Содержание

Слизистые оболочки – важный участок защитного барьера организма

Авторы: А.Г. Никоненко, к.б.н.; НИИ физиологии АН Украины им. А.А. Богомольца, г. Киев

Нормальная жизнедеятельность человеческого организма предполагает поддержание условий внутренней среды, которые в значительной степени отличаются от условий среды внешней. Область контакта этих двух сред имеет важнейшее значение для целостности всего организма, поэтому структура и функция поверхностных тканей во многом подчинена формированию барьера между клетками организма и внешней средой. Снаружи тело покрыто кожей, а функцию барьера внутри тела выполняют слизистые оболочки, которые выстилают различные трубчатые и полые органы. Наиболее важное значение имеют органы желудочно-кишечного, респираторного и урогенитального трактов. Менее значимы слизистые оболочки других органов, например конъюнктива.

Несмотря на разнообразие функций различных слизистых, они имеют общие черты строения. Их наружный слой сформирован эпителием, а подлежащий слой соединительной ткани обильно снабжен кровеносными и лимфатическими сосудами. Еще ниже может располагаться тонкий слой гладкомышечной ткани. Кожа и слизистые оболочки формируют физический и экологический барьер, который препятствует проникновению патологических агентов внутрь организма [3]. Механизмы защиты, однако, у них кардинально отличны. 

Наружный слой кожи представлен прочным многослойным ороговевающим епителием, эпидермисом. На поверхности кожи, как правило, мало влаги, а секреты желез кожи препятствуют размножению микроорганизмов. Эпидермис непроницаем для влаги, противодействует повреждающему действию механических факторов и препятствует проникновению бактерий внутрь организма. Задача поддержания защитных свойств слизистыми значительно более сложна по целому ряду причин. Лишь слизистые ротовой полости, пищевода и ануса, где поверхность испытывает значительные физические нагрузки, а также предверия носовой полости и конъюнктива имеют несколько слоев эпителия и его структура до определенной степени напоминает таковую эпидермиса кожи. В остальных же слизистых эпителий является однослойным, что необходимо для выполнения им специфических функций.
Еще одна специфика слизистых оболочек как защитного барьера – увлажненность их поверхности. Наличие влаги создает условия, способствующие размножению микроорганизмов и диффузии токсинов внутрь организма. Существенным фактором является и то, что совокупная площадь поверхности слизистых оболочек организма намного превосходит поверхность кожи. В одном лишь тонком кишечнике за счет многочисленных пальцеобразных выростов стенки кишки, а также микроворсинок плазматической мембраны эпителиоцитов площадь поверхности слизистой достигает 300 м
2
, что более чем в сто раз превышает площадь поверхности кожи [3].
Микроорганизмы заселяют почти все участки слизистых оболочек, хотя их распределение и численность весьма неоднородны и определяются анатомическими и физиологическими особенностями слизистых. Наибольшее видовое разнообразие микроорганизмов отмечено в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), здесь выявляется около 500 видов. Число микробных клеток в кишечнике может достигать 10
15
, что значительно превышает число собственных клеток организма-хозяина. Напротив, на слизистых мочевого пузыря и почек, а также нижних отделов дыхательного тракта микроорганизмы в норме отсутствуют [30].
В зависимости от условий, которые могут сильно отличаться, в различных слизистых доминируют те или иные микроорганизмы. Например, в ротовой полости ряд микроорганизмов специально адаптирован к анаэробным условиям десневых карманов, другие же обладают способностью удерживаться на поверхности зубов. В ротовой полости выявляются бактерии родов Streptococcus, Neisseria, Veillonella, Staphylococcus, Fusobacterium, Corynebacterium, Actinomyces, Haemophilus, Lactobacillus и Bacteroides. Здесь также встречаются грибы (Candida albicans) и простейшие (Entamoeba gingivalis) [26]. 
Микроорганизмы, присутствующие в верхних дыхательных путях, сходны с таковыми в ротовой полости. В носовой полости и глотке присутствуют резидентные популяции микробов. В хоанах могут встречаться бактерии рода Neisseria, причем возбудитель менингита N. meningitidis выявляется здесь примерно у 5% здоровых индивидуумов. Ротовая область глотки содержит бактерии многих видов, однако в количественном отношении здесь доминируют стрептококки. 
Популяция микроорганизмов в ЖКТ варьирует по составу и численности в зависимости от отдела тракта. Кислая среда желудка ограничивает размножение бактерий, однако и здесь в нормальных условиях можно обнаружить лактобациллы и стрептококки, которые транзитом проходят через желудок, где может встречаться Helicobacter pylori. В кишечнике выявляются стрептококки, лактобациллы, Bacteroides spp., Bifidobacterium spp., Enterococcus faecalis, Clostridium spp., а также могут присутствовать грамотрицательные палочки Escherichia coli. Плотность и многообразие микрофлоры увеличивается по мере продвижения вдоль ЖКТ, достигая максимума в толстом кишечнике. В ободочной кишке бактерии составляют около 55% твердого содержимого. Здесь постоянно присутствуют бактерии 40 видов, хотя выявить можно представителей, по меньшей мере, 400 видов. Численность анаэробных микроорганизмов в толстом кишечнике превосходит аэробов в 100-1000 раз [30].
Состав микрофлоры вагины здоровой женщины включает более 50 видов анаэробных и аэробных бактерий и может меняться в зависимости от гормонального статуса. Здесь находятся Streptococcus spp., Сorynebacterium, Mycobacterium, Candida spp., а доминируют бактерии рода Lactobacillus [24]. Микробные клетки часто обнаруживаются в дистальных отделах урогенитального тракта. Микрофлора уретры напоминает таковую кожи (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) и может время от времени содержать Escherichia coli. Колонизацию более высоких отделов тракта предотвращает смывание микроорганизмов мочой. Мочевой пузырь и почки, как правило, являются стерильными. 
Отношения организма хозяина и микроорганизмов могут относиться к симбиозу, когда оба, и микроб и хозяин, получают выгоду от совместного существования. Примером таких микроорганизмов могут быть представители нормальной микрофлоры кожи. Организм хозяина обеспечивает им питательные вещества и тепло, в то время как бактерии продуцируют кислоты, понижающие рН кожи, и предотвращают колонизацию ее более опасными микробами (например, Staphylococcus epidermidis). Бактерии также могут сосуществовать с макроорганизмом на условиях комменсализма, когда микроб получает выгоду, а организм хозяина, не получая выгоды, в то же время не страдает от контакта с бактерией. Таким образом взаимодействуют с организмом человека большинство представителей нормальной микрофлоры. И, наконец, организм хозяина может страдать от бактерий, вызывающих болезнь (паразитизм). Следует, однако, отметить, что многие микроорганизмы-комменсалы способны при определенных обстоятельствах вызывать болезни.
Нормальная микрофлора слизистых оболочек находится в состоянии симбиоза с организмом и выполняет целый ряд важных функций. Ее становление происходило на протяжении миллионов лет, а поэтому эволюцию слизистых оболочек корректнее рассматривать как совместную эволюцию их симбиоза с микроорганизмами [2]. Одной из важных функций микрофлоры является трофическая. Например, анаэробная кишечная микрофлора разлагает полисахариды, не гидролизуемые собственными пищеварительными ферментами организма [6]. При брожении моносахаридов с участием сахаролитических анаэробов ЖКТ образуются короткоцепочечные жирные кислоты [9, 10], которые в значительной мере восполняют энергетические потребности эпителиоцитов толстой кишки и других клеток организма. Нарушение обеспечения эпителиоцитов этими кислотами является одним из звеньев патогенеза язвенного колита [9] и таких функциональных болезней, как синдром раздраженной толстой кишки [33]. 
Важной ролью кишечной микрофлоры является детоксикация организма. Вместе с неперевариваемыми углеводами микрофлора формирует энтеросорбент с огромной адсорбционной емкостью, который аккумулирует большую часть токсинов и выносит их из организма вместе с кишечным содержимым, предотвращая непосредственный контакт ряда патогенных агентов со слизистой. Часть токсинов утилизируется микрофлорой для собственных нужд [19]. 
Следует также упомянуть образование микрофлорой активных метаболитов, которые могут использоваться организмом человека – γ-аминомасляной кислоты, путресцина и других соединений [21, 34]. Микрофлора кишечника поставляет хозяину витамины группы В, витамин К, участвует в обмене железа, цинка и кобальта [10]. Например, источником 20% незаменимой аминокислоты – лизина, попадающей в организм человека, является микрофлора кишечника [19]. Еще одной важной функцией бактериальной микрофлоры является стимуляция моторной активности кишки [35], а также поддержание водного и ионного гомеостаза организма [8].
Благотворные эффекты нормальной микрофлоры включают предотвращение колонизации и инфекции благодаря конкуренции с патогенными микроорганизмами за пространство и питательные вещества. Нормальная резидентная микрофлора посредством низкомолекулярных метаболитов, а также специальных антимикробных веществ подавляет жизнедеятельность ряда патогенных микроорганизмов [15]. 
Одним из главных защитных механизмов слизистой оболочки является увлажнение ее поверхности слизью, которая вырабатывается либо отдельными клетками, либо специализированными многоклеточными железами. Слизь играет важную роль в предотвращении проникновения патогенов внутрь организма, формируя вязкий слой, который связывает патогены. Активное перемещение слизи вдоль поверхности слизистой способствует дальнейшему удалению микроорганизмов. Например, в дыхательном тракте слизь перемещается за счет деятельности ресничек многорядного эпителия, а в кишечнике – за счет перистальтической активности последнего. В некоторых местах, в конъюнктиве, ротовой и носовой полостях, урогенитальном тракте микробы удаляются с поверхности слизистых с помощью смывания соответствующими секретами. Слизистая оболочка полости носа вырабатывает в течение дня около полулитра жидкости. Уретра промывается током мочи, а слизь, выделяемая из влагалища, способствует удалению микроорганизмов. 
Важным фактором поддержания баланса в экосистеме микрофлора – макроорганизм является адгезия, посредством которой организм контролирует численность бактерий. Механизмы адгезии весьма разнообразны и включают как неспецифические, так и специфические взаимодействия с участием специальных молекул – адгезинов. Для установления адгезионного контакта бактериальная клетка и клетка-мишень должны преодолеть электростатическое отталкивание, так как их поверхностные молекулы в норме несут отрицательный заряд. Сахаролитические бактерии обладают необходимым ферментным аппаратом для отщепления отрицательно заряженных фрагментов. Возможны и гидрофобные адгезивные контакты между бактериями и эпителиоцитами слизистых [7, 13]. Адгезия микроорганизмов к поверхности эпителия слизистой может также осуществляться при помощи фимбрий, упорядоченно расположенных нитевидных выростов на поверхности бактериальных клеток. Однако наиболее важную роль играют взаимодействия между адгезинами и рецепторами эпителиоцитов слизистых, некоторые из которых являются видоспецифичными [12, 22]. 
Несмотря на защитную функцию эпителия и бактерицидное действие секретов, некоторые патогены все же попадают внутрь организма. На этом этапе защита реализуется за счет клеток иммунной системы, которыми богата соединительнотканная составляющая слизистой. Здесь много фагоцитов, тучных клеток и лимфоцитов, часть из которых рассеяна в тканевом матриксе, а другая часть формирует агрегаты, что наиболее ярко проявляется в миндалинах и аппендиксе. Агрегаты лимфоцитов многочисленны в подвздошной кишке, где они носят название пейеровых бляшек. Антигены из просвета кишки могут проникать в пейеровы бляшки через специализированные эпителиальные М-клетки. Эти клетки находятся непосредственно над лимфатическими фолликулами в слизистой кишечника и респираторного тракта [16]. Процесс представления антигенов при посредничестве М-клеток приобретает особо важное значение во время лактации, когда антигенпродуцирующие клетки из пейеровых бляшек мигрируют в молочную железу и секретируют антитела в молоко, таким образом обеспечивая новорожденного пассивным иммунитетом против патогенов, с которыми контактировала мать. 
В пейеровых бляшках кишечника преобладают В-лимфоциты, ответственные за развитие гуморального иммунитета, они составляют здесь до 70% клеток. Большинство плазматических клеток в слизистых продуцируют Ig А, в то время как клетки, секретирующие Ig G и Ig М, преимущественно локализованы в тканях, не содержащих слизистых поверхностей. 
Ig A – это основной класс антител в секретах дыхательных путей и кишечного тракта. Молекулы Ig A в составе секретов представляют собой димеры, соединенные в «хвостовой» части белком, известным как J-цепь, а также содержат дополнительный полипептидный компонент, называемый секреторным. Димеры Ig A приобретают секреторный компонент на поверхности эпителиоцитов. Он синтезируется самими эпителиальными клетками и экспонируется вначале на их базальной поверхности, где служит рецептором для связывания Ig A из крови. Образующиеся комплексы Ig A с секреторным компонентом поглощаются путем эндоцитоза, проходят через цитоплазму эпителиоцита и выводятся на поверхность слизистой. В дополнение к транспортной роли секреторный компонент, возможно, защищает молекулы Ig A от протеолиза пищеварительными ферментами [1]. 
Секреторный Ig A в слизи действует как первая линия иммунной защиты слизистых, нейтрализующая патогены. Исследования показали, что присутствие секреторного Ig A коррелирует с устойчивостью к инфицированию различными патогенами бактериальной, вирусной и грибковой природы [18, 25]. Другим важным компонентом иммунной защиты слизистых являются Т-лимфоциты. Т-клетки одной из популяций контактируют с эпителиоцитами и оказывают защитный эффект, убивая инфицированные клетки и привлекая другие иммунные клетки к борьбе с патогеном [11]. Интересно, что источником этих лимфоцитов у мыши являются кластеры клеток, находящиеся непосредственно под эпителиальной выстилкой кишечника [27]. Т-клетки способны перемещаться в тканях слизистой благодаря специальным «homing»-рецепторам на их мембранах [22, 31]. Если иммунный ответ развивается в слизистой ЖКТ, Т-клетки могут перемещаться в другие слизистые, например легких или носовой полости, обеспечивая защиту организма на системном уровне [18, 32].
Важное значение имеет взаимодействие между ответом слизистой оболочки и иммунным ответом в масштабах всего организма. Показано, что системное стимулирование иммунной системы (например, путем инъекции или через дыхательные пути) приводит к выработке антител в организме, но может не вызывать ответа слизистых. С другой стороны, стимуляция иммунного ответа слизистых может приводить к мобилизации иммунных клеток как в слизистой, так и в масштабах всего организма [18].
Низкомолекулярные токсины попадают во внутреннюю среду организма лишь при нарушении нормальных соотношений микрофлоры и организма хозяина. Однако организм может использовать небольшие количества некоторых токсинов для активации соответствующих механизмов собственной защиты. Интегральный компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий, эндотоксин, попадая в кровоток в значительных количествах, вызывает целый ряд системных эффектов, которые могут привести к некрозам тканей, внутрисосудистому свертыванию крови и тяжелой интоксикации. В норме большая часть эндотоксина элиминируется фагоцитами печени [17], однако малая часть его все же проникает в системный кровоток. Выявлено активирующее влияние эндотоксина на клетки иммунной системы, например макрофаги в ответ на эндотоксин вырабатывают цитокины – β- и γ-интерфероны [14]. 
Нормальная микрофлора слабо иммуногенна для хозяина из-за того, что клетки слизистых характеризуются низкой или поляризованной экспрессией так называемых toll-like рецепторов. Экспрессия этих рецепторов может усиливаться в ответ на медиаторы воспаления [5]. Молекулярная эволюция эпителия слизистых проходила под давлением отбора, который способствовал уменьшению ответа организма на бактерии-комменсалы, при поддержании способности ответа на патогенные микроорганизмы. Иными словами, взаимоотношения между нормальной микрофлорой и слизистыми можно обьяснить как результат конвергентной эволюции рецепторов и поверхностных молекул микроорганизмов и эпителиоцитов. 
С другой стороны, болезнетворные микроорганизмы для преодоления защитного барьера слизистых часто используют механизмы, объединенные под названием молекулярной мимикрии [29]. Типичным примером мимикрии может являться наличие на внешней мембране стрептококков группы А так называемых М-белков, по своей структуре напоминающих миозин [4]. Очевидно, что у этих микроорганизмов в ходе эволюции сложилась система, позволяющая избегать направленного противомикробного действия защитных сил человеческого организма. 
Можно сделать заключение, что защитные механизмы слизистой оболочки включают в себя много факторов и являются продуктом совместной деятельности макроорганизма и микрофлоры. Здесь действуют как неспецифические защитные факторы (рН, редокс-потенциал, вязкость, низкомолекулярные метаболиты микрофлоры), так и специфические – секреторный Ig А, фагоциты и иммунные клетки. В совокупности формируется «колонизационная резистентность» – способность микрофлоры и макроорганизма в кооперации защищать экосистему слизистых от патогенных микроорганизмов.
Нарушение экологического баланса в слизистой оболочке, которое может происходить как в ходе заболевания, так и быть результатом аллопатического лечения, приводит к нарушениям в составе и численности микрофлоры. Например, при лечении с помощью антибиотиков численность некоторых представителей нормальной анаэробной микрофлоры кишечника может резко возрастать, а сами они – вызывать заболевание. Так происходит, например, с бактерией Clostridium difficile, которая может сохранять жизнеспособность при антимикробной терапии и вызывать впоследствии псевдомембранный колит [28]. 
Изменение состава и численности нормальной микрофлоры может сделать слизистую оболочку более уязвимой по отношению к болезнетворным микроорганизмам. В экспериментах на животных было показано, что угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ под влиянием стрептомицина позволяло легче инфицировать животных устойчивыми к стрептомицину штаммами сальмонеллы. Интересно, что если у нормальных животных для инфицирования было необходимо 106 микроорганизмов, то было достаточно лишь десяти возбудителей у животных, которым вводили стрептомицин [20]. 
При выборе стратегии лечения следует учитывать тот факт, что становление защитных механизмов слизистых оболочек организма человека происходило в течение миллионов лет и их нормальное функционирование зависит от поддержания тонкого баланса в экосистеме микрофлора – макроорганизм. Стимулирование собственных защитных сил организма, созвучное основным парадигмам биологической медицины, позволяет добиваться терапевтических целей, не разрушая в тоже время сложных и совершенных механизмов защиты, созданных самой природой.

