Содержание

VVAX Dent

Активные компоненты, усиливающие действие пептидов

Биоантиоксидантный комплекс «Неовитин»
препарат из реликтового женьшеня. Обладает активным антиоксидантным и противовоспалительным действием. Способен стимулировать активность собственной антиоксидантной системы организма человека
Гель Алоэ-Вера
желеобразное вещество, находящееся в листьях растения Алоэ-Вера, произрастающего в засушливых районах Африки, Азии, Северной Америки. Известно как растение «первой помощи». В его составе содержатся сапонины – гликозиды, обладающие очищающими, антисептическими свойствами. Сапонины блокируют гормон брадикинин, ответственный за развитие воспалительных процессов. Витамины В1, В2, ниацин, В6 и С, холин, фолиевая кислота, Е, бета-каротин в составе Алоэ-Вера позволяют сохранить целостность обмена веществ в тканях пародонта и делают их более устойчивыми к стрессовых воздействиям.
Ксилит
березовый сахар, многоатомный спирт, замедляет рост Streptococcus mutans, что препятствует развитию кариеса.
Бетулавит
экстракт бересты березы. Обладает противовоспалительным, антиоксидантным действием.
Пирофосфаты
способствуют удалению зубного налета и препятствуют фиксации микроорганизмов на поверхности зубов и образованию зубной бляшки, повышают эффективность очистки и предупреждают развитие кариеса.
Мумие
природный смолоподобный продукт биологического происхождения. Содержит в своем составе комплекс аминокислот, микро и макроэлементов, воски, смолы и другие вещества. Активизирует процессы клеточного обмена, ускоряет процессы заживления и регенерации тканей.
Бисаболол
Содержится в эфирном масле ромашки, лаванды. Обладает противовоспалительным и успокаивающим действием.
Сорбитол
шестиатомный алифатический спирт со сладким вкусом. Используется в качестве подсластителя и увлажняющего компонента.
Гидратированный диоксид кремния
аморфный силикат, обладающий ярко выраженным чистящим действием.
Минеральный концентрат из ламинарии
минералы и микроэлементы для реминерализации зубов, а также липиды и протеин.

VIVAX Dent зубная паста реминерализирующая (Вивакс Дент), 75мл

Зубная паста реминерализирующая VIVAX Dent 75мл

Зубная паста VIVAX Dent имеет комплекс реминерализующих компонентов (концентрата минерала из ламинарии, гидратированного диоксида кремния), который повышает устойчивость эмали к разрушительному действию кислот, снижает проницаемость эмали и способствует надежной профилактике кариеса, эффективно борется со сверхчувствительностью эмали и воспалеными процессами, препятствуют распространению патогенных бактерий, приводит в норму обменные процессы, а также микроциркуляцию в тканях пародонта, оказывает антиоксидантный эффект.

Под воздействием пептидных комплексов АК-1 – пептиды тимуса, синтетический аналог тималина, которые обладают антиоксидантным действием. Пирофосфаты, содержащиеся в составе зубной пасты, препятствуют фиксации бактерий на поверхности зубов. Пептиды АК-7 – пептиды сосудов, приводят в норму обменные процессы и микроциркуляцию крови в пародонте. Содержащийся в составе зубной пасты наногидроксиапатит возвращает природную белизну зубов, повышает устойчивость эмали к действию кислот и укрепляет ее кристаллическую решетку, устраняет налет.

Способ применения:

Вивакс зубная паста нанести немного зубной пасты на зубную щетку. Круговыми движениями чистить зубы и в то же время массировать десны. После чистки полость рта нужно ополоснуть водой, задерживая ее во рту на 20-30 сек.

Зубная паста VIVAX Dent имеет приятный вкус и придает свежесть дыхания.

Показания к применению:

  • Гиперчувствительность зубов
  • Множественный кариес зубов
  • Эрозия эмали, гипоплазия эмали, клиновидные дефекты
  • Патологическая стираемость зубов
  • Реминерализация эмали после процедуры отбеливания
  • Завершающий этап после снятия зубных камней и налета
  • Во время и после ортодонтического лечения
  • Подростковый возраст
  • Период беременности

 

Упаковка: Тюбик 75мл

Зубная паста, Вивакс Дент противовоспалительная с аминокислотным комплексом и бетулавитом 95 мл

РЕКОМЕНДОВАНО:
при стоматите, гингивите, пародонтите, в пред- и послеоперационном периодах при комплексном лечении пародонтита.


Комплексное воздействие пептидов тимуса (АК-1), пептидов сосудов (АК-7) и Бетулавита® (экстракт бересты березы), способствует снижению кровоточивости и отечности десен, снимает воспаление. Пептиды сосудов значительно ускоряют регенерацию и заживление слизистой оболочки полости рта и десны, нормализуют обменные процессы и микроциркуляцию крови в тканях пародонта. Пептиды тимуса активизируют функции клеток соединительной ткани. Под воздействием пептидов тимуса «VIVAX DENT» стимулирует локальный иммунитет, и оказывает антиоксидантное и антистрессорное действие. Бетулавит способствует уменьшению подвижности зубов. Зубная паста «VIVAX DENT» устраняет гиперестезию эмали, связанную с пришеечным кариесом и некариозными поражениями зубов. Способствует замедлению прогрессии рецессии десны с оголением шеек зубов при заболеваниях пародонта. Улучшает минеральный обмен в тканях зубов: снижает риск развития кариеса, укрепляет и защищает зубную эмаль. Нейтрализует кислоту, образующуюся после приема пищи, обладает выраженным антибактериальным действием. Эффективна при борьбе с пародонтитом, стоматитом, галлитозом (избавляет от неприятного запаха изо рта).

 

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ:
Небольшое количество зубной пасты нанести на мягкую зубную щетку. Чистить зубы круговыми движениями, одновременно аккуратно массируя десны. Полость рта ополоснуть небольшим количеством воды, задерживая ее на 20-30 секунд.

 

СОСТАВ:
вода очищенная, дикальцийфосфат дигидрат, сорбитол, натрия лаурилсульфат, натрия карбоксилметилцеллюлоза, тетракалия пирофосфат, тетранатрия пирофосфат, 1,3 бутиленгликоль, метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, ароматическая добавка, полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат, аспартам, сахарин, экстракт бересты Бетулавит®, CI 42090, аминокислотные комплексы АК-1 и АК-7.

VIVAX DENT (зубная паста с реминерализующими пептидами)

Описание

ЗУБНАЯ ПАСТА VIVAX DENT РЕМИНЕРАЛИЗУЮЩАЯ — содержит комплексы пептидов и наногидроксиапатита. Активные компоненты в составе обеспечивают эффективное комплексное воздействие на зубы и мягкие ткани в полости рта.

Реминерализующая зубная паста Vivax обладает лечебно-профилактическими свойствами. Укрепляет эмаль, снижает чувствительность зубов, предотвращает кариес. Показаниями к применению являются чрезмерная стираемость зубов, множественный кариес, ортодонтическое лечение.Также рекомендуется использовать продукт после удаления зубного камня, в подростковом возрасте и в период вынашивания ребенка. Реминерализующая детская паста предотвращает кариес с повышенной уязвимостью.

Главные цели ухода за полостью рта – белоснежная улыбка, свежее дыхание и здоровые зубы. Регулярная уборка необходима. Насколько эффективно она проводится, зависит от используемой зубной пасты. Серия Vivax Dent предназначена для качественного и бережного ухода за полостью рта, а также для профилактики кариеса.Реминерализующая зубная паста укрепляет зубную эмаль, восстанавливает микротрещины и предотвращает их повторное появление.

Зубная паста VIVAX Dent с активным пептидным комплексом ускоряет заживление ран, стимулирует процессы регенерации тканей в очаге повреждения и воспаления, восстанавливает синтез тканеспецифических белков, пролиферативную и метаболическую активность клеток. Благодаря реминерализующим компонентам диоксиду кремния и концентрату ламинарии паста VIVAX Dent резко повышает устойчивость эмали к кислотам, снижает чувствительность эмали и патологическую стираемость зубов, борется с очагами размножения микроорганизмов и сопутствующими воспалительными процессами.Зубная паста обладает иммуностимулирующим и антистрессовым действием. Пептидный комплекс (АК-7) способствует нормализации обменных процессов и микроциркуляции крови в тканях пародонта, наногидроксиапатит восстанавливает естественную белизну зубов. Паста имеет приятный вкус и освежает дыхание. Стоматологи рекомендуют использовать зубную пасту VIVAX Dent с активным пептидным комплексом после профессиональной чистки зубов, удаления зубного камня и налета.

Назначение:

  • пептидный комплекс ак-1.это синтетический пептид тимуса. обладает противовоспалительными, антиоксидантными свойствами. его содержание в зубной пасте позволяет добиться скорейшего заживления десен при их повреждении и кровоточивости;
  • пептидный комплекс ак-7. сосудистые пептиды, содержащиеся в пасте vivax, характеризуются высокой антиоксидантной активностью. улучшает обмен веществ в сосудах, стимулирует микроциркуляцию крови. в результате ускоряется заживление поврежденных тканей;
  • гидратированный диоксид кремния.обеспечивает выраженный очищающий эффект;
  • наногидроксиапатит. это основной компонент зубной эмали. противостоит кариесу, способствует восстановлению микротрещин на эмали, борется с зубным налетом;
  • минеральный концентрат из ламинарии. обладает реминерализирующим действием за счет содержания минеральных компонентов;
  • мумиё – смолистый продукт природного происхождения, который имеет богатый состав: аминокислоты, минералы, натуральные воски. улучшает клеточный метаболизм, активизирует регенерацию тканей в полости рта.

Ингредиенты:

Вода очищенная, сорбитол, кремния диоксид гидратированный, глицерин, лаурилсульфат натрия, наногидроксиапатит, ароматизаторы, монофторфосфат натрия (массовая доля фторид-иона — 0,15%), концентрат минеральный из ламинарии, пирофосфат тетракалия, пирофосфат тетранатрия, титан, этилпарабен в пропиленгликоле , карбоксиметилцеллюлоза натрия, аспартам и сахарин, сополимер акрилата / алкилакрилата С10-30, гидроксид натрия, пептидные комплексы АК-1, АК-7.

Способ применения:

Нанесите небольшое количество зубной пасты на мягкую зубную щетку. Чистите зубы круговыми движениями, мягко массируя десны. Прополоскать полость рта небольшим количеством воды, задержав ее на 20-30 секунд.

Форма выпуска:

95 г

Гарантированная подлинность и качество:

100% оригинал от VIVAX (Российская Федерация)

Разработка и производство:

Vivax Dent — результат многолетних научных, экспериментальных и клинических исследований ведущих ученых Санкт-Петербургского государственного медицинского университета.Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН и Академии научной красоты. Зубные пасты, бальзамы и гели Vivax Dent созданы с использованием нанотехнологий из субстанций наименьшего размера, с заданными свойствами и гарантированным эффектом.

Действие подтверждено клиническими испытаниями Санкт-Петербургского городского пародонтологического центра ПАКС при Санкт-Петербургском медицинском центре им. И.П. Павлова. ФГУ «ЦНИИ стоматологии и челюстно-лицевой хирургии» наградил серию препаратов «ВИВАКС Дент» Знаком Одобрения ЦНИИ Стоматологии.

VIVAX и ЦБ в РАН Вита (Российская Федерация)

VIVAX DENT (противовоспалительный пептидный гель)

Описание

VIVAX DENT ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ГЕЛЬ рекомендуется как при острых, так и при хронических воспалительных заболеваниях пародонта (гингивит, пародонтит), воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта (стоматит, глоссит, хейлит). В качестве препарата для физиотерапии при лечении и профилактике заболеваний слизистой оболочки полости рта и тканей пародонта.

Действие:

  • благодаря действию аминокислотного комплекса АК-1 и биоантиоксидантного комплекса Неовитин гель уменьшает воспаление десен;
  • эти активные компоненты укрепляют местный иммунитет и совместно с аминокислотным комплексом АК-12 способствуют регенерации тканей пародонта, оказывая длительный лечебно-профилактический эффект при воспалительных заболеваниях пародонта;
  • Аминокислотные комплексы
  • АК-1 и АК-7 быстро снимают кровоточивость и отек десен, улучшают микроциркуляцию крови в тканях десен и пародонта, что способствует уменьшению воспаления и ускорению процесса восстановления тканей пародонта;
  • может применяться при аппаратных методах воздействия на ткани слизистой оболочки полости рта и пародонта.

Биоантиоксидантный комплекс Неовитин – препарат на основе реликтового женьшеня. Обладает активным антиоксидантным и противовоспалительным действием. Способен стимулировать активность собственной антиоксидантной системы организма человека.