Литература 
1. Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. М., «Мир», 1987, т. 5, 231 с. 
2. Бабин В.Н., Домарадский И.В., Дубинин А.В., Кондракова О.А. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры. Рос. хим. журнал, 1994, т. 28, №6, с. 66-78.
3. Хэм А., Кормак Д. Гистология, М., «Мир», т. 4, 344 с.
4. Фишетти В.А. М – белки стрептококков. В мире науки, 1991, №8, с. 24-32.
5. Abreu M.T. Immunologic regulation of toll-like receptors in gut epithelium.Curr. Opin. Gastroenterol., 2003, 19: 559-564.
6. Blaut M. Relationship of prebiotics and food to intestinal microflora. Eur.J.Nutr., 2002, 41 Suppl 1: I11-16. 
7. Burke D.A, Axon A.T. Hydrophobic adhesin of E coli in ulcerative colitis.Gut, 1988, 29: 41-43. 
8. Caprilli R., Frieri G., Marchetti G., Giambartolomei S. Gli scambi ionici del colon. Minerva Gastroenterologica e Dietologica, 1995, 41: 289-301. 
9. Cook S.I, Sellin J.H. Short chain fatty acids in health and disease. Aliment.Pharmacol. Ther., 1998, 12: 499-507.
10. Cummings J.H., Macfarlane G.T. Role of intestinal bacteria in nutrient metabolism. J.Parenter. Enteral.Nutr., 1997, 21:357-365.
11. Isolauri E., Sutas Y., Kankaanpaa P., Arvilommi H., Salminen S. Probiotics: effects on immunity. Am.J.Clin.Nutr., 2001, 73(Suppl): 444S-450S. 
12. Jenkinson H.F. Cell surface protein receptors in oral streptococci. FEMS Microbiol. Lett., 1994, 121:133-140.
13. Kennedy M.J. Role of motility, chemotaxis, and adhesion in microbial ecology. Ann.N. Y.Acad.Sci., 1987, 506: 260-273. 
14. Klocker U., Schultz U., Schaller H., Protzer U. Endotoxin stimulates liver macrophages to release mediators that inhibit an early step in hepadnavirus replication. J. Virol., 2000, 74: 5525-5533.
15. Lu L., Walker W.A. Pathologic and physiologic interactions of bacteria with the gastrointestinal epithelium. Am.J.Clin.Nutr., 2001, 73 (Suppl): 1124S-30S.
16. Man A.L., Prieto-Garcia M.E., Nicoletti C. Improving M cell mediated transport across mucosal barriers: do certain bacteria hold the keys? Immunology, 2004, 113): 15-22.
17. Mathison J.C., Ulevitch R.J. The clearance, tissue distribution, and cellular localization of intravenously injected lipopolysaccharide in rabbits. J.Immunol., 1979, 123: 2133-2143. 
18. McCluskie M.J., Davis H.L. Mucosal immunization with DNA vaccines. Microbes Infect., 199l, 1: 685-698. 
19. Metges C.C. Contribution of microbial amino acids to amino acid homeostasis of the host. J. Nutr., 2000, 130: 1857S-1864S. 
20. Miller C.P., Bonhoff M. Changes in the mouse’s enteric microflora associated with enhanced susceptibility to Salmonella infection following streptomycin treatment. J.Infect.Dis., 1963, 113: 59-66.
21. Noack J., Dongowski G., Hartmann L., Blaut M. The human gut bacteria Bacteroides thetaiotaomicron and Fusobacterium varium produce putrescine and spermidine in cecum of pectin-fed gnotobiotic rats. J. Nutr., 2000, 130: 1225-1231.
22. Ogra P.L., Faden H., Welliver R.C.Vaccination strategies for mucosal immune responses. Clin.Microbiol.Rev., 2001, 14: 430-445. 
23. Piatti G. Bacterial adhesion to respiratory mucosa and its modulation by antibiotics at sub-inhibitory concentrations. Pharmacol.Res., 1994, 30: 289-299
24. Redondo-Lopez V., Cook R.L., Sobel J.D. Emerging role of lactobacilli in the control and maintenance of the vaginal bacterial microflora. Rev.Infect.Dis., 1990, 12: 856-872. 
25. Rosenthal K.L., Gallichan W.S. Challenges for vaccination against sexually-transmitted diseases: induction and long-term maintenance of mucosal immune responses in the female genital tract. Semin.Immunol., 1997, 9: 303-314. 
26. Savage D.C. Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Annu.Rev.Microbiol., 1977, 31: 107-120.
27. Saito H, Kanamori Y, Takemori T, Nariuchi H, Kubota E, Takahashi-Iwanaga H., Iwanaga T., Ishikawa H. Generation of intestinal T cells from progenitors residing in gut cryptopatches. Science, 1998, 280: 275-278.
28. Settle C.D., Wilcox M.H. Antibiotic-induced Clostridium difficile infection. Aliment. Pharmacol. Ther., 1996, 10: 835-841.
29. Stebbins C.E., Galan J.E. Structural mimicry in bacterial virulence. Nature, 2001, 412: 701-705.
30. Tannock G.W. Normal Microflora. Chapman and Hall, NY, 1995. 
31. Uhlig H.H., Mottet C., Powrie F. Homing of intestinal immune cells. Novartis Found. Symp., 2004, 263:179-188.
32. van Ginkel F.W., Nguyen H.H., McGhee J.R. Vaccines for mucosal immunity to combat emerging infectious diseases. Emerg. Infect. Dis., 2000, 6: 123-132.ы
33. van Nuenen M.H., Venema K., van der Woude J.C., Kuipers E.J. The metabolic activity of fecal microbiota from healthy individuals and patients with inflammatory bowel disease. Dig. Dis.Sci., 2004, 49: 485-491.
34. van Berlo C.L., de Jonge H.R., van den Bogaard A.E., van Eijk H.M., Janssen M.A., Soeters P.B. gamma-Aminobutyric acid production in small and large intestine of normal and germ-free Wistar rats. Influence of food intake and intestinal flora. Gastroenterology, 1987, 93: 472-479. 
35. Verdu E.F., Collins S.M. Microbial-gut interactions in health and disease. Irritable bowel syndrome. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol., 2004, 18: 315-321.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

19.02.2022 Терапія та сімейна медицина Антибіотикотерапія при COVID-19: що, де, коли?