Ингредиенты:

вода очищенная, глицерин, биоантиоксидантный комплекс Неовитин, натрия гидроксид, 1,3-бутиленгликоль, метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, акрилат/сополимер алкилакрилата С10-30, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, трилон Б, пептидные комплексы АК-1, АК-7 , АК-12

Способ применения:

Вариант 1.Нанесите гель на стерильный тампон и приложите его к поврежденному месту на 20 минут, после чего удалите тампон. Не есть/пить в течение 1 часа.
Вариант 2. Для профилактики можно добавить в зубную пасту 1 мл геля прямо на зубной щетке. Смойте небольшим количеством воды.

Форма выпуска:

4 мл

Гарантированная подлинность и качество:

100% оригинал от VIVAX (Российская Федерация)

Разработка и производство:

Vivax Dent — результат многолетних научных, экспериментальных и клинических исследований ведущих ученых Санкт-Петербургского государственного медицинского университета.Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН и Академии научной красоты. Зубные пасты, бальзамы и гели Vivax Dent созданы с использованием нанотехнологий из субстанций наименьшего размера, с заданными свойствами и гарантированным эффектом.

Действие подтверждено клиническими испытаниями Санкт-Петербургского городского пародонтологического центра ПАКС при Санкт-Петербургском медицинском центре им. И.П. Павлова. ФГУ «ЦНИИ стоматологии и челюстно-лицевой хирургии» наградил серию препаратов «ВИВАКС Дент» Знаком Одобрения ЦНИИ Стоматологии.

VIVAX и ЦБ в РАН Вита (Российская Федерация)

Реакция антител против рекомбинантных и синтетических антигенов TRAP Plasmodium vivax у лиц, подвергшихся естественному воздействию, из бразильской Амазонии

Front Immunol. 2019; 10: 2230.

, 1 , 2 , 2 , 1 , 3 , 4 , 4 , 1 , 3 , 5 , 3 , 6 , 6 , 3 и 1, и * и * * * * *

Ada da Silva Matos

1 Лаборатория Иммунопаразитологии, Освальдо Круз Институт, ОСКРУЗ, Рио-де-Жанейро, Бразилия

Родриго Nunes Rodrigues-Da-Silva

2 Лаборатория технологии моноклональных антител, Институт технологии иммунобиологии, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

Isabela Ferreira Soares

1 Лаборатория иммунопаразитологии, Институт Освальдо Круза, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

Barbara de91 Bapti Oliveira

3 Лаборатория исследований малярии, Институт Освальдо Круза, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

Rodrigo Medeiros de Souza

4 Центр медицинских наук и спорта, Федеральный университет Акко (UFAC), Cruzeiro Do Sul, Бразилия

Lana Bitencourt-Chaves

1 Лаборатория иммунопаразитологии, Институт Освальдо Круза, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

Paulo Renato Rivas Totino 3 904 104

0 Лаборатория исследования малярии, Институт Освальдо Круза, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

Хуан Камило Санчес-Арсила

5 Лаборатория вирусной иммунологии, Институт Освальдо Круза, МОК, Фонд Освальдо Круза, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

Cláudio Tadeu Daniel-Ribeiro

3 Лаборатория исследований малярии, Институт Освальдо Круза, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

César López-Camacho

6 Оксфордский институт медицины, Университет им. , Оксфорд, Соединенное Королевство

Артуро Рейес-Сандовал

6 Медицинский факультет Наффилда, Институт Дженнера, Университет of Oxford, Oxford, United Kingdom

Lilian Rose Pratt-Riccio

3 Лаборатория исследований малярии, Институт Освальдо Круза, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

Josué da Costa Lima-Junior

1 Лаборатория Иммунопаразитология, Институт Освальдо Круза, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

1 Лаборатория иммунопаразитологии, Институт Освальдо Круза, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

2 Лаборатория технологии моноклональных антител, Институт иммунобиологии , Рио-де-Жанейро, Бразилия

3 Лаборатория исследований малярии, Институт Освальдо Круза, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

4 Центр медицинских наук и спорта, Федеральный университет Акко (UFAC), Крузейро-ду-Сул , Бразилия

5 Лаборатория вирусной иммунологии, Институт Освальдо Круза, МОК, Фонд Освальдо Круза, Фиокрус, Рио-де-Жанейро, Бразилия

6 Медицинский факультет Наффилда, Институт Дженнера, Оксфордский университет, Оксфорд, Соединенное Королевство

Под редакцией: Худжи Сюй, Университет Цинхуа, Китай

Рецензент: Адриан Джон Фредерик Люти, Институт исследований развития ИРД), Франция; Takafumi Tsuboi, Университет Эхимэ, Япония

Эта статья была отправлена ​​в Vaccines and Molecular Therapeutics, раздел журнала Frontiers in Immunology

Поступила в редакцию 23 мая 2019 г.; Принято 3 сентября 2019 г.

Copyright © 2019 Матос, Родригеш-да-Сильва, Соареш, Баптиста, Соуза, Битенкур-Чавес, Тотино, Санчес-Арсила, Даниэль-Рибейро, Лопес-Камачо, Рейес-Сандовал, Пратт-Риччио и Лима-Джуниор.

Это статья с открытым доступом, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания оригинального автора(ов) и владельца(ей) авторских прав и при условии цитирования оригинальной публикации в этом журнале в соответствии с общепринятой академической практикой.Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.
Дополнительные материалы

Рисунок S1: Индекс реактивности (RI) не подвергшихся воздействию лиц (контроль), P. vivax, P. falciparum и неинфицированных подвергшихся воздействию лиц. Индекс реактивности не имел статистической значимости среди групп, подвергшихся воздействию малярии, независимо от инфекционного статуса. Индекс реактивности у необлученных лиц был значительно ниже, чем у облученных ( *** p < 0.0001), P. falciparum ( *** p < 0,0001) и P. vivax ( *** p < 0,00001).

GUID: E5D81CD2-2698-4A4C-A4B6-E7C76DCCBA6C

Заявление о доступности данных

Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в рукопись/дополнительные файлы.

Abstract

Связанный с тромбоспондином адгезивный белок (TRAP) необходим для подвижности спорозоитов и инвазии слюнных желез комаров и гепатоцитов позвоночных и, таким образом, считается многообещающим кандидатом для преэритроцитарной вакцины.Несмотря на наличие нескольких сообщений о естественном иммунном ответе против Plasmodium vivax TRAP (PvTRAP), он до сих пор никогда не изучался в регионе Амазонки, поэтому результаты противоречивы. Здесь мы охарактеризовали реактивность антител (подкласса IgG и IgG) против рекомбинантного PvTRAP в перекрестном исследовании 299 человек, подвергшихся заражению малярией в трех муниципалитетах (Крузейру-ду-Сул, Мансиу-Лима и Гуахара) из штата Акко в бразильской Амазонии. . Кроме того, полную последовательность PvTRAP подвергали скринингу на наличие В-клеточных эпитопов с использованием подходов in silico и in vitro .Во-первых, мы подтвердили, что PvTRAP является естественно иммуногенным в когортной популяции, поскольку 49% индивидуумов были IgG-ответчиками на него. Наблюдаемые иммунные ответы были в основном обусловлены цитофильным IgG1 по сравнению со всеми другими подтипами и уровнями IgG, которые коррелировали с возрастом и временем проживания в исследуемой области ( p < 0,05). Интересно, что только уровни специфического анти-TRAP IgG3, по-видимому, связаны с защитой, поскольку у респондеров IgG3 прошло значительно больше времени с момента последнего эпизода малярии, чем у нереспондеров IgG3.Что касается картирования эпитопов В-клеток, среди 148 респондентов на PvTRAP четыре предсказанных эпитопа были подтверждены распознаванием антител (PvTRAP R197-h327 ; PvTRAP E237-T258 ; PvTRAP P344-G374 ; и Pv3030 E 909). −K454 ). Тем не менее, частота респондеров против этих пептидов была низкой и не обнаруживала четкой корреляции с гуморальным ответом против соответствующего антигена. Более того, ни один из линейных подтвержденных эпитопов не был расположен в областях связывания PvTRAP по отношению к лиганду клетки-хозяина.В совокупности наши данные подтверждают иммуногенность PvTRAP среди жителей Амазонки, предполагая при этом, что основные важные В-клеточные эпитопы не являются линейными.

Ключевые слова: малярия, Plasmodium vivax , PvTRAP, гуморальный иммунный ответ, картирование эпитопов Основными этиологическими агентами считаются два вида: Plasmodium falciparum и P.вивакс (1). P. falciparum более распространен в Африке и является причиной большинства случаев смерти во всем мире, а P. vivax распространен в Америке (2). Несмотря на несколько доклинических и несколько клинических испытаний, направленных на глобальную разработку вакцины P. vivax , лицензированной вакцины до сих пор нет.

Ведущие вакцины-кандидаты против P. vivax предназначены для воздействия на доэритроцитарную стадию жизненного цикла, а спорозоитный белок TRAP (адгезивный белок, родственный тромбоспондину) считается многообещающим антигеном-кандидатом.TRAP представляет собой высококонсервативный трансмембранный белок Plasmodium , принадлежащий к семейству TRAP/микронемных белков 2 (TRAP/MIC2). Он необходим для подвижности спорозоитов и в сочетании с белком циркумспорозоитов (CS) необходим для инвазии спорозоитов в слюнные железы комаров и гепатоциты позвоночных (3, 4). Структурно TRAP содержит N-концевую гидрофобную последовательность (домен I), домен связывания магния типа интегрина А (домен II), репликацию тромбоспондина типа I (домен III), область кислого пролинового/аспарагинового домена (IV), гидрофобный трансмембранный домен (V-домен) и цитоплазматический хвост (5).Передвижение спорозоитов опосредуется субпелликулярной актомиозиновой системой, которая связывается с цитоплазматическим хвостом TRAP (6). Несмотря на функциональную важность TRAP для выживания паразита, анализ локусов P. falciparum TRAP (PfTRAP) и P. vivax (PvTRAP) клинических изолятов выявил небольшую гетерогенность последовательностей (7).

Потенциал TRAP в качестве вакцинного антигена в настоящее время подтверждается несколькими сообщениями об иммуногенности и защите у мышей, нечеловеческих приматов и людей.Например, в мышиной модели совместная иммунизация CSP с TRAP обеспечивала полную защиту от заражения паразитами, тогда как вакцинация с использованием только CSP обеспечивала лишь частичную защиту (8). У обезьян иммунизация синтетическими пептидами, представляющими домен II PvTRAP, была способна защитить 2/3 зараженных животных спорозоитами P. vivax (9). У людей клинические испытания фазы IIa с PfTRAP показали полную стерильную защиту более чем у 20% вакцинированных лиц и отсроченную проходимость у 58% (10).Фактически, TRAP-специфические CD8+ Т-лимфоциты, по-видимому, являются ключевыми посредниками в защите от заражения спорозоитами в анализах вакцинации мышей (11) и в клинических испытаниях с людьми, вакцинированными PfTRAP (10). Однако антитела также играют важную роль в защите из-за их активности в отношении подвижности/инвазии спорозоитов (12, 13), и в этом контексте недавние серо-эпидемиологические исследования показали, что антитела против PfTRAP отрицательно коррелируют с плотностью паразитов среди инфицированных людей. в эндемичных по малярии районах (14, 15).

Однако по-прежнему мало известно о естественной антигенности TRAP в популяциях, подвергшихся воздействию P. vivax . Эпидемиологические, генетические факторы и факторы окружающей среды могут влиять на развитие иммунитета против малярийных паразитов, и понимание гуморальных иммунных реакций имеет важное значение, поскольку знание конкретных моделей ответа антител в различных эндемичных районах мира может улучшить процесс разработки вакцины (16). . Более того, поскольку антитела распознают антигены посредством их связывания с эпитопами В-клеток, предсказание эпитопов, распознаваемых иммунным гуморальным ответом, может позволить разработать вакцины на основе эпитопов (17–19).Наше настоящее исследование впервые дает оценку гуморального ответа на PvTRAP у особей бразильской Амазонии путем характеристики специфического профиля антител подклассов PvTRAP IgG и определения линейных В-клеточных эпитопов, которые участвуют в естественном приобретенном иммунном ответе. . Результаты обсуждаются вместе с данными об индивидуальном воздействии и защите.

Материалы и методы

Район исследования и добровольцы

Было проведено поперечное когортное исследование с участием 352 человек из трех различных эндемичных районов Акко (): Крузейру-ду-Сул ( n = 124), Гуахара ( n = 87) и Мансио Лима ( n = 88).Пятьдесят три образца от лиц, проживающих в неэндемичных районах Рио-де-Жанейро, считались контрольной группой. Образцы и данные исследования были собраны с июня 2016 г. по август 2016 г. От всех доноров было получено письменное информированное согласие, и исследование было рассмотрено и одобрено Комитетом по этике Фонда Освальдо Круза и Национальным комитетом по этике Бразилии (CEP-FIOCRUZ CAAE 46084015.1.0000.5248). ).