Наприкінці минулого року у форматі онлайн відбувся «Науковий семінар: актуальні питання пульмонології. COVID-19 – виклик сьогодення». Серед багатьох обговорюваних аспектів лікування пацієнтів із коронавірусною хворобою чимало уваги було приділено питанням антибіотикотерапії при COVID-19. Про показання до призначення антибактеріальних засобів хворим на COVID-19 розповіла завідувачка кафедри внутрішньої медицини № 1 ДЗ «Дніпровський державний медичний університет», кандидат медичних наук Олена Валеріївна Мироненко….

19.02.2022 Терапія та сімейна медицина Цефподоксим в амбулаторному лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів: європейський досвід

Інфекція нижніх дихальних шляхів (ІНДШ) – ​гостре захворювання (триває протягом ≤21 дня) з основним симптомом – ​кашлем і щонайменше одним з інших симптомів з боку дихальних шляхів (відходження мокротиння, задишка, хрипи чи дискомфорт / біль у грудях), що не має альтернативних пояснень (наприклад, астми/синуситу). ІНДШ включає різні захворювання, як-от гострий бронхіт (ГБ), грип, позалікарняна пневмонія (ПЛП), загострення хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і бронхоектатичної хвороби (БЕХ)….

18.02.2022 Гастроентерологія Роль сучасних пробіотиків у лікуванні гострої діареї

Щороку в світі реєструються близько 1,5 млрд випадків гострої діареї, яка є причиною загибелі >2 млн людей, причому в структурі летальності від діареї переважають діти перших 5 років життя. Високий рівень захворюваності та смертності, надзвичайне різноманіття етіологічних збудників гострої діареї значно ускладнюють обрання тактики дії та підбір адекватного лікування в умовах первинної медичної практики….

18.02.2022 Діагностика Критичні значення результатів лабораторних тестів для термінового повідомлення лікаря-клініциста

В основі клінічної практики лежать об’єктивні дані лабораторної медицини, які стосуються діагностики, прогнозу та терапії різних захворювань. Відомо, що приблизно 60-70% рішень у медицині приймаються на підставі результатів лабораторних тестів [1]. На нинішньому етапі клінічна лабораторія перейшла від пасивної ролі, зосередженої на аналітичній якості своїх результатів, що визначаються точністю та правильністю, до активної ролі, що полягає у взаємодії з лікарями для визначення своєчасних і клінічно корисних тестів, що в підсумку орієнтовано на лікування пацієнтів. У контексті лабораторної медицини запит на проведення тестів для клінічної лабораторії розглядають як медичну консультацію [2-5]….

%d1%81%d0%bb%d0%b8%d0%b7%d0%b8%d1%81%d1%82%d1%8b%d0%b5 — English translation – Linguee

bb) содействовать созданию […]

у женщин и девочек положительного представления о профессиональной деятельности в области науки

[…]

и техники, в том числе в средствах массовой информации и социальных средствах информации и через информирование родителей, учащихся, преподавателей, консультантов по вопросам профориентации и разработчиков учебных программ, а также посредством разработки и расширения других стратегий, призванных стимулировать и поддерживать их участие в этих областях

daccess-ods.un.org

(bb) Promote a positive image […]

of careers in science and technology for women and girls, including in the mass media and

[…]

social media and through sensitizing parents, students, teachers, career counsellors and curriculum developers, and devising and scaling up other strategies to encourage and support their participation in these fields

daccess-ods.un.org

Политика управления денежными средствами Компании ограничивает суммы финансовых активов, которые можно содержать в каком-либо из банков, в зависимости от размера капитала уровня такого банка и его долгосрочного кредитного рейтинга, присвоенного агентством Standard & Poors (например, не более 40% для банка с рейтингом «BB» на 31 декабря 2010 года).

kmgep.kz

The Company’s treasury policy limits the amount of financial assets held at any one bank to the lower of a stipulated maximum threshold or a percentage of the bank’s Tier I capital, which is linked to the banks long term counterparty credit rating, as measured by Standard and Poor’s rating agency, (e.g. not greater than 40% for a BB rated bank at December 31, 2010).

kmgep.kz

Долгосрочный рейтинг в иностранной и национальной валюте подтвержден на уровне «BB».

telecom.kz

The long-term rating in foreign and national currency was confirmed at “BB” level.

telecom.kz

1BB 2 b iii 2 Добыча Летучие выбросы (исключая удаление газа и сжигание в факелах) из газовых скважин через входные отверстия на устройствах переработки газа или, если обработка не требуется, в точках стыковки систем транспортировки […]

газа.

ipcc-nggip.iges.or.jp

1B 2 b iii 2 Production Fugitive emissions (excluding venting and flaring) from the gas wellhead through to the inlet of gas processing plants, or, where processing is not required, to the tie-in points on gas transmission systems.

ipcc-nggip.iges.or.jp

Модели BJ и BB стали первыми марками холдинга […]

Mack, построенными под влиянием новых транспортных веяний — машины способные

[…]

перевозить более тяжелые и объемные грузы с большей скоростью.

trucksplanet.com

The Models BJ and BB were the first trucks of Mack […]

Company, built under the influence of new transport trends — machines

[…]

capable of carrying heavy and bulky loads with greater speed.

trucksplanet.com

В мае 2012 года рейтинговое агентство Fitch Rating повысило долгосрочные рейтинги Новосибирской

[…]

области в иностранной и национальной

[…] валюте с уровня «BB» до «BB+», а также долгосрочный […]

рейтинг по национальной шкале –

[…]

с уровня «AA-(rus)» до «AA(rus)».

pwc.ru

In May 2012, Fitch Ratings changed its long-term rating for the Novosibirsk

[…]

Region (in foreign and local currency)

[…] from BB to BB+, and its long-term national-scale […]

rating from AA-(rus) to AA(rus).

pwc.ru

Вторая категория (BBB, BB, B) — стартап имеет готовый […]

или почти готовый (тестирующийся) продукт и начал привлекать первых

[…]

клиентов, однако пока не демонстрирует высоких темпов роста клиентской базы и доходов.

digitaloctober.ru

Second category (BBB, BB, B) — the startup has […]

a finished or almost finished (at the testing stage) product and has started

[…]

attracting its first clients, but has not get demonstrated a high income or client base growth rate.

digitaloctober.com:80

16.11.2009 МРСК Центра присвоен

[…] кредитный рейтинг S&P «BB/B/ruAA-» прогноз «Стабильный», […]

свидетельствующий о способности

[…]

и готовности Компании своевременно и в полном объеме выполнять свои финансовые обязательства.

euroland.com

16.11.2009 IDGC of

[…] Centre was assigned a BB-/B/ruAA— credit rating […]

(“Stable”) by S&P, thus testifying to the Company’s capability

[…]

and readiness in the performance of its financial obligations.

euroland.com

Используйте сигнал BB или синхронизирующий сигнал уровня HDTV 3 в качестве […]

внешнего синхронизирующего сигнала.

service.jvcpro.eu

Make use of BB signal or HDTV 3 level synchronizing signal as the external […]

synchronizing signal.

service.jvcpro.eu

Международное рейтинговое агентство Fitch повысило приоритетный необеспеченный рейтинг эмиссии еврооблигаций TNK-BP International Ltd /ТНК-ВР/ на сумму 700 млн долл. с уровня «BB+» до «BBB-, а также приоритетный необеспеченный рейтинг гарантированной программы по выпуску долговых обязательств объемом 5 млрд долл. и существующего выпуска облигаций в рамках программы в размере 1,5 млрд долл. с уровня «BB+» до «BBB-.

tnk-bp.com

The international rating agency Fitch raised the priority unsecured rating of the issue of eurobonds of TNK-BP International Ltd. (TNK-BP) by $700 million from the level BB+ to BBB- and the priority unsecured rating of the issue of debt securities for $5 billion and the current issue of bonds for program implementation for $1.5 billion from the level BB+ to BBB-.

tnk-bp.com

bb) должны быть упакованы […]

в закрытые контейнеры, которые были официально опечатаны и имеют регистрационный номер зарегистрированного

[…]

питомника; этот номер должен быть также указан в фитосанитарном сертификате в разделе «Дополнительная декларация.

fsvfn.ru

bb) be packed in closed containers […]

which have been officially sealed and bear the registration number of the registered

[…]

nursery; this number shall also be indicated under the rubric “Additional Declaration” on the Phytosanitary Certificate.

fsvfn.ru

bb) Место производства, свободное […]

от вредного организма – место производства, где данный вредный организм отсутствует, и

[…]

где оно официально поддерживается, cc) Участок производства, свободный от вредного организма — Определённая часть места производства, для которой отсутствие данного вредного организма научно доказано, и где в случае необходимости оно официально поддерживается в течение определённого периода времени, и которая управляется как отдельная единица, но таким же образом, как и свободное место производства.

fsvfn.ru

bb) Pest free place of production […]

denotes to a place of production where a specific type of pest is not present and the

[…]

place is officially protected, 3 cc) Pest free production site denotes to a production area where a specific type of pest is not present and this status is officially protected for a certain period of time and to a certain part of production area administered as a separate unit as in the case of place of production free from pests.

fsvfn.ru

После того как вы загрузите изображение, вы

[…]

сможете поместить его в своих сообщениях,

[…] используя специальный BB код, который отображается […]

под изображением при просмотре на полный экран.

forum.miramagia.ru

When you have uploaded a picture, you can place it in your

[…] posts by using the BB code text that is displayed […]

below the image when you view it at full size.

forum.miramagia.com

В нее входят 6 базовых

[…] шасси с дополнительным индексом BB и колесными формулами 4×4, 6х6 и 8×8 (модели от 16.33ОBB до 41.460BB) с полезной нагрузкой 8-27 т и […]

рядными 6-цилиндровыми

[…]

двигателями мощностью 326-460 л.с. Эту гамму замыкают седельные тягачи BBS (6×6/8×8) с допустимой нагрузкой на седло от 12 до 30 т, приспособленные для работы в составе автопоездов полной массой до 120 т и развивающие максимальную скорость 90 км/ч. Их оснащают 660-сильным дизелем V10, а наиболее тяжелые машины комплектуют автоматизированной 12-ступенчатой коробкой передач ZF.

trucksplanet.com

It has a bolster payload from 12 to 30

[…]

tons and GCVW is up

[…] to 120 tons. Maximum speed is 90 km/h. The semi-tractors are equipped with a 660 hp diesel engine V10, and the most heavy trucks are […]

used an automatic 12-speed transmission ZF.

trucksplanet.com

S&P также понизило оценку риска перевода и

[…]

конвертации валюты для украинских

[…] несуверенных заемщиков с «BB» до «BB», однако подтвердило краткосрочные […]

рейтинги Украины по

[…]

обязательствам в иностранной и национальной валюте на уровне «В», рейтинг по национальной шкале «uaAA» и рейтинг покрытия внешнего долга на уровне «4».

ufc-capital.com.ua

S&P also downgraded the risk of currency transfer and

[…]

conversion for Ukrainian non-sovereign

[…] borrowers from BB to BB-, but confirmed the short-term ratings […]

of Ukraine for liabilities

[…]

denominated in foreign and domestic currencies – at B level, its national scale rating — uaAA and foreign debt coverage rating – at the level 4.

ufc-capital.com.ua

Для целей повышения безопасности и защиты корпоративной информации, СКУД bb guard является не просто профессиональным устройством контроля доступа с распознаванием лица, а предоставляет возможность интеграции как с системой bb time-management (с последующим формированием различных отчетов о посещаемости сотрудников […]