Места сбора проб. Три района сбора проб на севере Бразилии (штат Акко) удалены друг от друга примерно на пятьдесят километров.CZS, Крузейру-ду-Сул; GJ, Гуахара; и М.Л., Мансио Лима.

Эпидемиологическое обследование

С целью оценки возможного влияния эпидемиологических факторов на гуморальный иммунитет против PvTRAP были опрошены все доноры. Опрос включал вопросы, связанные с личным воздействием малярии, такие как годы проживания в эндемичном районе, зарегистрированные случаи малярии у отдельных лиц и членов семьи, использование мер профилактики малярии, наличие/отсутствие симптомов и личные знания о передаче малярии.Добровольцы ответили на вопросы, и все эпидемиологические данные были сохранены в Epi-Info (Центры по контролю и профилактике заболеваний, Атланта, Джорджия, США) для последующего анализа.

Диагностика малярии и забор крови

Образцы периферической крови собирали путем венепункции в пробирки с гепарином. После центрифугирования (350×g, 10 мин) плазму собирали, хранили при -20°C и транспортировали в нашу лабораторию. Тонкие и толстые мазки крови всех доноров исследовали на наличие малярийных паразитов.Паразитологическая оценка была проведена путем изучения 200 полей зрения при увеличении в 1000 раз в условиях погружения в масло, и эксперт по диагностике малярии исследовал все предметные стекла. Все доноры с положительным результатом на P. vivax и/или P. falciparum в мазках крови впоследствии получали химиотерапевтическое лечение, рекомендованное Министерством здравоохранения Бразилии.

Рекомбинантный PvTRAP

Для экспрессии и очистки белка PvTRAP кодон-оптимизированный ген P.vivax TRAP (UniProt A5K806, остатки от Asp25 до Lys493) был клонирован в вектор pHLsec (20), который фланкирован гибридным промотором β-актина курицы/β-глобина кролика с последовательностью секреции сигнала и меткой Lys-His6. Эндогенный сигнал секреции PvTRAP (а.о. 1-24) был заменен сигнальной последовательностью, содержащейся в экспрессионной плазмиде PHLsec млекопитающих (MGILPSPGMPALLSLVSLLSVLLMGCVA). Для улучшения секреции белка PvTRAP С-концевая область PvTRAP (494-556 а.о.) была удалена.Плазмиду pHLsec PvTRAP (500 мкг) трансфицировали в клетки HEK-293T с использованием полиэтиленимина (PEI) в роллерных флаконах (площадь поверхности 2125 см 2 ) в стандартных условиях культивирования клеток. Через пять дней после трансфекции клетки удаляли, а среду фильтровали через одноразовые фильтры 0,22 мкМ. Секретируемый белок очищали из супернатанта с помощью аффинной хроматографии на никель-сефарозе (HisTRAP™, GE Healthcare) с использованием хроматографической системы Äkta Start и элюировали 500 мМ имидазолом.Наконец, элюированный белок подвергали дилазированию с использованием кассеты Slide-A-Lyzer™ (Fisher Scientific) против 1X PBS.

ELISA

Связывание антител с PvTRAP оценивали на образцах плазмы с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Вкратце, 96-луночные планшеты MaxiSorp (Nunc, Rochester, NY, USA) покрывали PBS, содержащим 1,5 мкг/мл рекомбинантного PvTRAP. После ночной инкубации при 4°С планшеты промывали PBS-Tween и блокировали на 1 ч при 37°С. Образцы плазмы, разбавленные 1:100 в PBS-Tween, содержащем 5% обезжиренного сухого молока (PBS-Tween-M), добавляли в дубликаты лунок для каждого индивидуума.Через 1 ч при 37°С и трех процедурах промывания специфические антитела выявляли с помощью конъюгированного с пероксидазой античеловеческого IgG (Sigma, Сент-Луис) с последующим добавлением о-фенилендиамина и перекиси водорода. Оптическую плотность определяли при 490 нм с использованием ридера SpectraMax 250 ELISA (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния, США). Результаты для общего IgG выражали в виде индексов реактивности (RI), которые представляют собой среднюю оптическую плотность каждого тестируемого образца, деленную на среднюю оптическую плотность 10 не подвергавшихся воздействию контрольных образцов плюс 3 стандартных отклонения.Субъектов считали ответившими на PvTRAP, если RI IgG против рекомбинантного белка был выше 1. Кроме того, подклассы IgG оценивали у ответивших тем же методом с использованием конъюгированных с пероксидазой козьих античеловеческих IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. (клон HP-6001 для IgG1, HP-6002 для IgG2, HP-6050 для IgG3, HP-6023 для IgG — Sigma, Сент-Луис).

Прогноз эпитопов В-клеток

Для предсказания линейных эпитопов В-клеток на полных последовательностях PvTRAP ({«type»:»entrez-нуклеотид»,»attrs»:{«текст»:»U64901.1″,»term_id»:»1575518″}}U64901.1; Salvador 1), мы использовали комбинацию трех алгоритмов прогнозирования: BCpreds (http://ailab.ist.psu.edu/bcpred/predict.html), BepiPred1.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/BepiPred-1.0/) и ABCpred (http://crdd.osdd.net/raghava/abcpred).BepiPred 1.0 (21) основан на скрытые профили марковской модели известных антигенов, а также включает предсказание гидрофобности и вторичной структуры.Мы использовали рекомендуемое пороговое значение 0,90 для определения потенциальных линейных эпитопов В-клеток.Кроме того, ABCpred и BCpreds основаны на методах обучения машины. В этом исследовании мы рассмотрели пороговые значения 0,3, 0,51 и 75% для BepiPred, ABCpred и BCpreds соответственно. Все последовательности, содержащие более 10 аминокислот и предсказанные как минимум для двух алгоритмов предсказания, рассматривали как линейный В-клеточный эпитоп и оценивали по антигенности с использованием алгоритма Vaxijen (http://www.ddg-pharmfac.net/vaxijen/VaxiJen). /VaxiJen.html). VaxiJen — это первый сервер для независимого от выравнивания предсказания защитных антигенов.Он был разработан, чтобы позволить классифицировать антигены исключительно на основе физико-химических свойств белков, не прибегая к выравниванию последовательностей. Наборы данных о бактериальных, вирусных и опухолевых белках использовались для создания моделей для предсказания антигенности цельного белка, показывая точность предсказания от 70 до 89% (22). Для оценки антигенности предсказанных эпитопов мы использовали порог 0,6. Все предсказанные эпитопы с оценкой Vaxijen выше порогового значения (0,6) были отобраны для экспериментальной проверки.

Синтез пептидов

После согласованного анализа инструментов прогнозирования in silico четыре пептидные последовательности появились в качестве соответствующих эпитопов в PvTRAP. Поэтому последовательности были синтезированы с помощью твердофазной химии флуоренилметоксикарбонила (F-moc) (23) (GenOne Biotechnologies, Бразилия). Аналитическая хроматография пептидов показала чистоту >95%, а масс-спектрометрический анализ также показал расчетные массы для каждого из них: 3395,78 г/моль (пептид PvTRAP R197-h327 ), 2332.61 г/моль (пептид PvTRAP E237-T258 ), 3487,59 г/моль (пептид PvTRAP P344-G374 ) и 2333,55 г/моль (пептид PvTRAP E439-I460 ).

Подтверждение В-клеточных эпитопов (пептидный ИФА)

Для подтверждения перекрывающихся эпитопов, обнаруженных с помощью программ прогнозирования, был проведен твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА). 96-луночные планшеты MaxiSorp (Nunc, Rochester, NY, USA) покрывали PBS, содержащим 0,5 мкг/мл каждого пептида, с последующей инкубацией в течение ночи при 37°C.Планшеты промывали и блокировали 4% БСА в течение 1 ч 30 мин при 37°С во влажном инкубаторе. После этого отдельные образцы плазмы разбавляли 1:100 в PBS-Tween, содержащем 2% BSA, в двух лунках. После 2 часов при 37°C во влажном инкубаторе и трехкратного промывания PBS-Tween связанные антитела выявляли с помощью пероксидазно-конъюгированного козьего античеловеческого IgG (Sigma, Сент-Луис) с последующим добавлением о-фенилендиамина и пероксид водорода. Оптическую плотность определяли при 490 нм с использованием ридера SpectraMax 250 ELISA (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния, США).Как и в случае с рекомбинантным белком, результаты для каждого пептида выражали в виде индексов реактивности (РИ), которые рассчитывали путем деления средней оптической плотности тестируемого образца на среднюю оптическую плотность 10 не подвергавшихся воздействию контрольных образцов плюс 3 Стандартное отклонение.

Статистический анализ

Все статистические анализы проводились с использованием Prism 5.0 для Windows (GraphPad Software, Inc.). Одновыборочный критерий Колмогорова-Смирнова использовался для определения нормального распределения переменной.Критерий Манна-Уитни использовали для сравнения RI IgG против рекомбинантного PvTRAP между исследуемыми группами. Различия в пропорциях RI подклассов IgG и эпидемиологических параметров оценивали с помощью точного критерия Фишера, а связи между ответами антител и эпидемиологическими данными определяли с помощью рангового критерия Спирмена. Двусторонний p < 0,05 считался значимым.

Мы использовали анализ основных компонентов (PCA) для определения характера вариации общего IgG против PvTRAP, возраста, времени проживания в эндемичном районе, времени, прошедшего с момента последнего ответа на инфекцию, и количества предыдущих инфекций малярии.Наша цель состояла в том, чтобы уменьшить размерность многомерных данных, чтобы обнаружить переменные, которые объясняют структуру дисперсии данных. Каждая ось PCA, далее именуемая главным компонентом (PC), представляет величину вариации, связанную с этой осью. Каждая переменная, изучаемая в PCA, имеет значение нагрузки, указывающее ее вклад в каждый PC. На графике индивидуумы представлены точками, расположенными между главным компонентом 1 (ПК1) и главным компонентом 2 (ПК2). Переменные представлены в виде стрелок, а их долгота представляет их вклад в изменение данных.Кроме того, более близкие углы между переменными (стрелки) представляют собой более коррелированные переменные, а углы ближе к 90 ° представляют независимость между переменными (ортогональность).

Для оценки общего ответа IgG на пептиды PvTRAP и сравнения с рекомбинантным белком PvTRAP мы построили двумерную тепловую карту с иерархическим группированием индивидуумов с похожими ответами и ответами на пептиды и рекомбинантный PvTRAP. Мы рассчитали Z-показатели на основе преобразованных значений общего IgG для пептидов PvTRAP и рекомбинантного белка: Z-показатель = [(значения общего IgG пептидов PvTRAP/рекомбинантного белка – среднее значение общего IgG пептидов PvTRAP/рекомбинантного белка)/популяционных пептидов PvTRAP/рекомбинантного белка общее стандартное отклонение IgG].Кластеризация была выполнена на основе Z-показателей с использованием показателей евклидова расстояния и алгоритма Уорда в качестве алгоритма связи. PCA был построен с использованием веганского пакета (24), а двумерная тепловая карта была построена с использованием пакета gplots (25) в статистической среде R (26).

Результаты

Эпидемиологический профиль исследуемых лиц

Исследуемая популяция состоит из 299 человек, проживающих в трех близких муниципалитетах бразильской Амазонии. Большинство из них составляли взрослые, и все люди естественным образом подвергались риску заражения малярией ().Возрастной диапазон составлял 12–88 лет, в среднем 35 лет, и в когорте наблюдалась аналогичная распространенность по полу (мужчины = 48,3%; женщины = 51,7%). Время проживания в эндемичной по малярии зоне (ТЭА) колебалось от 3 до 88 лет, что указывало на разную степень подверженности изучаемых лиц. Что касается предшествующей истории малярийных инфекций, 11% всех исследованных лиц не помнят, что у них были предыдущие эпизоды малярии (ПМЭ), а 2% не сообщали ни об одном эпизоде ​​малярии в течение всей своей жизни.Шестьдесят два процента сообщили нам о предыдущих эпизодах малярии P. falciparum и P. vivax в течение всей их жизни, которые являются двумя распространенными видами в Бразилии. Количество прошлых инфекций, о которых сообщали отдельные лица, также сильно варьировалось: от 0 до 48 (среднее значение = 8,62 ± 10,24), а время, прошедшее с момента последней инфекции (TLI), варьировалось от 0 до 240 месяцев (среднее значение = 33,5 ± 57,1). Наконец, на момент взятия крови 118 (39,5%) человек были инфицированы естественным путем Plasmodium sp.Частота инфекций P. vivax (24,4%) была значительно выше, чем частота инфекций P. falciparum (13,7%; p = 0,0016). В совокупности оцениваемые параметры указывали на то, что изучаемая популяция подвержена естественному риску заражения малярией, но имеет разную степень воздействия и/или иммунитета.

Таблица 1

Резюме эпидемиологических характеристик обследованных лиц, включенных в обследование.

93 (24,4%) 93 (24,4%)
Эпидемиологические особенности Всего
( N = 299)
Пол N (%)
Мужской 48.3%
Женский 51,7%
Среднее (± SD)
Возраст
Возраст 35 (± 15,97)
Время проживания в эндемии Площадь 34 (± 16.10)
Время проживания в настоящем адресе 24 (± 19.35)
месяца С момента последнего эпизода Malaria 33 (± 57.07)
Количество малярии серий за последний год 0.82 (±1,13)
Количество предыдущих случаев малярии 10 (±12,41)
Ранее заразившиеся виды

83 8 (%)

P. vivax 56 (19%)
P. falciparum 16 (5%)
P. Vivax и P. falciparum 186 (62%)
Никогда не заражены 7 (2%) 7 (2%)
не сообщают 34 (11%)
Диагностика N (%)
П.VIVAX 73 (24,4%)
P. falciparum 41 (13,7%)
Смешанные 4 (1,3%)
отрицательный 181 (60,5%)
Вид последней инфекции N (%)
P. Vivax 173 (48%)
P. falciparum P. falciparum 62 (17%)

Частота и величина иммунного ответа IgG против Рекомбинантный PvTRAP

Чтобы проверить, является ли PvTRAP мишенью естественного гуморального ответа по сравнению с P.vivax у особей бразильской амазонки мы оценили реактивность IgG против рекомбинантного антигена. Во-первых, мы подтвердили, что PvTRAP является иммуногенным у лиц, подвергшихся естественному воздействию, из бразильской Амазонии, поскольку у 148 (49%) человек были обнаружены специфические антитела против рекомбинантного PvTRAP () без существенной разницы между инфицированными P. vivax или P. falciparum . лица и подвергшиеся воздействию, но не инфицированные лица (рис. S1). Среди ответивших значения индексов реактивности (РИ) колебались от 1.от 01 до 4,29 (среднее = 1,55 ± 0,48). Мы также оценили общее распределение ответов подкласса антител IgG на белок PvTRAP, используя различные сравнительные анализы. Во-вторых, мы определили специфичную для подкласса распространенность в общем числе IgG-позитивных ответивших, в котором IgG1 был наиболее распространенным подклассом, представленным у 68% ответивших (), за которым следовали IgG3 (49%) и IgG2 (45%). Подкласс с более низкой частотой был IgG4 (16%). Частота респондеров IgG1 была значительно выше по сравнению с IgG2 ( p = 0.0002), IgG3 ( p = 0,0021) и IgG4 ( p < 0,0001). В-третьих, в отношении величины ответов антиген-специфических подклассов IgG наблюдалось широкое распределение RI, которое колебалось от 0,28, наблюдаемых для IgG2, до 18,33 для IgG1. Однако общее среднее значение RI конкретных подклассов указывает на то, что цитофильные антитела IgG1 против PvTRAP (среднее = 1,53 ± 1,91) также были значительно выше ( p <0,0001), чем у всех других подклассов (IgG2 = 1,17 ± 0,93, IgG3 = 1.08 ± 0,47) и IgG4 (среднее = 0,76 ± 0,60).

(А) Частота респондеров и индексы реактивности специфических антител IgG. Красная линия представляет собой пороговое значение индекса реактивности (RI), которое считалось классифицирующим людей как положительных (> 1) и отрицательных (< 1) для PvTRAP. (B) Профиль подклассов IgG у лиц, отвечающих на PvTRAP. *** р < 0,0001.

Влияние воздействия малярии на естественно приобретенный IgG против PvTRAP

Для того чтобы определить влияние эпидемиологических данных на изменения, наблюдаемые в гуморальном ответе на PvTRAP, данные были сопоставлены с величиной и частотой ответов на PvTRAP.Во-первых, мы отметили, что распределение индивидов по пространству ординаций было однородным, без явных группировок в нем. Возраст и TREA были сильно коррелированы, а предыдущие случаи заражения малярией, а также время, прошедшее с момента последнего заражения малярией, имели отрицательную корреляцию между ними. Однако только возраст и TREA были связаны с RI против PvTRAP IgG с изменчивостью данных. Характер связи переменных был подтвержден расчетом корреляции между индексом реактивности анти-PvTRAP IgG и возрастом ( r = 0.190; p = 0,001) и TREA ( r = 0,194; p = 0,001). Уровни антител и количество предыдущих инфекций были ортогональными переменными, и мы также не наблюдали корреляции ( r = 0,013; p = 0,832). Аналогичный результат наблюдался в PCA для индекса реактивности анти-PvTRAP IgG и времени, прошедшего с момента последнего эпизода малярии ( r = -0,051; p = 0,398) (). Что касается подкласса IgG и воздействия малярии и/или признаков защиты, не было существенной разницы между ответившими и не ответившими подклассами в отношении TREA или PME.Однако, что интересно, время, прошедшее с момента последнего эпизода малярии, было значительно выше у ответивших на TRAP-специфический IG3, чем у не ответивших (2). Этот вывод был подтвержден наблюдаемой корреляцией между IgG3 RI против PvTRAP и временем, прошедшим с момента последнего эпизода малярии ( r = 0,184; p = 0,0032).

Анализ основных компонентов IgG Anti-PvTRAP и эпидемиологических переменных. Представление главных компонентов 1 (ПК1 = 40,96% и 2 ПК2 = 25.43%). Каждая точка на графиках представляет одного человека в многомерном пространстве. Длина стрелок представляет силу изменчивости, объясняющую каждую главную компоненту. (TREA, время проживания в эндемичном районе; PMI, малярийные инфекции в прошлом; TSLI, время, прошедшее с момента последней инфекции/эпизода малярии).

Сравнение параметров экспозиции между ответившими и не ответившими на лечение подклассами IgG. Сравнивали медианы времени проживания в эндемичном районе (TREA), прошлых эпизодов малярии (PME) и последних месяцев с момента последней инфекции (TLME) для положительных и отрицательных лиц, протестированных на IgG и подклассы.Положительные лица, протестированные на IgG3, показали более высокую медиану TLME. ** р < 0,01.

в SILICO Прогнозирование B-клеточных линейных эпитопов PVTRAP

Во-первых, пять последовательностей было предсказано как потенциальные линейные B-клеточные эпитопы на PVTRAP (PVTRAP R197-H327 , PVTRAP E237-T258 , PVTRAP P260 -K279 , PvTRAP P344-G374 и PvTRAP E439-K454 ) (). Среди этих последовательностей четыре (PvTRAP R197-h327 , PvTRAP E237-T258 , PvTRAP P344-G374 и PvTRAP E439-K454 ) представили показатель Vaxijen выше порогового значения (0.6) и считались антигенными эпитопами, выбранными для экспериментальной проверки. Что касается локализации предсказанных антигенных линейных В-клеточных эпитопов, эпитопов PvTRAP E237-T258 ; PvTRAP P344-G374 и PvTRAP E439-K454 были локализованы в области повторов TRAP, тогда как эпитоп PvTRAP R197-h327 был вставлен в домен тромбоспондина типа I повтора (TSR) ().

In silico идентификация линейных эпитопов на PvTRAP. (А) Предсказание In silico линейных эпитопов на последовательности PvTRAP.Буквы на рисунке представляют собой однобуквенный код аминокислоты. Эпитопы, предсказанные Bcpred, Bepipred и ABCpred, были представлены красными, зелеными и синими линиями соответственно. Черные полужирные буквы обозначают предсказанные эпитопы. Последовательности с более чем 9-мерами, предсказанные как минимум двумя алгоритмами, считались линейными эпитопами В-клеток. (B) Схематическая диаграмма PvTRAP и предполагаемых линейных В-клеточных эпитопов. Черная линия представляет собой PvTRAP. Синий прямоугольник представляет домен A, фиолетовые прямоугольники представляют собой растяжимую β-ленту, желтый прямоугольник представляет домен повтора тромбоспондина типа 1 (TSR), белый прямоугольник представляет область повтора, светло-зеленый прямоугольник представляет собой трансмембранную область (TR) и темно-зеленый представляет собой цитозольную область (CR) PvTRAP.Предсказанные линейные В-клеточные эпитопы были проиллюстрированы красными линиями, и были указаны первая и последняя аминокислоты каждого эпитопа. Шкала Vaxijen указывает значение прогнозируемой антигенности каждого эпитопа.

Экспериментальная проверка предсказанных линейных В-клеточных эпитопов

Чтобы подтвердить предсказанные антигенные эпитопы PvTRAP, мы протестировали с помощью ИФА плазму респондентов на рекомбинантный белок против выбранных эпитопов (PvTRAP R197-h327 , PvTRAP E237-T237-T237-T237-T237 , PvTRAP P344-G374 и PvTRAP E439-K454 ).

Среди 148 респондентов к рекомбинантному белку PVTRAP, как показано, все прогнозируемые эпитопы (PVTRAP R197-H327 , PVTRAP E237-T258 , PVTRAP P344-G374 и PVTRAP E439-K454 ) представлен низкий частоты респондеров (26, 25, 32 и 29% соответственно). Кроме того, пептид R 197 -H 227 продемонстрировал наименьшую величину ответа (медиана = 1,25, межквартильный размах = 1,13–1,47) по сравнению с PvTRAP E237-T258 , PvTRAP P344-G30 E, 93331 −K454 (медиана = 1.60 межквартильный размах = 1,22–2,65, p = 0,003; медиана = 1,87 межквартильный размах = 1,12–2,61, p <0,0001; медиана = 1,44 межквартильный размах = 1,16–2,08, p = 0,035; соответственно).

Частота респондеров для тестируемых пептидов и среднее значение RI среди респондеров (слабо реагирующих и высоко реагирующих). Каждая точка представляет отдельный RI против PvTRAP, а красная линия представляет собой отсечку, которая разделяет ответивших и не ответивших. Серая пунктирная линия разделяет индивидуумов, протестированных на группы с низкой реакцией (LR) (RI>1 и RI<2) и с высокой реакцией (HR) (RI>2).PEPTIDE PVTRAP R197-H327 R197-H327 представлен ниже средней медианы Rithan Peptide PVTRAP E237-T258 E237-T258 ( P = 0,0049), пептид PVTRAP P344-G374 ( P <0,0001) или пептид PVTRAP E439-K454 ( р = 0,0073).

Чтобы исследовать защитную роль антител против линейных эпитопов PvTRAP, мы сравнили эпидемиологические данные лиц, которые распознали хотя бы один из линейных эпитопов, с данными тех, кто не распознал линейные эпитопы.Интересно, что у лиц, ответивших на линейные эпитопы, наблюдалось более низкое среднее значение времени, прошедшего с момента последнего эпизода малярии (среднее значение = 23,97 ± 49,78), и большее количество предыдущих эпизодов малярии (среднее значение = 13,35 ± 14,10) по сравнению с лицами, не ответившими на лечение. (среднее = 40,20 ± 63,91, p = 0,0175; среднее = 8,35 ± 9,60, p = 0,005 соответственно).

Чтобы понять профиль IgG, направленного на пептиды, и его связь с ответом IgG, обнаруженным против рекомбинантного PvTRAP, мы использовали кластерную двумерную тепловую карту ().В вертикальном кластере, локализованном в левой части тепловой карты, мы отметили, что эти пептиды сгруппированы на первом уровне кластера. PvTRAP E237-T258 и PvTRAP E439-k460 показали большее сходство, за которым следуют PvTRAP R197-h327 и PvTRAP P344-G374 . Ответы IgG были гетерогенными. Значения IgG для пептидов были более сходными между ними по сравнению с рекомбинантным PvTRAP. Тем не менее ответы на рекомбинантный PvTRAP были гетерогенными и не соответствовали высоким значениям RI для пептидов.Мы также наблюдали смешанный профиль ответов, включая лиц, которые реагировали на рекомбинантный PvTRAP, но не на пептиды, других лиц, не реагирующих на пептиды и рекомбинантный PvTRAP, и лиц, которые реагировали на пептиды и рекомбинантный PvTRAP.

Тепловая карта с кластерами. Каждая ячейка представляет значение IgG для исследуемых пептидов PvTRAP и рекомбинантного белка. Вертикальный кластер показывает групповую иерархию пептидов PvTRAP и рекомбинантного белка. По горизонтальной оси сгруппированы лица с похожими ответами.Красный цвет клеток указывает на высокие значения IgG, а синий цвет — на низкие. Белый цвет означает отсутствие изменений значений IgG для пептидов PvTRAP и рекомбинантного белка.