для целей финансовой мотивации),

[…]

так и c третьими устройствами, такими как: электрические замки, сигнализация, датчики и т.д.

moscow-export.com

In order to increase security of corporate information, bb guard is not only a professional device for access control with face recognition, it also presents the possibility of integration with system bb time-management (with subsequent formation of various reports of staff attendance for their motivation) […]

and with outside devices such as  electric locks, alarms, sensors, etc.

moscow-export.com

Система bb workspace относится к […]

классу ECM-систем (Enterprise Content Management) и поддерживает полный жизненный цикл

[…]

управления документами от создания и регистрации, до архивного хранения в отдельных базах данных за каждый календарный год.

moscow-export.com

Bb workspace system belongs to ECM-systems […]

(Enterprise Content Management) and supports full lifecycle of document management

[…]

starting from creation and registration to archival storage in separate databases for each calendar year.

moscow-export.com

Оба этих варианта добавляют связь к оригинальному сообщению,

[…]

показывая имя автора, дату и время

[…] сообщения, в то время как BB Код тэг Цитировать указывает […]

нужное сообщение без этой дополнительной информации.

ipribor.com.ua

Both these options add a link to the original post showing the name of the poster and the date and

[…]

time of the post, whereas the

[…] Bulletin Board Code quote tag simply quotes the relevant post […]

without this additional information.

ipribor.com

Самостоятельная

[…]

финансовая позиция Самрук-Энерго на

[…] уровне рейтинговой категории BB отражает преимущество вертикальной […]

интеграции, так как деятельность

[…]

компании включает весь процесс выработки энергии, начиная от добычи угля и заканчивая генерацией и распределением электрической и тепловой энергии.

halykfinance.kz

SE’s standalone business and financial profile

[…] is assessed at BB rating category, which benefits […]

from its vertical integration as its

[…]

activities range from coal mining to generation and distribution of power and heat.

halykfinance.kz

Насос типа MSD имеет самый широкий спектр гидравлических характеристик из всех

[…] многоступенчатых насосов класса BB3 на рынке.

sulzer.com

The MSD pump has the broadest

[…] hydraulic coverage of any BB3 type multistage pump […]

in the market.

sulzer.com

bb) проводить регулярный […]

обзор процесса дальнейшего осуществления Пекинской платформы действий и в 2015 году в установленном

[…]

порядке собрать все заинтересованные стороны, включая гражданское общество, для оценки прогресса и проблем, уточнения задач и рассмотрения новых инициатив через 20 лет после принятия Пекинской платформы действий

daccess-ods.un.org

(bb) To review regularly […]

the further implementation of the Beijing Platform for Action and, in 2015, to bring together all

[…]

relevant stakeholders, including civil society, to assess progress and challenges, specify targets and consider new initiatives as appropriate twenty years after the adoption of the Beijing Platform for Action

daccess-ods.un.org

Также нельзя не упомянуть, что серьезным прорывом Банка стало получение самого высокого рейтинга среди всех частных банков страны со 100%-ным местным капиталом (одновременно это и второй лучший рейтинг среди всех частных банков Азербайджана) от

[…]

международного рейтингового агентства Standard &

[…] Poor’s — долгосрочный BB и краткосрочный […]

‘B’, прогноз изменения рейтинга — «стабильный».

pashabank.az

It should be also noted that receiving highest rating among all private banks of the country with 100 % local capital (simultaneously ranking second in rating among all private banks of Azerbaijan) from the

[…]

International Rating Agency Standard &

[…] Poor’s: long-term and short-term BBB with […]

«stable» outlook has become a significant breakthrough of the Bank.

pashabank.az

bb) меморандум о взаимопонимании […]

между национальным управлением Румынии по противодействию отмыванию денежных средств и

[…]

секретариатом по противодействию отмыванию денег и имущества Парагвая о сотрудничестве в области обмена данными финансовой разведки об отмывании денег и финансировании терроризма, подписанный в Бухаресте, декабрь 2008 года, и Асунсьоне, декабрь 2008 года

daccess-ods.un.org

(bb) Memorandum of understanding […]

between the Romanian National Office for Preventing and Combating Money-laundering and

[…]

the Paraguayan Secretariat for Prevention of Money-laundering or Property on cooperation in financial intelligence exchange related to money-laundering and terrorist financing, signed in Bucharest, December 2008, and in Asunción, December 2008

daccess-ods.un.org

AccessBank признан самым надежным банком в

[…]

Азербайджане международным

[…] рейтинговым агентством Fitch («BB+ прогноз — стабильный»), […]

а также на ежегодных наградах компании

[…]

Global Finance (2011) и Издательской Группы Euromoney (в 2012, 2011 и 2010 году) назван «Лучшим Банком Азербайджана» и получил награду The Banker «Банк года» (2011).

anskommers.ws

AccessBank is recognized as the Most Reliable

[…]

bank in Azerbaijan by Fitch

[…] International Ratings (‘BB+ Outlook Stable‘), and as «The […]

Best Bank in Azerbaijan» by Global

[…]

Finance (2011) and Euromoney (2012, 2011 and 2010) in their annual awards as well as «The Bank of the Year» by The Banker (2011).

anskommers.ws

Еще больше положение компании в

[…] […] глазах  рынка было ухудшено решением рейтингового агентства S&P поместить кредитный рейтинг ENRC  BB+ на “credit watch negative”, что подразумевает повышенную вероятность падения рейтинга компании в ближайшие […]

три месяца.

halykfinance.kz

To make things even worse, S&P placed ENRC’s BB+ credit rating on “credit watch negative”, which implies a higher probability of a downgrade into junk territory over the next three months.

halykfinance.kz

В июне 2012 года Международным рейтинговым агентством Fitch Ratings повышены долгосрочные рейтинги Краснодарского края, а также выпуски облигаций в иностранной и национальной валюте с уровня BB до BB+.

pwc.ru

In June 2012 international ratings agency Fitch Ratings upgraded the long-term ratings for Krasnodar Territory, as well as foreign and national currency long-term issuer default ratings from ‘BB’ to ‘BB+’, and affirmed Krasnodar’s short-term rating at ‘B’.

pwc.ru

Если ‘Быстрый ответ’ разрешен, поле для ответа появится после сообщений на странице, но Вы

[…]

должны напечатать Ваше сообщение, также

[…] можно использовать BB Код и Смайлы вручную, […]

если Вы выберете использование этого.

ipribor.com.ua

If ‘Quick Reply’ has been enabled, a simple reply field will also appear

[…]

after the post(s) on a page, but you’ll have to

[…] type your Bulletin Board Code and Smileys […]

manually if you choose to use it.

ipribor.com

Отравление препаратами местного действия, влияющими преимущественно на кожу и слизистые оболочки, и средствами, используемыми в офтальмологической, отоларингологической и стоматологической практике (взрослые, скорая помощь)

МКБ: T49

Отравление препаратами местного действия, влияющими преимущественно на кожу и слизистые оболочки, и средствами, используемыми в офтальмологической, отоларингологической и стоматологической практике (взрослые, скорая помощь) — 1

Патологическое состояние, обусловленное токсическим действием лекарственных средств на органы, системы и организм в целом, в результате однократного приема потенциально токсических доз.

К какому врачу обратиться для обследования отравления препаратами местного действия, влияющими преимущественно на кожу и слизистые оболочки, и средствами, используемыми в офтальмологической, отоларингологической и стоматологической практике: следует обратиться к врачам, которые указаны в стандарте оказания медицинской помощи.   

Информация предоставлена на основании приказа Министерства здравоохранения РФ от 24 декабря 2012 г. N 1375н «Об утверждении стандарта скорой медицинской помощи при отравлениях лекарственными средствами, медикаментами, биологическими веществами, токсическом действии веществ преимущественно немедицинского назначения»

Biogenom показывает все мероприятия для подтверждения диагноза, которые указаны в стандартах Минздрава РФ.

Точный список мероприятий может определить только Ваш лечащий врач.

Диагностика заболевания

Получите персональную консультацию врача по Вашему состоянию здоровья.

Для диагностики заболевания проводят следующие мероприятия:

Функциональные исследования

  • Пульсоксиметрия
  • Расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных
  • Регистрация электрокардиограммы

Лабораторные исследования

  • Исследование уровня глюкозы в крови с помощью анализатора

К каким специалистам следует обращаться

  • Осмотр врачом скорой медицинской помощи
  • Осмотр фельдшером скорой медицинской помощи

Лечение заболевания

Для лечения заболевания используются следующие группы лекарственных препаратов:

Алкалоиды белладонны, третичные амины

  • Атропин (Атропин, Атропина сульфат, Атропин Нова)

Стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта

  • Метоклопрамид (Перинорм, Церуглан, Церукал)

Препараты угля

  • Активированный уголь (Карбопект, Уголь активированный Медисорб, Уголь активированный МС)

Адсорбирующие кишечные препараты другие

  • Лигнин гидролизный (Полифан, Полифепан, Фильтрум-СТИ)

Витамин B1

  • Тиамин (Витамин В1, Тиамина хлорид, Тиамин — СОЛОфарм)

Аскорбиновая кислота (витамин C)

  • Аскорбиновая кислота (Роствит, Сетебе 500, Цевикап)

Другие витаминные препараты

  • Пиридоксин (Пиридоксин, Пиридоксина гидрохлорид, Пиридоксин-СОЛОфарм)

Препараты кальция

  • Кальция глюконат (Кальция глюконат Б. Браун, Кальция глюконат-Виал, Кальция глюконат Экстратаб)

Кровезаменители и препараты плазмы крови

Другие ирригационные растворы

  • Декстроза (Глюкоза буфус, Глюкоза-Эском, Глюкостерил)

Растворы электролитов

  • Магния сульфат (Магния сульфат, Магния сульфат буфус, Магния сульфат-Дарница)
  • Натрия хлорид (АкваМастер, Назол Аква, Ризосин)

Адренергические и дофаминергические средства

  • Допамин (Дофамин, Дофамин-Бинергия, Дофамин-Ферейн)

Сульфонамиды

  • Фуросемид (Лазикс, Фуросемид, Фуросемид-СОЛОфарм)

Глюкокортикоиды

  • Преднизолон (Медопред, Преднизол, Преднизолон Эльфа)
  • Дексаметазон (Дексазон, Дексамед, Мегадексан)

Производные холина

  • Суксаметония хлорид (Листенон, Суксаметония хлорид)
  • Суксаметония йодид (Дитилин, Дитилин-Дарница, Суксаметоний-Биолек)

Производные бензодиазепина

  • Диазепам (Релиум, Седуксен, Сибазон)

Муколитические препараты

  • Ацетилцистеин (АЦЦ, АЦЦ инъект, Флуимуцил)

Антидоты

  • Димеркаптопропансульфонат натрия (Унитиол, Унитиол-Бинергия, Унитиол-Ферейн)
  • Натрия тиосульфат (Натрия тиосульфат)

Медицинские газы

  • Кислород (Кислород газообразный медицинский, Кислород медицинский, Кислород медицинский газообразный)

Окончательный перечень функциональных и лабораторных исследований, консультаций врачей, а также лекарственная терапия определяются лечащим врачом.

Профилактика заболевания

  • Внутривенное введение лекарственных препаратов
  • Ингаляторное введение лекарственных препаратов и кислорода
  • Катетеризация кубитальной и других периферических вен
  • Промывание желудка
  • Внутримышечное введение лекарственных препаратов
  • Интубация трахеи
  • Искусственная вентиляция легких
  • Катетеризация подключичной и других центральных вен
  • Кониотомия
  • Массаж сердца
  • Отсасывание слизи из носа
  • Установка воздуховода

Рак шейки матки — скрининг и профилактика

Рак шейки матки – злокачественная опухоль женских половых органов. Это одно из редких новообразований, которое можно предупредить. В большинстве случаев болезнь возникает на фоне длительно существующих предраковых процессов, которые достаточно легко выявить при скрининговых обследованиях населения. Врачи массово обследуют пациенток на наличие измененных клеток. Благодаря такому подходу в большинстве случаев удается распознать болезнь на ранних стадиях, когда ее можно полностью вылечить.
В последнее время прослеживается рост заболеваемости раком шейки матки среди молодых женщин в возрасте до 40 лет.