Обсуждение

Несмотря на многочисленные успехи в понимании биологии Plasmodium vivax , вакцины против этого паразита до сих пор нет. Недавно PvTRAP стал ведущим кандидатом на вакцину (27). Сероэпидемиологические исследования сыграли важную роль в выявлении основных кандидатов на вакцины (28), что обусловливает важность оценки иммунного ответа против PvTRAP и его роли в иммунитете у подвергшихся воздействию лиц из эндемичных регионов, таких как бразильская Амазония.Здесь мы оценили естественно приобретенный гуморальный иммунный ответ против рекомбинантного PvTRAP и исследовали связи между TRAP-специфическим иммунным ответом с эпидемиологическим профилем жителей трех муниципалитетов на юго-западе бразильской Амазонии. Мы дополнительно искали линейные В-клеточные эпитопы во всей последовательности PvTRAP и связывали иммунный ответ против эпитопов и рекомбинантного белка.

Профиль изучаемых лиц показывает, что наше население состоит из уроженцев тропических лесов и мигрантов из неэндемичных районов Бразилии, которые проживали в этом районе более 10 лет (92%).Большинство людей сообщили о предшествующем воздействии малярийных паразитов P. vivax и P. falciparum . Сильно варьирующийся диапазон количества предыдущих инфекций, время проживания в эндемичной зоне и время, прошедшее с момента последней инфекции, позволяют предположить, что существуют различия в контактах и ​​иммунитете. Хорошо известно, что приобретение клинического иммунитета опосредовано антителами и зависит от продолжительного контакта с паразитом (29, 30). Отбор лиц из этой когорты из Амазонии был идеальным для оценки наличия антител против PvTRAP и определения их связи с воздействием малярии и/или признаков защиты.

Во-первых, мы подтвердили, что PvTRAP обладает естественной иммуногенностью у людей из Амазонки, поскольку почти у половины исследованных добровольцев были обнаружены TRAP-специфические IgG-антитела с широким диапазоном величины IgG-ответа. Наши результаты были аналогичны реактивности TRAP в Юго-Восточной Азии, где Kosuwin et al. обнаружили общую 51% реактивность против PvTRAP Domain II в Таиланде у подвергшихся воздействию лиц (31) и в эндемичных районах Ближнего Востока, где Nazeri et al. обнаружили иммунный ответ с родственными частотами в Иране (42%), Афганистане (38%) и Пакистане (44%) (16).Частота ответов на PvTRAP в бразильских эндемичных районах, о которых здесь сообщается, также была сопоставима с другими вакцинами-кандидатами P. vivax , такими как AMA-1 (32), MSP-9 (33), MSP-1 (34) и DBP. (35) в регионах Амазонки, а также к PfTRAP в эндемичных по нестабильной передаче районах Африки (36) и Ирана (37). Несмотря на то, что естественный иммунный ответ против PvTRAP был подтвержден в исследованных районах, мы не обнаружили различий в индексе реактивности антител IgG среди экспонированных лиц с P.falciparum, P. vivax и негативы. Как и следовало ожидать, такие различия наиболее заметны в серологии на антигены эритроцитарной фазы, поскольку лица, проживающие в зонах передачи, могут постоянно получать инфекционные стимулы от спорозоитов, которые не могли развить заболевание, но все же стимулировали иммунную систему и выработку специфических антител. Важно отметить, что недавно в эндемичных районах Бразилии также сообщалось о частоте неинфицированных респондеров против PfCSP и производных антигенов PvCSP (38).

Исследования гуморального иммунного ответа на антигены P. falciparum постоянно показывают, что иммунитет к антигенам стадии крови зависит от специфического паттерна ответа подкласса иммуноглобулина. Паттерн подклассов IgG: ответы антител IgG1 и/или IgG3 на несколько антигенов стадии крови являются эффективными медиаторами антителозависимого клеточного ингибирования (ADCI) роста малярийных паразитов in vitro , связанного с приобретением клинического иммунитета к малярии (39 –42) и с фиксацией и активацией комплемента (43).На самом деле, специфические для подкласса антитела P. vivax в развитии защитного иммунитета до сих пор неясны, и эффект каждого подкласса IgG все еще остается спорным. В нашей когорте профиль подкласса IgG среди ответивших выявил гуморальный ответ со смещением IgG1 со значительной частотой антител IgG3 и IgG2. Преобладание цитофильных антител против TRAP также наблюдалось у лиц с Ближнего Востока. Однако высокая частота IgG2, обнаруженная в нашей работе, не наблюдалась у лиц из этих исследований (16).Фактически, мы можем предположить, что генетические факторы хозяина, такие как полиморфизмы HLA, могут влиять на развитие специфического иммунного ответа против PvTRAP, как и против других антигенов P. vivax (44). Кроме того, эпидемиологические факторы и факторы окружающей среды, безусловно, влияют на активацию иммунного репертуара, потенциал распознавания и количество TRAP-специфических антител в таких разных регионах. Поэтому параметры воздействия и/или защиты, доступные в нашем эпидемиологическом исследовании, были сопоставлены с величиной специфических IgG-антител, чтобы можно было изучить потенциальные ассоциации.Что касается воздействия, возраст и время проживания в эндемичных районах коррелировали с величиной антител IgG против PvTRAP. Однако, поскольку в нашем исследовании большинство людей родились в эндемичных районах, возрастные изменения в ответах антител могут фактически отражать только время пребывания в эндемическом регионе. Об этом явлении часто сообщалось для различных антигенов (45–48), и, скорее всего, оно может отражать контакт с малярийным паразитом и, возможно, созревание иммунной системы с течением времени, что может привести к защите от последующих инфекций.К сожалению, перекрестный дизайн нашего исследования ограничил исследование ретроспективными историями малярии, о которых сообщали добровольцы, и лучшим приближением индивидуальной защиты было время, прошедшее с момента их последнего воспоминаемого эпизода малярии. Используя этот подход, мы наблюдали, что у респондеров IgG3 прошло значительно больше времени с момента последнего эпизода малярии, чем у нереспондеров IgG3. Эти результаты могут указывать на возможную роль цитофильных антител PvTRAP в защитном иммунитете против P.инфекция vivax . Однако более проспективные исследования гуморального иммунного ответа с последующим наблюдением за участниками и/или биологические исследования, посвященные способности этих антител ингибировать подвижность или инвазию спорозоитов, предоставят более прямые доказательства защитной эффективности специфических антител PvTRAP.

Хотя имеются убедительные доказательства того, что специфические антитела связаны с кумулятивным воздействием и защитой от малярии vivax (28, 30, 49–51), относительный вклад различных областей в молекулу, индуцирующую защитные антитела, является еще одним важным моментом, на который следует обратить внимание. .Поэтому мы также картировали линейные эпитопы в PvTRAP, используя инструменты in silico , и подтверждали антигенность с помощью ELISA у респондеров PvTRAP. Четыре линейных эпитопа в последовательности PvTRAP были идентифицированы в разных областях белка (PvTRAP R197-h327 в домене TSR; PvTRAP E237-T258 в области между областью повтора и доменом TSR; PvTRAP P344-G374 полностью в области повтора и PvTRAP E439-I460 в области повтора рядом с трансмембранным доменом).Важно отметить, что две внеклеточные части PvTRAP (домен II и повторяющаяся область) имеют решающее значение для начальной адгезии клеток-хозяев и стабилизации адгезии/деадгезии во время скользящей подвижности спорозоитов (52) и связаны с защитным иммунитетом против P. falciparum. (50). В нашей работе не было подтверждено линейного эпитопа в домене II, а эпитопы, расположенные в повторяющейся области, демонстрировали низкую частоту реактивности среди респондеров на полноразмерный рекомбинантный PvTRAP.Частота и величина антител против пептидов, полученных из PvTRAP, также были ниже, чем у других линейных эпитопов, идентифицированных на поверхности спорозоитов P. vivax , таких как CelTOS (53) и CSP (54, 55), и мерозоитов (MSP9 и AMA-1). ) (19, 56). Действительно, несмотря на наблюдение дискретного иммунодоминирования фрагмента PvTRAP P344-G374 над другими пептидными эпитопами, анализ тепловой карты и корреляция индекса реактивности против рекомбинантного белка не показали возможную связь с эпидемиологическими параметрами, связанными с воздействием или защитой.Свернутая область домена II, вероятно, представляет конформационные эпитопы, которые, по-видимому, больше связаны с блокирующей активностью и защитным иммунитетом, что делает ее более подходящим кандидатом для разработки вакцин. Следовательно, функциональная роль этих специфических антител нуждается в дальнейшем изучении. Наконец, хотя мы обнаружили высокий ответ против PvTRAP, мы не считаем, что между PfTRAP и PvTRAP существует перекрестный ответ, поскольку аминокислотная последовательность этих белков имеет низкую гомологию, а предсказание эпитопов для обоих белков не выявило потенциально общей антигенной последовательности. (данные не показаны).Кроме того, эпитопы В-клеток, подтвержденные в нашем исследовании, не сохраняются после PfTRAP.

В заключение, это исследование описывает естественный ответ антител против PvTRAP в трех эндемичных муниципалитетах бразильской Амазонии. Иммунный ответ IgG был связан с воздействием и в основном опосредован цитофильными антителами IgG1. Значительная часть ответивших IgG3 показала большее время, прошедшее с момента последнего эпизода малярии, что может указывать на участие специфических антител против PvTRAP в защитном иммунном ответе.Наконец, помимо проверки четырех линейных В-клеточных эпитопов в полноразмерной последовательности PvTRAP, низкий ответ, наблюдаемый против пептидных эпитопов, может свидетельствовать о том, что функциональный домен II PvTRAP представляет конформационные эпитопы. Поэтому необходимо провести дополнительные исследования этой неизученной цели.

Доступность данных

Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в рукопись/дополнительные файлы.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Комитетом по этике Фонда Освальдо Круза и Национальным комитетом по этике Бразилии.Письменное информированное согласие на участие в этом исследовании было предоставлено законным опекуном/ближайшим родственником участников.

Вклад авторов

AM, JL-J, LP-R и AR-S: концептуализация. AM, JL-J, RR и JS-A: формальный анализ. AM, IS и RR: расследование. AM, RR, IS, LB-C и BB: методология. BB, LP-R, PT, AR-S, CL-C и RS: выборка и ресурсы. AM, JL-J и RR: написание — первоначальный вариант. LP-R, CD-R, CL-C, AR-S и PT: написание — проверка и редактирование.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарны всем, кто участвовал в этом исследовании, за их сотрудничество и щедрое донорство крови, которое сделало это исследование возможным. CD-R и JL-J получили стипендию для повышения эффективности исследований от Национального исследовательского совета Бразилии (CNPq), а CD-R и JL-J получили грант от Faperj как Cientista do Nosso Estado и Jovem Cientista do Nosso. Estado соответственно.

Сноски

Финансирование. Эта работа также финансировалась Бразильским национальным исследовательским советом — CNPq/PAPES (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico/Programa de Apoio Pesquisa Estratégica em Saúde), программой грантов Inovabio (BIO-004-FIO-17-2-11—Bio -Manguinhos/Fiocruz) и FIOCRUZ (PAEF II, IOC-023-FIO-18-2-47).

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.02230/full#supplementary-material

Рисунок S1

Индекс реактивности ( РИ) необлученных особей (контроль), P.vivax, P. falciparum и неинфицированные лица, подвергшиеся воздействию. Индекс реактивности не имел статистической значимости среди групп, подвергшихся воздействию малярии, независимо от инфекционного статуса. Индекс реактивности у необлученных лиц был значительно ниже, чем у подвергшихся облучению ( *** p < 0,0001), P. falciparum ( *** p < 0,0001) и P. vivax ( *** р < 0,00001).

Каталожные номера

1.Guerra CA, Howes RE, Patil AP, Gething PW, Van Boeckel TP, Temperley WH, et al. . Международные ограничения и группы риска передачи Plasmodium vivax в 2009 г. PLoS Negl Trop Dis. (2010) 4:e774. 10.1371/journal.pntd.0000774 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Всемирная организация здравоохранения . Всемирный доклад о малярии, 2018 г. (2018 г.). [Google Академия]3. Muller HM, Reckmann I, Hollingdale MR, Bujard H, Robson KJ, Crisanti A. Родственный тромбоспондину анонимный белок (TRAP) Plasmodium falciparum специфически связывается с сульфатированными гликоконъюгатами и с клетками гепатомы HepG2, что позволяет предположить роль этой молекулы в инвазии спорозоитов гепатоциты.EMBO J. (1993) 12:2881–9. 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05950.x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Сонг Г., Коксал А.С., Лу С., Спрингер Т.А. Изменение формы рецептора скользящей подвижности у спорозоитов Plasmodium. Proc Natl Acad Sci USA. (2012) 109:21420–5. 10.1073/pnas.1218581109 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Kappe SHI, Buscaglia CA, Bergman LW, Coppens I, Nussenzweig V. Скользящая подвижность Apicomplexan и инвазия клеток-хозяев: пересмотр моторной модели.Тенденции Паразитол. (2004) 20:13–6. 10.1016/j.pt.2003.10.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Чене С.М., Тапиа Л.Л., Эскаланте А.А., Дюран С., Лукас С., Бэкон Д.Дж. Генетическое разнообразие и популяционная структура генов, кодирующих вакцинные антигены Plasmodium vivax. Малар Дж. (2012) 11:68. 10.1186/1475-2875-11-68 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Атчесон Э., Бауза К., Салман А.М., Алвес Э., Блайт Дж., Виверос-Сандовал М.Э. и соавт. . Адаптация вакцины Plasmodium vivax для повышения эффективности за счет комбинации вирусоподобной частицы CSP и вирусных векторов TRAP.Заразить иммун. (2018) 86:e00114-18. 10.1128/IAI.00114-18 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Castellanos A, Arevalo-Herrera M, Restrepo N, Gulloso L, Corradin G, Herrera S. Plasmodium vivax белок адгезии, связанный с тромбоспондином: иммуногенность и защитная эффективность у грызунов и обезьян Aotus. Мем Инст Освальдо Круз. (2007) 102:411–6. 10.1590/S0074-02762007005000047 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Эвер К.Дж., О’Хара Г.А., Дункан К.Дж., Коллинз К.А., Шихи С.Х., Рейес-Сандовал А. и другие.. Защитный CD8+ Т-клеточный иммунитет к малярии человека, вызванный иммунизацией шимпанзе аденовирусом-MVA. Нац коммун. (2013) 4:2836. 10.1038/ncomms3836 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Аревало-Эррера М., Эррера С. Разработка противомалярийной вакцины Plasmodium vivax . Мол Иммунол. (2001) 38:443–55. 10.1016/S0161-5890(01)00080-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Мишра С., Нуссенцвейг Р.С., Нуссенцвейг В. Антитела к белку циркумспорозоита плазмодия (CSP) ингибируют активность прохождения спорозоита через клетку.Дж Иммунол Методы. (2012) 377:47–52. 10.1016/j.jim.2012.01.009 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]13. Hollingdale MR, Zavala F, Nussenzweig RS, Nussenzweig V. Антитела к защитному антигену спорозоитов Plasmodium berghei предотвращают проникновение в культивируемые клетки. Дж Иммунол. (1982) 128:1929–30. [PubMed] [Google Scholar] 14. Огванг С., Кимани Д., Эдвардс Н.Дж., Робертс Р., Мвачаро Дж., Бойер Г. и др. . Вакцинация Prime-boost аденовирусом шимпанзе и модифицированной вакциной Ankara, кодирующей TRAP, обеспечивает частичную защиту от инфекции Plasmodium falciparum у взрослых кенийцев.Sci Transl Med. (2015) 7:286re5. 10.1126/scitranslmed.aaa2373 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Mensah VA, Gueye A, Ndiaye M, Edwards NJ, Wright D, Anagnostou NA, et al. . Безопасность, иммуногенность и эффективность первичной бустерной вакцинации ChAd63 и MVA, кодирующим ME-TRAP, против инфекции Plasmodium falciparum у взрослых в Сенегале. ПЛОС ОДИН. (2016) 11:e0167951. 10.1371/journal.pone.0167951 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Назери С., Закери С., Мехризи А.А., Джадид Н.Д.Естественно приобретенные иммунные ответы на тромбоспондин-связанный белок адгезии (TRAP) Plasmodium vivax у пациентов из районов нестабильной передачи малярии. Acta Trop. (2017) 173:45–54. 10.1016/j.actatropica.2017.05.026 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]17. Ван Регенмортель М.Х. Иммуноинформатика может привести к переоценке природы эпитопов В-клеток и возможности создания синтетических пептидных вакцин. Дж Мол Признать. (2006) 19:183–7. 10.1002/jmr.768 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18.Дудек Н.Л., Перлмуттер П., Агилар М.И., Крофт Н.П., Перселл А.В. Открытие эпитопов и их использование в вакцинах на основе пептидов. Курр Фарм Дез. (2010) 16:3149–57. 10.2174/138161210793292447 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Родригес-да-Сильва Р.Н., Мартинс да Силва Дж.Х., Сингх Б., Цзян Дж., Мейер Э.В., Сантос Ф. и др. . In silico идентификация и валидация линейного и естественно иммуногенного В-клеточного эпитопа поверхностного мерозоитного поверхностного белка-9 кандидата вакцины против малярии Plasmodium vivax .ПЛОС ОДИН. (2016) 11:e0146951. 10.1371/journal.pone.0146951 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]20. Арическу А.Р., Лу В., Джонс Э.Ю. Экономичная по времени и стоимости система для производства белка на высоком уровне в клетках млекопитающих. Acta Crystallograph Sec D. (2006) 62:1243–50. 10.1107/S049799 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Дойчинова И.А., Цветок Др. VaxiJen: сервер для предсказания защитных антигенов, опухолевых антигенов и субъединичных вакцин. Биоинформатика BMC. (2007) 8:4.10.1186/1471-2105-8-4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Gausepohl H, Boulin C, Kraft M, Frank R. Автоматизированный множественный синтез пептидов. Пепт Рез. (1992) 5:315–20. [PubMed] [Google Scholar] 24. Оксанен Дж., Бланше Ф., Киндт Р., Лежандр П., О’Хара Р., Симпсон Дж. и др. Веган: Экологический пакет сообщества. Оулу: пакет R версии 1; 17–11. 2011 (2010). [Google Академия] 25. Warnes GR, Bolker B, Bonebakker L, Gentleman R, Liaw WHA, Lumley T, et al. gplots: различные инструменты программирования R для построения данных.Пакет R версии 2.17. 0. Питтсфорд, Нью-Йорк: компьютерное программное обеспечение; (2015). [Google Академия] 26. Основная команда Р. R: язык и среда для статистических вычислений. Вена: R Foundation for Statistical Computing; (2018). [Google Академия] 27. Доло А., Модиано Д., Доумбо О., Босман А., Сидибе Т., Кейта М.М. и др. . Адгезивный белок, родственный тромбоспондину (TRAP), потенциальный кандидат на вакцину против малярии. Параситология. (1999) 41:425–8. [PubMed] [Google Scholar] 28. França CT, White MT, He WQ, Hostetler JB, Brewster J, Frato G и др.. Идентификация высокозащитных комбинаций рекомбинантных белков Plasmodium vivax для разработки вакцин. электронная жизнь. (2017) 6:e28673. 10.7554/eLife.28673 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]29. Braga EM, Barros RM, Reis TA, Fontes CJF, Morais CG, Martins MS, et al. . Ассоциация ответа IgG на белок мерозоита Plasmodium falciparum (C-концевая 19 кДа) с клиническим иммунитетом к малярии в бразильском регионе Амазонки. Am J Trop Med Hyg.(2002) 66:461–6. 10.4269/ajtmh.2002.66.461 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]31. Косувин Р., Фенг М., Макиучи Т., Путапорнтип С., Татибана Х., Джонгвутивес С. Приобретенные естественным образом антитела IgG к родственному тромбоспондину анонимному белку Plasmodium vivax (PvTRAP) в Таиланде преимущественно вызывают иммунологическую перекрестную реактивность. Троп Мед Int Health. (2018) 23:923–33. 10.1111/tmi.13083 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32. Санчес-Арсила Дж. К., де Франка М. М., Перейра В. А., Васконселос М. П., Тева А., Персе-да-Сильва Дде С. и соавт.. Влияние кишечных паразитов на Plasmodium vivax -специфические ответы антител на MSP-119 и AMA-1 в сельских популяциях бразильской Амазонии. Малар Дж. (2015) 14:442 10.1186/s12936-015-0978-7 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Лима-Джуниор Дж., Тран Т., Мейер Э., Сингх Б., Де-Симоне С.Г., Сантос Ф. и др. . Естественно приобретенные гуморальные и клеточные иммунные ответы на поверхностный белок мерозоита Plasmodium vivax у особей северо-западной Амазонки.вакцина. (2008) 26:6645–54. 10.1016/j.vaccine.2008.09.029 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34. Riccio EKP, Totino PRR, Pratt-Riccio LR, Ennes-Vidal V, Soares IS, Rodrigues MM, et al. Клеточный и гуморальный иммунный ответ против малярийной вакцины-кандидата Plasmodium vivax MSP-119 у лиц, проживающих в эндемичном районе северо-восточной части Амазонки в Бразилии. Малар Дж. (2013) 12:326 10.1186/1475-2875-12-326 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35.Кано Ф.С., Санчес Б.А.М., Соуза Т.Н., Танг М.Л., Салиба Дж., Оливейра Ф.М. и др. . Plasmodium vivax Белок, связывающий Даффи: исходный уровень ответов антител и полиморфизмы паразитов в хорошо консолидированном поселении в регионе Амазонки. Троп Мед Int Health. (2012) 17:989–1000. 10.1111/j.1365-3156.2012.03016.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Ноланд Г.С., Хендель-Патерсон Б., Мин Х.М., Мурманн А.М., Вулуле Дж.М., Нарум Д.Л. и др. Низкая распространенность антител к преэритроцитарным, но не кровяным антигенам Plasmodium falciparum в зоне нестабильной передачи малярии по сравнению с распространенностью в зоне стабильной передачи малярии.Заразить иммун. (2008) 76:5721–8. 10.1128/IAI.00591-08 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Пирахмади С., Закери С., Мехризи А.А., Карими Л., Джадид Н.Д. Гетерогенность в приобретении естественно приобретенных антител к межклеточному белку оокинетов и спорозоитов (CelTOS) и связанному с тромбоспондином адгезивному белку (TRAP) Plasmodium falciparum у пациентов, инфицированных естественным путем, из нестабильных районов малярии в Иране. Acta Trop. (2019) 190:365–74. 10.1016/j.actatropica.2018.12.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]38. Перейра В.А., Санчес-Арсила Х.К., Васконселос М.П.А., Феррейра А.Р., де Соуза Видейра Л., Тева А. и др. . Оценка серопревалентности к циркумспорозоитному белку для оценки воздействия трех видов Plasmodium в бразильской Амазонии. Заразить дис бедностью. (2018) 7:46. 10.1186/s40249-018-0428-1 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Metzger WG, Okenu DM, Cavanagh DR, Robinson JV, Bojang KA, Weiss HA, et al. . Сывороточный IgG3 к поверхностному белку 2 мерозоита Plasmodium falciparum тесно связан со сниженным предполагаемым риском малярии.Иммунол от паразитов. (2003) 25:307–12. 10.1046/j.1365-3024.2003.00636.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Bouharoun-Tayoun H, Oeuvray C, Lunel F, Druilhe P. Механизмы, лежащие в основе опосредованного моноцитами антителозависимого уничтожения бесполых стадий крови Plasmodium falciparum . J Эксперт Мед. (1995) 182:409–18. 10.1084/jem.182.2.409 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Кавана Д.Р., Добано С., Эльхассан И.М., Марш К., Эльхассан А., Хвиид Л. и др. . Дифференциальные паттерны ответов подкласса иммуноглобулина G человека на отдельные области одного белка, поверхностного белка мерозоитов 1 Plasmodium falciparum.Заразить иммун. (2001) 69:1207–11. 10.1128/IAI.69.2.1207-1211.2001 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Топольска А.Е., Ричи Т.Л., Нхан Д.Х., Коппел Р.Л. Связь между реакцией на ассоциированный с роптрией мембранный антиген Plasmodium falciparum и иммунитетом к малярийной инфекции. Заразить иммун. (2004) 72:3325–30. 10.1128/IAI.72.6.3325-3330.2004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Куртович Л., Бехет М.С., Фэн Г., Рейлинг Л., Челимо К., Дент А.Э. и соавт.. Человеческие антитела активируют комплемент против спорозоитов Plasmodium falciparum и связаны с защитой от малярии у детей. БМС Мед. (2018) 16:61. 10.1186/s12916-018-1054-2 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44. Lima-Junior JdC, Pratt-Riccio LR. Главный комплекс гистосовместимости и малярия: внимание к инфекции Plasmodium vivax . Фронт Иммунол. (2016) 7:13 10.3389/fimmu.2016.00013 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45.Pratt-Riccio LR, Lima-Junior JC, Carvalho LJ, Theisen M, Espindola-Mendes EC, Santos F, et al. . Профили ответа антител, индуцированные белком Plasmodium falciparum , богатым глутаматом, у лиц, подвергшихся естественному воздействию, из бразильских районов, эндемичных по малярии. Am J Trop Med Hyg. (2005) 73:1096–103. 10.4269/ajtmh.2005.73.1096 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Tran TM, Oliveira-Ferreira J, Moreno A, Santos F, Yazdani SS, Chitnis CE, et al. . Сравнение реактивности IgG с антигенами инвазии мерозоитов Plasmodium vivax в бразильской популяции амазонок.Am J Trop Med Hyg. (2005) 73:244–55. 10.4269/ajtmh.2005.73.244 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Бэрд Дж.К. Возрастные характеристики защиты от восприимчивости к Plasmodium falciparum. Энн Троп Мед Паразитол. (1998) 92:367–90. 10.1080/00034989859366 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Ceravolo IP, Bruna-Romero O, Braga EM, Fontes CJ, Brito CF, Souza JM и др. . Антитела к белку, связывающему duffy, Plasmodium vivax измеряют воздействие малярии в бразильской Амазонии.Am J Trop Med Hyg. (2005) 72:675–81. 10.4269/ajtmh.2005.72.675 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Ноланд Г.С., Янсен П., Вулуле Дж.М., Парк Г.С., Ондиго Б.Н., Казура Дж.В. и др. . Влияние интенсивности передачи и возраста на ответы подклассов антител на преэритроцитарные и кровяные антигены Plasmodium falciparum . Acta Trop. (2015) 142:47–56. 10.1016/j.actatropica.2014.10.011 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Скарселли Э., Толле Р., Койта О., Диалло М., Мюллер Х.М., Фрю К. и др.. Анализ реакции антител человека на родственный тромбоспондину анонимный белок Plasmodium falciparum. Заразить иммун. (1993) 61:3490–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Лангхорн Дж., Ндунгу Ф.М., Спонаас А.М., Марш К. Иммунитет к малярии: больше вопросов, чем ответов. Нат Иммунол. (2008) 9:725–32. 10.1038/ni.f.205 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Венгельник К., Спаккапело Р., Найца С., Робсон К.Дж., Янсе С.Дж., Бистони Ф. и др. . А-домен и связанный с тромбоспондином мотив Plasmodium falciparum TRAP вовлечены в процесс инвазии слюнных желез комаров.EMBO J. (1999) 18: 5195–204. 10.1093/emboj/18.19.5195 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Родригес-да-Сильва Р.Н., Соарес И.Ф., Лопес-Камачо С., Мартинс да Силва Дж.Х., Персе-да-Сильва Д.С., Тева А. и соавт. . Plasmodium vivax клеточный белок для оокинетов и спорозоитов: естественный гуморальный иммунный ответ и картирование эпитопов B-клеток у бразильских обитателей Амазонки. Фронт Иммунол. (2017) 8:77. 10.3389/fimmu.2017.00077 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54.Herrera S, Bonelo A, Perlaza BL, Valencia AZ, Cifuentes C, Hurtado S, et al. . Использование длинных синтетических пептидов для изучения антигенности и иммуногенности белка циркумспорозоита Plasmodium vivax . Int J Паразитол. (2004) 34:1535–46. 10.1016/j.ijpara.2004.10.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Эррера С., Фернандес О.Л., Вера О., Карденас В., Рамирес О., Паласиос Р. и др. Фаза I исследования безопасности и иммуногенности длинных синтетических пептидов, полученных из Plasmodium vivax CS, с адъювантом монтанида ISA 720 или монтанида ISA 51.Am J Trop Med Hyg. (2011) 84 (Приложение 2): 12–20. 10.4269/ajtmh.2011.09-0516 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56. Буэно Л.Л., Лобо Ф.П., Мораис К.Г., Мурао Л.С., де Авила Р.А., Соарес И.С. и др. . Идентификация высокоантигенного линейного В-клеточного эпитопа в апикальном мембранном антигене 1 (АМА-1) Plasmodium vivax . ПЛОС ОДИН. (2011) 6:e21289. 10.1371/journal.pone.0021289 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Онлайн-классы SphereVinay