Симптомы рака шейки матки
На начальных этапах болезнь никак себя не проявляет и женщина не ощущает ничего необычного. Но потом опухоль прорастает в более глубокие слои матки. Это вызывает появление таких симптомов:
1. Менструации становятся более длительные, обильные или болезненные
2. Появляются обильные межменструальные кровотечения или мажущиеся кровянистые выделения в середине цикла
3. Кровянистые выделения из влагалища после спринцевания, физических нагрузок и посещения гинеколога
4. Обильные слизистые выделения, иногда с примесью крови
5. Боль во время полового акта
6. Ноющая боль внизу живота
7. У женщин в период климакса могут начаться выделения крови из влагалища
Хотя эти симптомы могут появиться и при других гинекологических болезнях, они должны насторожить женщину. Это повод обратиться к врачу.
Повышают риск появления злокачественной опухоли: ранняя беременность, большое количество сексуальных партнеров, венерические заболевания, воспалительные процессы половых органов, курение и длительный прием гормональных контрацептивов.
Гинекологическое обследование
Рак шейки матки – одно из немногих онкологических заболеваний, которое можно предотвратить. Защититься поможет регулярное посещение гинеколога. Первым делом врач собирает анамнез. Это значит, что гинеколог расспрашивает о признаках болезни, которые беспокоят женщину. Узнает, были ли среди ее родственников случаи рака половых органов.
После этого врач проводит диагностические процедуры:
1. Влагалищное исследование с помощью гинекологических зеркал. При этом он оценивает состояние шейки матки, сводов и стенок влагалища. Примерно у 95% больных женщин можно обнаружить признаки рака при обычном осмотре.
2. Двуручное гинекологическое исследование. Одна рука врача прощупывает матку через влагалище, а другая через переднюю стенку живота. При раке матка увеличенная, болезненная и более плотная. Если возникли метастазы, то она плохо сдвигается в стороны.
3. Мазок на онкоцитологию (анализ Папаниколау, Пап-тест). Это мазок железистогэпителия (поверхностных клеток). Для этого из канала шейки матки берут мазок специальной щеточкой. Потом ею проводят по предметному стеклу и получают отпечаток. В лаборатории под микроскопом исследуют строение клеток. При обнаружении отклонения в строении их ядер или цитоплазмы возникает подозрение на то, что у женщины может появиться опухоль. Положительный результат теста не доказывает наличие рака, а служит поводом провести более тщательное обследование. Если выявлены атипичные клетки, то врач советует сделать анализ для выявления ДНК вируса папилломы человека.

4. Кольпоскопия проводится в том случае, если есть атипичные клетки или признаки папилломавируса человека. Колькоскоп позволяет сильно увеличивать изображение слизистой влагалища и шейки матки. Для того чтобы изменения стали более заметны, слизистую обрабатывают раствором уксусной кислоты и раствором Люголя. Во время осмотра врач может заметить даже самые незначительные изменения и малейшие опухоли. Насторожить могут язвы, участки, которые возвышаются над остальной слизистой, бородавки.
5. Биопсия – это взятие образца ткани для гистологического исследования.
6. Прощупывание лимфатических узлов. Врач проверяет на ощупь лимфоузлы, определяет их размер и плотность. Это делают для выявления метастазов.
7. Дополнительные исследования. Врач может назначить УЗИ органов малого таза, рентген, компьютерную и магнитно-резонансную томографию. Если опухоль подтверждена, то для уточнения ее размеров и поиска метастазов могут быть использованы такие методы, как цистоскопия, экскреторная урография, радиоизотопная ренография, ректороманоскопия.
Профилактика рака шейки матки
1. Лечение предраковых состояний. В первую очередь – это дисплазия шейки матки, а также эрозия, папилломы и бородавки на этом участке. Такие дефекты способны стать основой для опухоли, так как их клетки могут перерождаться в раковые.
2. Профилактика заражения вирусом папилломы человека и генитального герпеса. Эти инфекции передаются половым путем. Защитить от них помогают презервативы – эффективное средство и от других венерических болезней, которые повышают риск развития рака.
3. Отказ от беспорядочной половой жизни. Исследования показали, что если в жизни женщины было больше 10 половых партнеров, то риск заболеть раком шейки матки увеличивается в 3 раза.
5. Необходимо рассказывать девушкам о вреде раннего начала половой жизни и ранней первой беременности (до 16 лет). В этом возрасте слизистая оболочка половых органов еще не до конца сформировалась, а ее клетки активно растут и делятся. Если их травмировать, то есть высокая вероятность того, что они начнут мутировать.
6. Если возникла необходимость в гинекологических манипуляциях: аборт, выскабливание, постановка спирали, то обращайтесь к квалифицированному гинекологу. Некачественное выполнение этих процедур приводит к появлению рубцов. А они могут послужить основой для опухоли.
7. При выборе гормональных противозачаточных таблеток нужно обратиться к гинекологу. Самостоятельный прием этих средств может вызвать гормональные нарушения, которые приводят к появлению гормонозависимых опухолей. Сбой выработки гормонов может произойти и по другой причине. Поэтому если вы заметили, что менструации стали нерегулярными, то сообщите об этом своему врачу. Он назначит необходимые анализы, и потом выпишет лечение.
8. Отказ от курения помогает уменьшить количество канцерогенов, которые влияют на женский организм. Эти соединения вызывают мутацию клеток и появление опухолей.
9. Регулярное посещение гинеколога помогает не допустить развития рака или выявить его на ранних стадиях. Поэтому не реже, чем раз в год, приходите на профилактический осмотр к врачу, даже если вас ничто не беспокоит.

Алтей

Состав

В корнях алтея содержатся слизистые вещества, в состав которых входит галактуроновая кислота, гексозы и пентозы, аспарагин, бетаин, лецитин, ситостерин, сахар, крахмал, пектины, дубильные вещества, липиды, эфирное масло, витамин С.

Свойства

Корень алтея облегчает самопроизвольную регенерацию тканей, уменьшает воспалительный процесс. Действуя в качестве протектора, смягчает плотный воспалительный налет. Обладает отхаркивающим действием. Водный экстракт алтейного корня, принятый внутрь в достаточно большой дозе, действует обволакивающе и на слизистую оболочку желудка. Его защитное действие тем эффективнее и продолжительнее, чем выше кислотность желудочного сока, так как вязкость слизи повышается при соприкосновении с хлористоводородной кислотой, выделяемой при желудочной секреции.

Применение

Препараты алтея входят в фармакопеи большинства стран, в том числе и в Государственную фармакопею России. Современная медицина применяет алтей в качестве противовоспалительного, обволакивающего, мягчительного и отхаркивающего средства. Его назначают преимущественно при воспалениях в желудочно-кишечном тракте, катаральном состоянии глотки и дыхательных путей, воспалении мочевых путей.

Травы, подобные алтею аптечному, известны своим успокоительным эффектом. Они смягчают, охлаждают и защищают слизистую оболочку — как раз это и нужно вашему пищеводу, когда он «горит» от кислоты. Слизь ложится защитным слоем на раздраженные или слишком чувствительные участки и обусловливает их быстрое заживление.

Слизистые вещества алтея уменьшают воспалительные явления при язвенных процессах на слизистых оболочках (особенно в желудочно-кишечном тракте), замедляют всасывание различных растворимых лекарств, способствуя тем самым более длительному и полному их местному действию.


Меланома слизистых оболочек: рта, носа, губ

Меланома слизистой оболочки является относительно редким заболеванием и составляет менее 1% всех меланом.

Эти образования обладают гораздо более агрессивным ростом по сравнению с кожными формами, склонны к активному метастазированию в региональные и отдаленные участки, часто рецидивируют, что и обусловливает высокие показатели смертности. Прогноз при меланомах слизистых является неблагоприятным, с пятилетней выживаемостью 10–15%.

Меланомы слизистых оболочек области головы и шеи составляют половину всех меланом слизистых. Преимущественно они локализованы в проекции верхних дыхательных путей, полости рта и глотки. Остальные формы слизистых меланом относятся к урогенитальной сфере. Распределение опухолей по локализации представлено в таблице.

Локализация меланомы Распространённость
Слизистая головы и шеи 50%
Слизистая ректальной области 25%
Слизистая женской генитальной сферы 20%
Слизистая пищеварительного тракта, конъюнктивы и уретры 5%

По мнению учёных, в отличие от других дерматологических раков, меланома слизистых не зависит от воздействия ультрафиолета. Кроме того, для этой разновидности опухолей нет очевидных факторов риска, в том числе зависимости от семейного анамнеза.

Меланома слизистых оболочек поражает следующие органы:

  • полости рта и носа;
  • придаточные пазухи носа;
  • трахею и бронхи;
  • губы;
  • глотку;
  • пищевод;
  • желудок;
  • кишечник;
  • желчный пузырь;
  • аноректальную область;
  • вульву и влагалище;
  • уретру и мочевой пузырь;
  • конъюнктиву глаза.

Для удобства меланомы слизистых иногда разделяют на три подгруппы:

  • меланомы слизистой оболочки ЖКТ;
  • респираторные;
  • мочеполовые меланомы.

С учетом тенденции к раннему лимфогенному и гематогенному метастазированию иногда сложно установить, является опухоль слизистой первичной или метастатической. В зависимости от локализации опухоль будет обладать теми или иными особенностями. Так, например, первичные меланомы полости рта, носа, глотки, а также аноректальной и генитальной сфер вначале развиваются в радиальном направлении, увеличиваются по площади, принимая вид пятна; только потом они обретают объем, возвышаясь над поверхностью слизистой, и начинают инфильтрировать подлежащую основу.

Некоторые меланомы слизистых оболочек развиваются из клеток меланоцитов, которые присутствуют в тканевой структуре органа (губы, нос, полость рта, аноректальная область и т.д.). Развитие первичных меланом на слизистой органов, где изначально отсутствуют пигментные клетки (трахея, бронхи), можно объяснить нарушениями тканевого эмбрионального развития.

Симптомы меланомы слизистых оболочек

Симптоматика меланом слизистых существенно различается. Это связано, прежде всего, с локализацией патологического процесса.

Наиболее общие признаки пигментных опухолей слизистых оболочек:

  • подозрительное пятно во рту или носовых ходах;
  • необъяснимые дефекты слизистых или язвенные повреждения, которые не заживают;
  • кровотечение из прямой кишки или влагалища неясной этиологии;
  • геморрой, который долгое время не заживает, несмотря на лечение;
  • боль в животе во время перистальтики кишечника.

При появлении какого-либо из этих симптомов необходима консультация специалиста. Меланомы слизистых оболочек способны быстро распространяться на соседние и отдаленные органы.

Излюбленной локализацией для метастазов являются:

  • легкие;
  • печень;
  • головной мозг;
  • лимфатические узлы;
  • кишечник.

Меланома рта

Меланома слизистой рта является редкой опухолью с частотой 0,2 на 1 млн. Оральные меланомы происходят из меланоцитов, обычно присутствующих в полости рта. Эта форма наиболее распространена среди пожилых людей. Развивается она чаще всего на новом месте и только в 30% случаев формируется в месте ранее существовавшего пигментного образования. Меланома во рту наиболее часто локализуется на мягком и твердом нёбе, слизистой десны верхней челюсти, реже – языка, миндалин и язычка. Первоначально опухоль протекает бессимптомно, представляя собой плоское пятно. В процессе развития возникают отёк, изъязвление, кровоточивость, зубная боль.

Меланома рта даёт метастазы в региональные лимфоузлы у 25% пациентов.

Меланома носа

Первичная респираторная меланома наиболее распространена в полости носа, околоносовых пазухах и очень редко в гортани и слизистой трахеобронхиального дерева. Опухоль слизистой носа, в отличие от меланомы кожи носа, является редким заболеванием, его частота составляет 0,3 на 1 млн (для придаточных пазух – 0,2 на 1 млн). Излюбленная локализация меланомы на слизистой носа – перегородка и боковые стенки, а среди околоносовых синусов наиболее часто вовлекаются в процесс пазухи верхней челюсти и решетчатой кости.