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЙ РЕЗЮМЕ

  Энтузиазм, ориентированный на результат профессионал с проверенными способностями в координации, планировании и обучении английскому языку путем внедрения инновационных методов для достижения максимальной эффективности.У меня есть степень магистра английского языка и степень бакалавра в области образования, а общий опыт работы в сфере преподавания составляет более 13 лет. Работал с многочисленными мультикультурными организациями, CBSE, IGCSE. Мне была предоставлена ​​возможность доказать свои отличные коммуникативные навыки, способность решать проблемы и спокойное, позитивное поведение.

НАВЫКИ

  Лидерские качества, коммуникабельность, межличностные и организаторские способности, способность эффективно оценивать преподавателей и персонал.

КОМПЬЮТЕРНЫЕ НАВЫКИ

Экспертное знание компьютерных приложений, таких как MS Office.

ОПЫТ РАБОТЫ

  Академический/административный координатор/преподаватель английского языка

Интерактивная школа SpIns – Сурабая, Индонезия. с 01/2014 по Текущий

Квалифицированный преподаватель TGT English

Современная школа Питтса — Гумиа, Бокаро, Джаркханд. 10/2010 – 12/2013

Факультет английского языка

Institute of Language Management Pvt Ltd, Бангалуру, Карнатака.с 07/2008 по 01/2010

Учитель английского языка и информатики

Современная школа Святого Павла, Бокаро, Индия. с 07/2005 по 06/2008

ОБРАЗОВАНИЕ

Средняя школа [SSLC]

Samooham High School, North Parur, Керала, Индия

Предварительная степень

Колледж Святого Павла, Каламасери, Керала

Б Com

Университет Кералы, Кампус Карьяваттом, Тривандрам, Керала        1988

Магистр искусств [MA-английский язык]

Открытый университет Тамилнаду, Ченнаи, Индия

B Ed English и коммерция

Университет Махарши Даянд, Рохтак, Харьяна, Индия                                       

СЕРТИФИКАТЫ

  Сертификат TESOL.– Американский институт TESOL, Калькутта, Индия. [120 часов]              2012

Тест педагогических знаний [TKT] – Кембриджский университет

IELTS TTT – Британский совет, Ченнаи, Индия Сертификат

по компьютерным технологиям [CIC], Открытый университет Индиры Ганди.

[fc id=’6’ type=’popup’ button_color=’#4488ee’ font_color=’white’]Присоединяйтесь ко мне[/fc]

Глобальный рынок оптических кабельных детекторов 2022 Рост бизнеса — Промышленные ИТ

Отчет о рынке Optical Cable Detector   содержит подробный анализ размера мирового рынка, размера рынка на региональном и страновом уровнях, роста сегментации рынка, доли рынка, конкурентной среды, анализа продаж, влияния внутреннего и глобального участники рынка, оптимизация цепочки создания стоимости, правила торговли, последние разработки, анализ возможностей, стратегический анализ роста рынка, запуск продуктов, расширение рынка и технологические инновации.

 

Согласно нашему последнему исследованию (Global Info Research), из-за пандемии COVID-19 объем мирового рынка оптических кабельных детекторов в 2021 году оценивается в миллион долларов США, а к 2028 году прогнозируется скорректированный размер в миллион долларов США с CAGR % в течение прогнозируемого периода 2022–2028 гг. Нефть и газ, на которые приходится % мирового рынка оптических кабельных детекторов в 2021 году, по прогнозам, будут оцениваться в миллионах долларов США к 2028 году, а среднегодовой темп роста в % в следующие шесть лет. В то время как сегмент портативных устройств изменен на % CAGR в период с 2022 по 2028 год.

 

Ключевыми мировыми производителями оптических кабельных детекторов являются Megger, RIDGID, 3M, Radiodetection/SPX Corporation, ShinewayTech и т. д. С точки зрения выручки четыре ведущих мировых игрока владеют более чем % в 2021 году.

 

Сегментация рынка

Детектор оптического кабеля   рынок разделен по типу и по применению. На период 2017–2028 годов рост среди сегментов обеспечивает точные расчеты и прогнозы продаж по типу и по применению с точки зрения объема и стоимости.Этот анализ может помочь вам расширить свой бизнес, ориентируясь на квалифицированные нишевые рынки.

 

Для получения дополнительной информации об этом отчете, пожалуйста, посетите @

https://www.globalinforesearch.com/reports/879746/optical-cable-detector

 

Сегмент рынка по производителям, этот отчет охватывает:

Меггер

РИДЖИД

Корпорация Radiodetection/SPX

ШайнвейТек

Кадровая связь

Fluke

Армада Технологии

Фуджи Телеком

Стэнлей

Радиодетекция

ВИВАКС-МЕТРОТЕХ

Шонштедт

Инструменты PCE

Герман Северин ГмбХ

Беха-Амзонд

ТЕХНО-АС

Сонел

БАУР ГмбХ

 

Сегмент рынка по типу, включает:

Портативный

Не портативный

 

Сегмент рынка по приложениям, можно разделить на:

Нефть и газ

Электроэнергия

Транспорт

Водоснабжение и водоотведение

Телеком

Географический

Другое

 

Содержание учебных предметов, всего 15 глав:

Глава 1, чтобы описать объем продукта Оптический кабельный детектор, обзор рынка, рыночные возможности, движущую силу рынка и рыночные риски.

Глава 2, чтобы представить ведущих производителей Керамический погружной формирователь с указанием цены, продаж, выручки и доли на мировом рынке Детектор оптического кабеля с 2019 по 2022 год.

Глава 3, Оптический кабельный детектор Конкурентная ситуация, продажи, выручка и доля ведущих производителей на мировом рынке тщательно анализируются с учетом контраста ландшафта.

Глава 4, данные о разбивке детекторов оптических кабелей показаны на региональном уровне, чтобы показать продажи, выручку и рост по регионам с 2017 по 2028 год.

Главы 5 и 6, чтобы сегментировать продажи по чистоте и применению, с долей рынка продаж и темпами роста по чистоте, применению с 2017 по 2028 год.

Глава 7, 8, 9, 10 и 11, чтобы разбить данные о продажах на уровне стран, с продажами, доходами и долей рынка для ключевых стран мира с 2017 по 2022 год. и прогноз рынка оптических кабельных детекторов по регионам. , чистота и применение, с продажами и выручкой, с 2023 по 2028 год.

Глава 12, ключевое сырье и основные поставщики, а также отраслевая цепочка керамического погружения.

Главы 13, 14 и 15 с описанием каналов продаж, дистрибьюторов, клиентов, результатов и заключений исследований, приложений и источников данных.

 

 

Дополнительная информация:

Прогноз рынка оптических кабельных детекторов в Северной Америке с 2022 г. по 2028 г.

Рынок оптических кабельных детекторов в Южной Америке с 2022 года по прогноз до 2028 года

Рынок оптических кабельных детекторов в Азиатско-Тихоокеанском регионе, прогноз с 2022 г. по 2028 г.

Европейский рынок оптических кабельных детекторов с 2022 г., прогноз до 2028 г.

Рынок оптических кабельных детекторов Европы, Ближнего Востока и Африки, прогноз с 2022 г. по 2028 г.

Прогноз мирового рынка оптических кабельных детекторов с 2022 г. до 2028 года

Прогноз рынка детекторов оптических кабелей в Китае с 2022 г. по 2028 г.

 

Служба настройки отчета:

Global Info Research обеспечивает настройку отчетов в соответствии с вашими потребностями.Этот отчет может быть персонализирован в соответствии с вашими требованиями. Свяжитесь с нашим отделом продаж, который гарантирует, что вы получите отчет, соответствующий вашим потребностям.

 

О нас:

GlobaI Info Research (GIR) является издателем отчетов, заказчиком и поставщиком на основе интересов. В интересах наших клиентов, они определяют каждый наш шаг. При этом мы с большим уважением относимся к мнению клиентов. С улучшением качества наших исследований мы разрабатываем индивидуальное междисциплинарное и комплексное решение.Для дальнейшего развития мы будем делать все лучше и лучше. GlobalInfoResearch, обладая отличными профессиональными знаниями и опытом, будет выполнять все аспекты нашего бизнеса. В то же время мы будем тщательно искать информацию, чтобы дать более всестороннее развитие.

 

Свяжитесь с нами

Глобальное информационное исследование

Электронная почта: [email protected]

Тел.: +86-17665052062     00852-58197708 (HK)

Добавить: FLAT/RM A 9/F SILVERCORP INTERNATIONAL TOWER 707-713 NATHAN ROAD MONGKOK KL ГОНКОНГ

Веб-сайт: http://www.globalinforesearch.com

Hace falta una vacuna más potente para la malaria

La Fundación Ramón Areces y el Instituto de Salud Global (ISGlobal) de Barcelona han reunido a lo largo del día de hoy a lo largo del día de hoy a lo largo del día de hoy a científicos nacionales e internacionales especializados en malaria. Una enfermedad que únicamente en 2020 mató a cerca de 627.000 personas en 85 países, sobre un total de 241 …

La Fundaci ó n Ram ón Areces y el Instituto de Salud Global ( ISGlobal ) de Barcelona han reunido a lo largo del día de hoy a científicos a científicosUna enfermedad que únicamente en 2020 mató a cerca de 627.000 personas en 85 países, sobre un total de 241millones de casosDetectados en el mundo, aunque especialmente en el África Subsahariana, donde tienen lugar 9 de cada 10 fallecimientos debidos a esta enfermedad parasit Гран Леталидад.