Заболевание чаще встречается у пожилых людей. Распространенные симптомы: односторонняя заложенность носа, носовые кровотечения. Большинство опухолей представлено в виде полипоидной, коричневой или черной пигментированной массы, часто изъязвленной, нередко встречаются беспигментные формы.

Меланома губы

Меланома в области губ зачастую развивается из уже существующего пигментного пятна. Опухоли, которые начинают свой рост с неизменённой слизистой, встречаются реже. Поначалу меланома на губе представляет собой пигментное пятно, которое постепенно увеличивается в объеме, становится плотным, а затем инфильтрирует подлежащую основу.

Урогенитальная меланома

Хоть и редко, но меланома может возникать практически в любой части урогенитального тракта, включая вульву, влагалище, матку, уретру и мочевой пузырь. Пигментные опухоли слизистых оболочек мочеполовой сферы чаще встречаются среди женщин. На гениталии приходится 18% всех меланом слизистых, мочевых путей – 3%. Среди женских половых путей наиболее подвержена опухоли вульва, с частотой 0,1 на 1 млн.

Меланома преимущественно развивается на больших половых губах и клиторе. Пожилые женщины болеют чаще. Наиболее распространённые симптомы: кровотечение, боль, зуд, раздражение, патологические выделения.

Диагностика меланомы слизистых оболочек

При диагностике меланомы слизистых довольно часто случаются ошибки. Из-за скрытого положения и отсутствия заметных ранних признаков выявление меланомы слизистой обычно задерживается.

При постановке диагноза первичной меланомы, особенно редкой локализации, важно исключить возможность метастатического поражения из первичной кожной или глазной меланомы.

При подозрении на меланому слизистых оболочек проводятся эндоскопические исследования:

  • трахеобронхиального дерева;
  • верхних дыхательных путей;
  • пищевода и желудка;
  • толстого кишечника;
  • ректального сегмента.

Во время диагностической процедуры врач берет на анализ фрагменты изменённой слизистой. Биопсия образца подозрительной ткани и последующее патогистологическое исследование являются основным моментом в диагностике слизистых меланом.

Амеланотические формы опухолей, которые нередко встречаются среди поражений слизистой оболочки, дополнительно затрудняют диагностику. Иммуногистохимическое окрашивание материала с целью выявления опухолевого белка (S-100, HMB-45, Melan-A, Mart-1) и фермента тирозиназы помогает в диагностике беспигментных форм опухоли.

При подозрении на распространённость и метастазирование слизистых меланом проводится сканирование организма с визуализацией: КТ, ПЭТ КТ, МРТ.

Лечение меланомы слизистой

На сегодняшний день хирургическое лечение является основным вариантом лечения и может сочетаться с адъювантной лучевой терапией. Вместе с тем, прогноз при меланомах слизистых оболочек остается неудовлетворительным. Локальные рецидивы происходят в половине случаев. Лучевая терапия при меланомах слизистой головы и шеи несколько стабилизирует состояние, но не улучшает выживаемость при распространённых формах заболевания.

Одновременно с этим, из-за сложной топографии некоторых опухолей, не всегда удается выполнить биопсию сторожевого лимфатического узла.

Для урогенитальных меланом наиболее доступным является оперативный метод. Комбинация широкого иссечения опухоли после курса облучения дает неплохие результаты только на начальных стадиях меланомы.

Хорошие перспективы для лечения распространённых меланом слизистых оболочек, осложнённых метастазами в отдаленные органы, имеют иммунотерапия и target-терапия. Генотипирование опухоли, выявление BRAF-мутаций в меланоме позволяют внедрять в клиническую практику новое поколение противоопухолевых препаратов.

Такие средства, как Ipilimumab и Pembrolizumab, вводятся в онкологические протоколы, что дает возможность рассчитывать на сокращение темпов опухолевого роста и увеличение продолжительности жизни пациентов с меланомой слизистых оболочек.

Прогноз меланом слизистых оболочек

Помимо таких характеристик, как клиническая стадия и толщина опухоли до 5 мм, имеется ряд дополнительных факторов, предопределяющих прогноз заболевания:

  • клеточный тип опухоли;
  • изъязвление;
  • митотическая скорость;
  • пигментация;
  • некроз;
  • сосудистая инвазия.

Как предотвратить меланому слизистых оболочек?

На сегодняшний день нет указаний на наличие предрасполагающих факторов. Достоверной информации о том, как именно развиваются слизистые меланомы, тоже нет. Поскольку специальные меры по профилактике этого типа рака еще не определены, при возникновении малейших подозрений на опухолевое повреждение слизистых оболочек, следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Источники:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3466987/

http://www.melanoma.org/understand-melanoma/what-is-melanoma/mucosal-melanoma

http://www.dovemed.com/diseases-conditions/mucosal-melanoma/

УЗОЛ — терапия — Кемма

Под воздействием факторов низкочастотного ультразвука аппарата Кавитар (УЗОЛ-01-Ч) — переменное звуковое давление, акустические течения, кавитация озвучиваемого лекарственного средства — происходит макроочистка слизистых оболочек, гибель бактерий, вирусов и грибов на слизистых оболочках, микромассаж тканей, улучшение их микроциркуляции и трофики, что ведет к снижению активности воспалительного процесса. Бактерицидный эффект достигается малыми дозами лекарственных средств (антибиотиков, антисептиков) активированных ультразвуком, что уменьшает риск развития осложнений.

Наиболее популярна УЗОЛ-терапия в оториноларингологии, методика используется при лечении острой и хронической патологии лимфоидной ткани глоточного кольца Вальдеера, а также слизистых оболочек полости носа, полости рта и глотки. Слизистые оболочки обрабатываются активированной струей лекарственного средства без непосредственного контакта ультразвука на пораженную ткань, что делает процедуру возможной для детей до года и беременных женщин.

Для профилактики инфекций слизистых оболочек ЛОР органов УЗОЛ-орошение рекомендовано часто болеющим людям в осенне-зимний период. Такая профилактика позволяет снизить количество рецидивов при хронической патологии носа и зева. Также процедура показана людям, слизистая оболочка верхних дыхательных путей которых постоянно подвергается воздействию вредных факторов (курение, вредное запыленное производство, суровые климатические условия).

УЗОЛ-терапия носа и глотки показана при лечении аллергического ринита и инфекционно-зависимой бронхиальной астмы у детей, лечение позволяет сократить количество курсов антибактериальной терапии и добиться стойкой ремиссии бронхиальной астмы.

Для УЗОЛ-орошения используются как физиологический раствор, так и смеси антисептических, противоотечных, антибактериальных средств. Продолжительность процедуры 3 – 5 минут. Курс лечения состоит из 10 процедур, который рекомендуется повторять через 3 – 6 месяцев для профилактики хронической патологии. Методика проста, неинвазивна, безболезненна и комфортна для пациента.

Механизм действия аппарата КАВИТАР — подача раствора лекарственных препаратов в виде распыления струи, активированной низкочастотным ультразвуком неинвазивным способом непосредственно на пораженную ткань (слизистых оболочек, ожоговой поверхности, раневой поверхности), макроочистка, микромассажное воздействие, элиминация бактерий с пораженной ткани.

Лечебный эффект лекарственной струи:

  • противоотечный
  • противовоспалительный
  • бактерицидный
  • локальный иммуномодулирующий

Показания к УЗОЛ-терапии:

  • острый и хронический аденоидит
  • острый и хронический тонзиллит
  • острый и хронический фарингит
  • острый и хронический ринит
  • острый и хронический синусит
  • острый и хронический наружный отит
  • острый и хронический стоматит
  • аллергический ринит
  • дерматиты

Что слизистые оболочки делают в вашем теле

Слизистые оболочки защищают внутренние части вашего тела, которые подвергаются воздействию воздуха, подобно тому, как ваша кожа защищает ваше тело снаружи. Слизистые оболочки богаты слизистыми железами, которые выделяют слизь, чтобы поддерживать влажность мембран.

Патти МакКонвилл / Getty Images

Примеры слизистых оболочек включают губы, рот, носовые ходы, среднее ухо и евстахиеву трубу. Другие слизистые оболочки включают слизистую оболочку пищеварительного тракта, слизистую оболочку мочеполового тракта (включая уретру и влагалище), слизистую оболочку дыхательных путей и глаза (конъюнктивальные оболочки).

Человеческое тело состоит из четырех типов тканей, из которых состоят наши органы, кости, хрящи и другие части тела. Один из типов, эпителий, подразделяется на две категории: слизистые оболочки и серозные оболочки.

Слизистые оболочки состоят из эпителиальных клеток, которые обычно покрывают и защищают подлежащую соединительную ткань, представляющую собой волокнистую и эластичную ткань, созданную для поддержки других структур организма.

Слизистые оболочки ушей, носа и горла

Поскольку они подвергаются воздействию внешнего мира, слизистые оболочки находятся в ушах, носу и горле.

Слизистые оболочки полости рта

Эти красновато-розовые мембраны выстилают внутреннюю часть рта, а слизистая оболочка полости рта продолжается за пределами рта, образуя губы.

Поскольку слизистые оболочки склонны к сухости при недостаточном увлажнении, губы часто могут стать сухими. В нормальных условиях ваша слюна помогает сохранять губы влажными.

Слизистая оболочка носа 

Слизистая оболочка носа покрыта мелкими кровеносными сосудами, которые согревают и увлажняют воздух, которым вы дышите.Они также выстланы ресничками — крошечными волосовидными структурами, — которые помогают задерживать мусор, который вы вдыхаете.

Затем реснички перемещают мусор либо к передней части носа, либо к задней части горла. Это важная функция вашей иммунной системы, помогающая не допускать проникновения вредных микробов в организм.

Слизистые оболочки ушей

Это первая линия защиты среднего уха, в котором обычно нет бактерий. Как и слизистые оболочки носа, у них есть реснички, которые перемещают любой мусор к отверстию слуховой трубы.Слуховая труба также имеет слизистые оболочки с ресничками для транспортировки мусора к задней части глотки для проглатывания.

Среднее ухо может быть поражено аллергией и инфекциями, в результате чего оно может заполниться жидкостью. Жидкость может быть стерильной или инфицированной и часто содержит секретируемые антитела IgA и лейкоциты.

Слизистая оболочка пищевода

Слизистые оболочки пищевода работают вместе с мышечной частью, обеспечивая перистальтику , которая представляет собой процесс продвижения пищи к желудку.Перистальтика работает волнообразно, помогая движению пищи.

Слизистые оболочки пищевода также содержат малые слюнные железы, выделяющие бикарбонат в высоких концентрациях. Бикарбонат помогает нейтрализовать рефлюксную желудочную кислоту.

Старение и ваши слизистые оболочки

В отличие от тканей (кожи) снаружи тела, слизистые оболочки относительно защищены от ультрафиолетового излучения и погодных условий. Это помогает слизистым оболочкам оставаться относительно неизменными на протяжении всего процесса старения.

Слизистые оболочки также довольно быстро обновляются. Однако исследования показали, что с возрастом слизистая оболочка рта становится все более тонкой.

Слизистые оболочки полости рта – зеркало тела

Полость рта часто называют «зеркалом тела», потому что слизистые оболочки во рту меняются в зависимости от множества различных заболеваний.

Тщательный осмотр полости рта может помочь вашему лечащему врачу узнать, какая у вас может быть проблема.

Изменения можно наблюдать при следующих видах нарушений:

Уход за слизистыми оболочками

Сухость слизистых оболочек является признаком обезвоживания и может вызвать различные проблемы со здоровьем. Например, сухая слизистая оболочка носа может вызывать частые кровотечения из носа.

Вы можете поддерживать влажность слизистых оболочек, выпивая много воды. Вы также можете использовать увлажнитель, предпочтительно увлажнитель с прохладным туманом.

Понимание слизистых оболочек — Femilyane BiorgaFemilyane EN

Слизистые оболочки располагаются на участках, соприкасающихся с кожей.Как и последние, их роль заключается в защите организма от внешних элементов. Большинство из них выделяют густое вязкое вещество, называемое слизью, отсюда и их название.

Расположение слизистых оболочек
Слизистые оболочки представляют собой тонкую и мягкую ткань, которая выстилает полости тела, соприкасающиеся с кожей и подвергающиеся воздействию внешней среды. Таким образом, слизистые оболочки можно найти в пяти частях тела:
• Пищеварительная система, от рта до ануса.
• Дыхательная система от ноздрей до легких.
• Мочеполовая система: уретра, мочевой пузырь, мочеточник, а также матка и влагалище у женщин и головка у мужчин.
• Внутренняя сторона век.
• Внутренняя часть ушей.

Строение слизистых оболочек
Слизистые оболочки состоят из трех слоев:
• Во-первых, на поверхности имеется слой эпителиальной ткани, состоящий из клеток, расположенных близко друг к другу.Форма и расположение эпителиальных клеток варьируют в зависимости от их расположения.
• Эпителиальная ткань опирается на кориум, поддерживающую ткань, состоящую из соединительных и эластических волокон. Вдоль этого слоя проходит сеть кровеносных сосудов, питающих эпителиальную ткань и всасывающих определенные вещества.
• Наконец, самый глубокий слой слизистых оболочек состоит из мышечных клеток.

Функция слизистых оболочек
Роль слизистых оболочек в первую очередь заключается в защите организма от вредных внешних факторов.Эта защита осуществляется двумя способами:
• Благодаря своей плотной структуре эпителиальная ткань слизистых оболочек образует барьер, препятствующий проникновению патогенов.
• В то же время большинство слизистых оболочек выделяют слизь, вязкое вещество, которое сохраняет их постоянно слегка влажными. Этот густой гель, вырабатываемый клетками эпителиальной ткани, называемыми бокаловидными клетками, содержит природные антибиотики, называемые дефенсинами. Таким образом, любые болезнетворные микроорганизмы (вирусы, бактерии и др.), пытающиеся проникнуть через слизистую оболочку, захватываются слизистой и атакуются дефензинами.Свободны от слизи только слизистые оболочки мочевыводящих путей, так как они постоянно пропитаны мочой, которая стерильна.

Роль некоторых слизистых оболочек также заключается в абсорбции. Таким образом, слизистые оболочки пищеварительного тракта способны поглощать часть питательных веществ для переноса их в другие части тела. Слизистая оболочка носа покрыта множеством коротких волосков, и их роль также заключается в блокировании большей части вдыхаемых частиц.

Слизистая оболочка – обзор

Иммуноглобулины поверхности слизистой оболочки

Иммуноглобулин А, иммунорегуляторное антитело. Секреторный IgA (SIgA) является отличительной чертой иммунных реакций слизистых оболочек (рис. 2.2). IgG является наиболее распространенным изотипом в системной иммунной системе, но IgA является наиболее распространенным антителом в секрете слизистых оболочек. 3,11,12 Учитывая количество IgA + плазматических клеток и 3-5 граммов IgA, вырабатываемых ежедневно у людей, IgA является наиболее распространенным антителом в организме.

SIgA представляет собой димерную форму IgA, продуцируемую плазматическими клетками в LP и транспортируемую в просвет кишечника через кишечный эпителий по специализированному пути (рис.2.3). Две молекулы IgA (гомодимеры) связаны вместе J-цепью (продуцируемой плазматическими клетками). Впоследствии гомодимер связывается с высокоспециализированным гликопротеином, полимерным Ig-рецептором (pIgR), ранее называемым секреторным компонентом, гликопротеином 55 кДа, продуцируемым эпителиальными клетками. 11 pIgR экспрессируется на базолатеральной мембране эпителиальных клеток кишечника (IEC) и связывается только с димерным IgA или IgM (также полимеризованным с J-цепью). После связывания с pIgR на IEC SIgA активно транспортируется внутри везикул к апикальной мембране IEC.Везикула сливается с апикальной мембраной, и комплекс pIgR/IgA высвобождается в просвет кишечника. Внутри просвета pIgR служит для защиты димера SIgA от деградации просветными протеазами и желудочной кислотой. 13

SIgA связывается со слизью, повышая ее способность связывать и улавливать микробные продукты. 14 Помимо своей уникальной формы, SIgA также необычен тем, что обладает противовоспалительным действием. Он не связывает классические компоненты комплемента, а скорее связывает люминальные бактериальные антигены, предотвращая их поглощение эпителием и способствуя их агглютинации и последующему удалению. 12,15-18 Этот процесс, называемый «иммунным исключением», включает агглютинацию, захват и выведение антигена из-за специфического взаимодействия с секретируемым антителом, 14 в отличие от неспецифических механизмов исключения, осуществляемых эпителием (например, образование слизи, протеолитическое расщепление, секреция дефензина). SIgA также может оказывать специфический защитный иммунитет против определенных патогенов с помощью более прямых механизмов, таких как подавление бактериальной вирулентности 19 , а также неантигенспецифическое связывание с остатками бактериального гликана на свободном или связанном pIgR или комплексе SIgA. 20,21 М-клетки в пейеровых бляшках (обсуждается ниже) избирательно связывают иммунные комплексы SIgA и SIgA, 22,23 , и поглощение комплексов антиген-IgA через М-клетки является потенциальным механизмом подавления местных воспалительных реакций. 24

IgM — еще одно антитело, способное связывать pIgR. Подобно IgA, IgM использует J-цепь, вырабатываемую плазматическими клетками, для образования полимеров, в случае IgM — пентамера. pIgR связывается с Fc-фрагментом антитела, образующимся во время полимеризации.Способность IgM связывать pIgR может иметь важное значение у пациентов с дефицитом IgA, когда секреторный IgM (SIgM) компенсирует отсутствие IgA в просвете.

Слизистые клетки – обзор

Слизистые клетки

Слизистые клетки 24,49 различаются по внешнему виду циклом секреторной активности, кульминацией которого является выделение слизи в дыхательные пути. Лишенные слизи, они тонкие, с обильным эндоплазматическим ретикулумом и хорошо развитым аппаратом Гольджи. По мере того как они синтезируют слизь, электронно-прозрачные слизистые гранулы накапливаются, увеличиваются и сливаются вместе, образуя большую секреторную вакуоль, которая расширяет цитоплазму апикальной клетки, придавая зрелой клетке характерную форму винного бокала или бокала.Разряд происходит путем дальнейшего слияния с участием секреторной вакуоли и апикальной клеточной мембраны.

Муцины представляют собой высокомолекулярные гликопротеины, в которых боковые цепи олигосахаридов присоединены к удлиненному белковому ядру. 57 Слизистые гранулы поверхностных слизистых клеток содержат кислый муцин с сиаловой кислотой или сульфатными группами на концах олигосахаридных боковых цепей пептидного ядра. Количество и вязкоупругость слизи важны для очищения дыхательных путей, а химическая структура слизи, вероятно, влияет на ее физические свойства и, следовательно, на легкость, с которой она очищается при активности ресничек или кашле.Из девяти различных генов муцина, идентифицированных в тканях человека, семь экспрессируются в дыхательных путях: MUC1–MUC4, MUC5AC, MUC5B и MUC7. 58,59 В то время как экспрессия MUC5B и MUC7 преимущественно ограничена клетками подслизистых желез, 60 Муцины MUC2 и MUC5AC располагаются больше в поверхностном эпителии. 61 Преобладающими компонентами респираторной слизи являются MUC5AC и MUC5B, 62 , и они активируются различными раздражителями, такими как загрязнители воздуха или бактерии, а также при астме и муковисцидозе. 63,64 Количество слизистых клеток увеличивается в ответ на раздражение. Это также вызывает воспаление, и, хотя вязкость слизи в первую очередь зависит от содержания в ней гликопротеинов, она заметно увеличивается за счет ДНК, высвобождаемой из ослабевших воспалительных клеток. Невозможно точно установить, в какой момент начинается гиперплазия бокаловидных клеток, поскольку количество клеток варьируется в зависимости от места биопсии, но приблизительная цифра составляет более 3 на 10 клеток в любой точке дыхательных путей.

Помимо слизи, секретируемой слизистыми клетками поверхностного эпителия и подслизистых желез (см. ниже), несекретирующие клетки, такие как реснитчатые клетки, имеют тонкий мукоидный гликокаликс, образующий внешнюю часть их клеточной мембраны. 57 Она химически отличается от основной слизистой оболочки и, вероятно, образована клеткой, внешней частью которой она является. Гликокаликс ресничек химически отличается от микроворсинок той же клетки, в то время как в альвеолах разные клетки выстилки имеют химически разные формы гликокаликса. 65

Происхождение слизи дыхательных путей

Исследователи HSCI определили, какой из трех типов клеток дыхательных путей в первую очередь ответственен за избыточную выработку слизи при легочных заболеваниях, таких как астма, муковисцидоз и бронхит, приближая день, когда это может произойти. можно разработать методы лечения.

Изучая астму, вызванную у мышей, главный преподаватель ИСКЧ Джаярадж Раджагопал, доктор медицинских наук, и его команда обнаружили большое количество слизистых клеток, которые обычно не присутствуют. Однако они не могли понять, где образуется слизь. «Было много путаницы и много доказательств, основанных на наводящих на размышления данных», — сказал Раджагопал. «Поэтому мы проследили родословную — пометили клетку, чтобы можно было проследить ее потомков, — и нашли ответ».

Благодаря отслеживанию генеалогии постдокторант Ана Пардо-Саганта, доктор философии, смогла показать, что волосовидные реснитчатые клетки, которые продвигают слизь по дыхательным путям, никогда не несут ответственности за избыточное производство слизи при астме.В неопубликованной работе лаборатория обнаружила, что секреторные клетки превращаются в слизистые клетки при острых формах астмы. Исследователи подозревают, что эти клетки со временем также способствуют возникновению аллергических заболеваний.

Результаты исследования показывают, что секреторные клетки производят подавляющее большинство слизи. Теперь исследования могут быть более сосредоточены на этих клетках. «Если вы смотрите на одну ячейку изолированно и знаете, что это важная ячейка, то, по сути, вы устраняете весь остальной шум», — сказал Раджагопал.

Врач-ученый отмечает, однако, что, хотя реснитчатые клетки не ответственны за избыток слизи при астме, они не обязательно невиновны в любой ситуации. «Я бы никогда не сказал, что реснитчатая клетка не может делать что-то по-другому в других условиях или при другом заболевании, но при астме она, похоже, не участвует», — сказал он.

Нормальная слизь необходима для очистки дыхательных путей и борьбы с болезнями, но избыток слизи является причиной снижения качества жизни и даже летальных осложнений у пациентов с легочными заболеваниями, такими как астма, которая, по данным Национального института здоровья, ежегодно вызывает более 5500 смертей.Используя информацию из своих экспериментов по отслеживанию родословной, Раджагопал теперь хочет выяснить, сколько продукции слизи полезно подавлять.

Эта работа была поддержана грантом HSCI Junior Investigator Grant и Национальными институтами здравоохранения.

Источник : Мерцательные клетки псевдостратифицированного эпителия дыхательных путей не становятся слизистыми клетками после введения овальбумина. Американский журнал респираторной клеточной и молекулярной биологии . Март 2013.

Фото: Анатомия дыхательных путей Диагностика и механизмы образования пузырей пемфигоида слизистой оболочки

Введение

Пемфигоид слизистых оболочек (MMP) относится к аутоиммунным субэпителиальным пузырчатым заболеваниям с преобладанием слизистых оболочек (1–4).ММР вызывается аутоантителами к различным аутоантигенам в зоне базальной мембраны (БМЗ), включая коллаген XVII (COL17, также называемый BP180) (5), BP230 (6), ламинин 332 (7–9), интегрин α6/β4 (10 –12) и коллагена VII (COL7) (13, 14). Из них C-конец COL17 и ламинин 332 считаются основными аутоантигенами для MMP. Аутоантитела против Integrinα 6/β4 связаны с возникновением поражений глаз (15). Клинически наиболее частым местом поражения при ММП является слизистая оболочка полости рта (80–90%).Также вовлекаются слизистая оболочка глаза (50%), кожа (20%), слизистая оболочка половых органов (15%), слизистая анального канала (10%), глотки, пищевода и гортани (<10%) (16). В ротовой полости чаще всего поражаются десны (70% случаев ММП полости рта), за ними следуют слизистая оболочка щек (60%), небо (27%), язык и губы (13%) (17).