Dada la importancia de esta cita, Raimundo Pérez-Hernández y Torra , директор Fundación Ramón Areces, dio su más cálida bienvenida a los members en esta jornada científica de primer nivel.

Хавьер Солана

Como Invitado Principal, Javier Solana , президент комиссии по ликвидации последствий ISGlobal, назначение фактической ситуации, связанной с пандемией Covid-19, связанной с инсертидумбре, вызванной вторжением в Украину.

Fenómenos que, a su juicio, no deberían quitar la vista del Problema Mundial que, представляющий малярию. Un claro asunto de salud pública y alcance global para el que, lamentó, todavía no Existen vacunas definitivas.A diferencia, aclaró de las que sí se han descubia en un tiempo muy rápido para la Covid-19.

Solana pidió a los bodys internacionales y países del mundo que sigan invirtiendo en Investigaciones en Investigaciones contra la malaria, después del bache que supuso la retirada de fundos durante la presidencia de Дональд Трамп en Estados Unidos, hasta entonces main país contribuidor a la OMS. Misión que hoy parece recaer casi con total protagonismo en Bill Gates y su fundación, como observó.

Доктор Кике Бассат

El Doctor Quique Bassat partió de la base de que las cifras conocidas de deathidad y debidas a la malaria no son aceptables, además de estar en repunte. En ese sentido, añadió que se trata de una enfermedad asociada a la falta de desarrollo económico, pero también de marcado carácter pedriátrico, ya que en el 77% de las muertes ocurren en niños menores de 5 años .

Como основная проблема a tratar, este pediatra informó que resulta necesario disponer de biomarcadores pronósticos para la malaria.Al tener presente que muchas veces resulta difícil para los médicos saber cuando un caso de fiebre соответствует малярии и кон quégravedad.

Aunque aludió a cuestiones difíciles de resolver en África como los cuellos de botella que siempre hay en los centros asistenciales y los triajes equivocados que pueden llegar al 30% de los casos.

Como rasgo de severidad de la malaria, Bassat citó la disfunción en el el endotelio y la inflamación. Al tiempo que señaló a la Rosiglitazona , como agonista de PPARy por ser factor de reducción inflamatoria y de la activación del endotelio, además de elemento de neuroprotección observada en estudios preclinicos.

Дра Карлота Доба или

La Doctora Carlota Doba или , también Investigadora del ISGlobal, aportó la mayor novedad de la jornada al referirse a la primera vacuna para la malaria , Sinducempor una respuesta in. que se sepa todavía por qué protege a unos niños y no a otros, a la espera de una segunda generación de vacunas que presente una mayor eficacia.

Dobaño razonó Que la dificultad de encontrar una vacuna para la malaria se debe a la complejidad del parasito, a la del huésped y a la propia epidemiología reflejada en el exposoma .

Sobre RTS, S, Mosquirix компании GSK, подтвердите отказ от OMS в 2021 году, и вы не сможете использовать 28 альканса 36% лос-ниньос от 5 до 17 месяцев.

Durante su Turno, la Doctora Betty Balikagala , Experta en línea de la universidad Juntendo de Japón, aportó su experiencia en enfermedades causadas por parasitos.En su introducción se refirió a la Artemisina como el tratamiento más efectivo para la malaria, aunque en combinación. Por ser el tratamiento de primera a base de Artemether y lumefantrine . Aunque, en sentido negativo, se refirió a las mutaciones A675V y C469Y como posibles responsables las temidas Resistances a la terapia.

Бетти Баликагала , Университет Хунтендо (Япония), описание устойчивости к половым инфекциям и малярии falciparum в странах Африки и Уганды.Lo дие себе perfila como un potencial paso atrás en la lucha contra esta enfermedad.

En nombre del programa global para la malaria de la Organización Mundial de la Salud ( OMS ), Laura Anderson , avisó de que la carga de la enfermedad y la fatalidad por malaria se ha doblado en África subsahariana, con un aumento del 12% en muertes entre los años 2019 y 2020.

Razón por la que esta patología requiere un análisis específico aún estando en pandemia.Al tener en cuenta que hay 122millones de personas que viven en países donde la malaria es endémica, muchas veces en coexistencia con el ébola y los civilos armados activos. A la vez que el mosquito anopheles stephensi , ventor que contagia la enfermedad con su picadura, cada vez es más resistente a los пестициды .

Эрнандо дель Портильо

ru tros aspectos, y como parte del nuevo desafío que que parte del nuevo desaizío, hernando de portillo , Miembro de Isglobal, exclizelulares exileulares enilecleula las vesciculas exileulary facilitan las infecciones en el bazo por el plasmodium vivax con desplazamiento del plamodium falciparum en términos de incidencia creciente.

Альфред Кортес

En su turno de palabra, Alfred Cort é s Investigador de ISGlobal., descubrió algunos de los secretos de la malaria, tales como que el parasito puede mostrar forma aposible paraposible mejor asexual Adaptase for asexual or asexual su huésped, ya que unas formas pueden ser más resilientes que otras.

Франсиско Сауте

Finalmente, Francisco Saúte , директор CISM в Мозамбике и главный исследователь программы MALTEM, explicó que intervenciones durante 3 años han reducido la incidencia y la prevalencia de la malaria en un 85%.

Mientras que Fredros Okumo , специальный специалист Ifakara Health Institute de Tanzania, прервавший контроль над инновационным контролем векторной инфекции, связанной с взаимодействием между комарами и паразитами, el плазма odium .

3D-отскрифт и медицинский и стоматологический отмеченные документы на 2022 год, данные о верхних планах, данные о COVID-19, промышленные данные, глобальные исследования, fremtidige forretningstrender, kommende etterspørsel, инновационные и аналитические отчеты для региональных исследований до 2027 года – Norsk Posten 01

Den siste oppdaterte studien av det globale 3D-utskrift i medisinsk og Dental-Marketet 2022 verdifull informasjon om marksutvikling, muligheter, aktiviteter представитель av bransjeaktører og Trenddrevet marksstørrelse.Географиск ретнинг. Denne rapporten diskuterer nøkkelspillerinnovasjonskonsepter, bransjens nåværende tilstand og en SWOT-анализ сом вил hjelpe en organisasjon med å identifisere styrker, svakheter, muligheter og trusler knyttet смолы konkurranse. Вирксомхет. Я до сих пор rapporten omfattende forskningsanalyse av nøkkelsegmenter med history om marksutvikling, nye produkter og siste nytt om den globale markssituasjonen.

Be om en prøvekopi av rapporten – www.industryresearch.biz/enquiry/request-sample/17782397

Forskningsrapporter включает спецификации сегментов и других регионов (земли), дополнительных продуктов, дополнительных типов и приложений.Hver categori gir produksjonsinformasjon for prognoseperioden fra 2016 til 2027. By Application Segment gir også forbruk i prognoseperioden fra 2016 til 2027. Å forstå segmentene bidrar til å definere rekkevidden av betydningen av ulike factorer som bidrar til veksten et veksten.

Liste Over Topp Nøkkelspillere I 3D-utskrift I Medisinsk OG Dental Market Report ER: — 9D 3D BioPrinting Solutions (Vivax Bio)
3D Biotek
3Dynamic Systems (3DS)
ALLEVI
Аспект биосистемы
Bellaseno
BioDAN
Cellbricks
BIOLIFE4D
Cellenion
Cellink
Cyfuse Biomedical
Digilab
DiHeSys

Forstå hvordan Covid-19-påvirkningen er dekket i denne rapporten – www.Industryresearch.biz/enquiry/request-covid19/17782397

På grunnlag av producttype viser Denne rapporten produksjon, inntekt, pris, marksandel og vekstrate for hver type, primært delt inn i:
Maskinvare

Программаваре

Технолог

Груннлаг ав sluttbrukerne/applikasjonene fokuuserer с указанием статуса и сертификатов для магазина applikasjoner/sluttbrukere, forbruk (salg), markanddel og vekstrate для более высоких приложений, inkludert:
Legemidler

Tannlegeindustrien

Spør før du kjøper denne rapporten – www.Industryresearch.biz/enquiry/pre-order-enquiry/17782397

Geografisk er de viktigste regionene som dekkes i 3D-utskrift i medisinsk ogdent-markedsrapporten: Forstå global 3D-utskrift i medisinsk og dental-markedsdynamikk i verden hovedsakelig, analyseres det verdensomspennende 3D-utskrift i medisinskverset глобальный региональный магазин av store. En tilpasset studie basert på spesifikk Regional-eller landnivåanalyse.

Северная Америка: США, Канада, Европа, Германия, Франция, Великобритания, Италия, Россия.
Азия-Штильхавет: Китай, Япония, Южная Корея, Австралия, Тайвань, Индонезия, Таиланд, Малайзия.
Латинская Америка: Мексика, Бразилия, Аргентина, Колумбия.
Midtøsten og Afrika: Tyrkia, Саудовская Аравия, ОАЭ.

3D-утскрипт в медицине и стоматологической маркировке консультанта по одному из центральных магазинов:
• Вы имеете маркировку с пометкой драйвера на глобальном 3D-учете в стоматологии и стоматологическом маркете?
• Hva er factorene som har en tendens to å påvirke markanddelen til store verdensregioner?
• Каковы последствия Covid19 для новой промышленности?
• Есть ли помеченные мультипликаторы и прочные рычаги, установленные на глобальном рынке 3D-технологий в медицине и стоматологии?
• Hva er bransjens trender, drivere og utfordringer so driver industriens vekst?
• Вы хотите, чтобы анализ женщин был проведен в глобальном масштабе с использованием 3D-технологий, медицинских и стоматологических услуг?
Grunner для получения доступа к сообщению:
• Для того, чтобы получить полное представление о 3D-утскрифте, медицинском и стоматологическом рынке.
• Для å få en dypere innsikt я де ledende selskapene som opererer i denne bransjen, deres produktportefølje og nøkkelstrategiene aktørene har tatt i bruk.
• Для более подробной информации о ландене/регионене и 3D-утскрифте в медицинском и стоматологическом магазинах.
År som vurderes for denne rapporten:
• Исторический период: 2016–2020
• Базовый период: 2020
• Расчетный период: 2021
• Прогнозный период: 2021–2027

Kjøp denne rapporten (стоимость 3900 долларов США (три тысячи девятьсот долларов США) для enkeltbrukerlisens) – www.Industryresearch.biz/purchase/17782397

1 Раппортоверсикт

2 Глобальный вексттрендер

3 3D-утскрипт и медисинск и дентал Fordelingsdata etter type

4 3D-графика в медицине и стоматологии Форделингсданные и другие приложения

Фортетте…………….

Detaljert innholdsfortegnelse for det globale 3D-utskrift i medisinsk og Dental-Markedet @ www.industryresearch.biz/TOC/17782397

Другие наши отчеты по теме:

— Рынок оборудования для паровой стерилизации, 2022 г., нерабочее время = www.marketwatch.com/пресс-релиз/паровая-стерилизация-оборудование-рынок-2022-текущий-и-будущий-рост-индустрия-валовая-маржа-тенденции-доля-размер-будущий-спрос-анализ-по-ведущему- player-progression-status-and-forecast-till-2027-2022-01-18
– Рынок интернет-ставок для спорта и казино 2022 в нерабочее время = www.marketwatch.com/press-release/internet-betting-for-sports- и-казино-размер-рынка-2022-доля-отрасли-глобальные-тенденции-углубленные-производители-анализ-доход-covid-19-влияние-предложение-развитие-рост-предстоящий-спрос-региональные-перспективы-до- 2027-2022-02-10
— Рынок базовых приемопередающих станций 2022 г., в нерабочее время = www.marketwatch.com/press-release/base-transceiver-station-market-size-2022-global-comprehensive-research-study-industry-demand-size-share-manufacturers-strategy-business-statistics-global-development-data- and-forecast-to-2029-2022-02-22
– Рынок ароматизаторов для животных и кормов для животных 2022 г. в нерабочее время = www.marketwatch.com/press-release/animal-pet-food-flavors-market-2022-development-strategy -фактор роста-отрасли-последние-обновления-будущие-требования-бизнес-статистика-размер-доли-возникающие-тенденции-и-доход-ожидания-до-2027-2022-03-09
– Рынок программного обеспечения для отслеживания посещаемости мобильных устройств 2022 Нерабочее время = www.marketwatch.com/press-release/mobile-attance-tracking-software-market-size-share-trends-forecast-2022-2028-growth-opportunities-new-project-launches-risks-factors-analysis-segmentation-demand- статус-и-будущее-развитие-2022-03-25

.