MMP относительно трудно диагностировать клинически по нескольким причинам, которые описаны в следующем разделе. Одна из причин заключается в том, что титр аутоантител ниже при ММП, чем при буллезном пемфигоиде (БП) (18, 19), который является наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием кожи с образованием пузырей (2).Следовательно, циркулирующие аутоантитела выявляются реже при ММП, чем при ВР (17), что затрудняет диагностику ММП.

Патогенез ММП на сегодняшний день изучен недостаточно. Что касается механизма образования пузырей при аутоиммунных пузырных расстройствах, то прямое ингибирование связывания белок-белок аутоантителами при пузырчатке (стерические затруднения) (20, 21) и/или Fc-опосредованная активация комплемента и воспалительных клеток при пемфигоиде, в том числе при эпидермолизе Bullosa acquisita (22, 23).Однако механизм образования пузырей на слизистой оболочке полости рта при пемфигоиде остается нераскрытым. Гистологически у пациентов с ММР, как правило, меньше воспалительных явлений, чем у пациентов с ВР (24). Это может указывать на различия в механизмах образования пузырей между MMP и BP.

В этой статье основное внимание уделяется диагностическим советам для улучшения клинической диагностики MMP и предлагается возможный патомеханизм образования волдырей на слизистой оболочке полости рта, связанный с менее тяжелыми воспалительными механизмами.

Проблемы при диагностике MMP

Для диагностики ММП мы проводим несколько тестов, включая гистологический и иммунологический анализы. Гистологически в образцах пораженной слизистой оболочки наблюдается образование соединительных отслоений в BMZ (25, 26). Однако гистопатологическое исследование не всегда выполняется, особенно когда поражения ограничены глазами из-за сомнений относительно проведения биопсии конъюнктивы и беспокойства по поводу образования рубцов. Кроме того, такое обследование не всегда выявляет субэпителиальные пузыри из-за деструкции тканей (27).Иммунологически отложение аутоантител IgG и C3, а иногда и аутоантител IgA в BMZ можно обнаружить с помощью прямой иммунофлуоресценции (DIF) образцов очага или перилезиона (1, 28). Для выявления циркулирующих аутоантител к БМЗ обычно проводят непрямую иммунофлуоресценцию (НИФ) с нормальной кожей человека в качестве субстрата, но аутоантитела выявляются только в 17–53% случаев ММП (5, 17, 18, 29). По последним данным нашей больницы, в 22% (8/36) случаев аутоантитела к ММП (IgG) выявляются методом ИИФ при нормальной коже человека.1 М NaCl-расщепленная кожа IIF (ssIIF) более чувствительна, чем IIF. Окрашивание ssIIF сывороткой MMP дает линейные отложения IgG в 58–82% случаев MMP либо на эпидермальной, либо на дермальной стороне BMZ (17, 30, 31). Несмотря на то, что ssIIF может быть полезен для дифференциации аутоантигенов, расположенных на эпидермальной стороне BMZ, от тех, которые расположены на дермальной стороне BMZ, вызывая разделение на уровне прозрачной пластинки, он не позволяет окончательно идентифицировать аутоантигены. Иммуноблоттинг с использованием эпидермальных или дермальных экстрактов и рекомбинантных антигенных полипептидов полезен для идентификации специфических целевых аутоантигенов, хотя эти методы обычно не используются в рутинных исследованиях.Иммуноферментные анализы (ИФА) широко используются для обнаружения аутоантител, направляющих специфические аутоантигены (32, 33). Приблизительно 85–96% аутоантител при БП выявляются с помощью имеющихся в продаже систем ИФА COL17-NC16A или иммуноферментного хемилюминесцентного анализа (CLEIA) (33–36). Однако антигены, на которые нацелены коммерчески доступные системы ELISA/CLEIA, ограничены определенными доменами белков BMZ, такими как COL17 (NC16A), BP230 (N/C-конец) и COL7 (NC1/NC2) (37). Из-за низкого титра и гетерогенности аутоантител к ММП только 30–52% аутоантител в ММП типа COL17 могут быть распознаны с помощью COL17 NC16A ELISA/CLEIA (17, 38, 39).Из-за этих проблем определенная доля пациентов с ММП может не диагностироваться и не лечиться.

точек диагностики для MMP

Метод биопсии с сохранением структуры для окрашивания гематоксилином и эозином (H&E)

Неадекватные методы биопсии и неправильное обращение с тканями могут легко привести к потере эпителия слизистой оболочки полости рта в образцах, взятых у пациентов с ММР. Разрушение слизистой оболочки полости рта затрудняет диагностику. Эндо и др. представили метод биопсии «прокол-и-ролик» для сохранения эпителия десны при десквамативном гингивите (40).Этот метод предназначен для предотвращения отслоения эпителия от образца биопсии за счет уменьшения боковых сил во время процедуры. У 52 пациентов с десквамативным гингивитом эпителий удалось сохранить у 12 из 13 пациентов с ММР с помощью этой методики.

Иммуноглобулин, связанный с тканями, и комплемент

В случаях, которые трудно диагностировать, DIF с использованием ткани пациента является ценным тестом для диагностики MMP. Шиманович и др. показали, что множественные и повторные биопсии повышают чувствительность DIF (41).При первом обследовании у 69% (36/52) пациентов, перенесших только 1 биопсию, были обнаружены положительные результаты, тогда как у 85% (22/26) пациентов, которым была проведена биопсия из более чем 1 места, положительный результат. В целом, 95% (74/78) показали положительные результаты в DIF после повторных биопсий. Та же группа продемонстрировала, что иммуногистохимия для C3d или C4d полезна при скрининге случаев подозрения на ММП, когда доступна ткань, залитая парафином (42). Линейные депозиты C3d или C4d были обнаружены у 53% (18/34) или 59% (20/34) пациентов соответственно.Мы также сообщили, что образцы DIF, взятые из непораженной слизистой оболочки щеки с помощью панч-биопсии, способствуют диагностике ММР (27). В 7 ММП с преобладанием десны в полости рта во всех случаях были обнаружены тканесвязанные антитела. Слизистая оболочка щек легкодоступна, а пункционная биопсия обеспечивает хорошо сохранившиеся структуры BMZ.

Обнаружение аутоантител
Ламинин 332-тип ММП

Голец и др. установили специфический анализ IIF с использованием экспрессирующих ламинин 332 клеток HEK293 человека для обнаружения аутоантител против ламинина 332 (43).Используя мозаику BIOCHIP ® , гетеротример ламинина 332 распознавал 77% (72/93) сыворотки против ламинина 332 MMP. В нескольких исследованиях были разработаны системы ELISA для обнаружения аутоантител против ламинина 332. Bernard et al. представили новый ELISA, который использует очищенный ламинин 332 из клеток SCC25 и обнаруживает аутоантитела у 20,1% пациентов с ММР (44). Чиориан и др. показали, что результаты ELISA с использованием очищенного или рекомбинантного человеческого ламинина 332 тесно коррелируют с результатами иммуноблоттинга в 36 случаях MMP (45).

MMP типа COL17

Али и др. продемонстрировали, что слюнные антитела IgG и IgA против COL17-NC16A по диагностической ценности равны сыворотке (39). 45% (29/64) цельных образцов слюны и 53% (33/64) образцов сыворотки были положительными на антитела IgG и/или IgA по данным ИФА COL17-NC16A. Однако было обнаружено, что 50–70% аутоантител к ММР в основном реагируют с С-концом COL17, а не с доменом COL17-NC16A (5, 6, 46). Необходимо предоставить иммуноанализы для обнаружения аутоантител против всего дополнительного домена COL17.Шмидт и др. предложили анализ IF, в котором используются клетки насекомых Sf21, экспрессирующие полноразмерный COL17 (47). Новый анализ выявил 84% (6/7) циркулирующих аутоантител в сыворотке ММР. Недавно Изуми и соавт. создали новую систему ELISA с использованием полноразмерного рекомбинантного белка COL17 человека (полноразмерный COL17 ELISA) (48). При полноразмерном ИФА COL17 9 из 12 случаев MMP показали положительный результат, тогда как при обычном ИФА COL17-NC16A и ИФА BP230 4 из 12 сывороток (42%) и 3 из 12 сывороток (25%). показали положительный результат соответственно.Мы сообщили об еще одной уникальной концепции, которая помогла преодолеть трудности обнаружения аутоантител к MMP. IIF обычно выполняется с использованием нормальной кожи человека, хотя MMP в основном затрагивает слизистую оболочку, а не кожу. Мы провели тесты IIF, используя нормальную слизистую оболочку ротовой полости человека (18). В 20 сыворотках MMP и 20 сыворотках BP чувствительность сравнивали с помощью IIF с использованием кожи и слизистой оболочки. 85% (17/20) сывороток MMP реагировали на слизистую оболочку и 35% (7/20) на кожу. Иммуноблотинг с использованием нормальных эпидермальных кератиноцитов человека (кератиноцитов кожи) и нормальных лизатов кератиноцитов слизистой оболочки полости рта человека позволил обнаружить аутоантитела.Лизаты кератиноцитов кожи и слизистых оболочек реагировали на белок массой 180 кДа, соответствующий COL17, в 10% (2/20) и 55% (11/20) сывороток ММР соответственно.

Субстраты слизистой оболочки (нормальная слизистая оболочка полости рта и нормальные кератиноциты слизистой оболочки полости рта) полезны для обнаружения аутоантител и выявления аутоантигенов в ММР. Однако получить слизистую ротовой полости труднее, чем кожу. Чтобы преодолеть этот недостаток, мы попытались иммортализировать кератиноциты слизистой оболочки полости рта, используя белки Е6/Е7 ВПЧ (49).Клеточные лизаты иммортализованных кератиноцитов слизистой оболочки эффективно идентифицировали аутоантигены ММП в 60% (18/30) сывороток ММП.

Для чувствительного обнаружения COL17-NC16A-специфических IgG Emtenani et al. сообщили, что нормальная человеческая кожа превосходит пищевод обезьяны. Пищевод обезьяны смог обнаружить только 17% (2/12) антител COL17-NC16A, тогда как кожа обнаружила 100% (12/12) антител (50). Вместе с низкой гомологией COL17-NC16A в пищеводе человека и обезьяны эти данные свидетельствуют о том, что экспрессия белка COL17 различается в зависимости от анатомического расположения, например, в коже и в пищеводе обезьяны.слизистая оболочка. Использование подходящих образцов для IIF из определенных мест может способствовать чувствительному обнаружению аутоантител при пемфигоиде.

Предлагаемые стратегии диагностики

Диагностические критерии ММП остаются неясными. Отсутствие общепризнанных диагностических критериев может привести к поздней диагностике или неправильной диагностике. Международный консенсус подтвердил, что клинические данные о поражениях с преобладанием слизистой оболочки и DIF, обнаруживающие связанные с тканями IgG, IgA и/или C3, необходимы для диагностики (1).Несколько исследований следовали этому критерию (41, 44, 51). Мы также принципиально согласны с критериями и ввели их в наши исследования. Однако при чистом глазном пемфигоиде до 20% случаев являются отрицательными при DIF (52, 53). Поэтому серологические анализы, выявляющие циркулирующие аутоантитела, и гистологические исследования включены в диагностические критерии в некоторых исследованиях (39, 52, 54, 55). Чтобы уточнить диагноз MMP, мы здесь предлагаем диагностические критерии, основанные на современных знаниях. Мы подчеркиваем важность серологических анализов, особенно в случаях отрицательного результата на DIF (рис. 1).Диагноз ММП подтверждается, когда выполняются клинические критерии и результаты DIF. В DIF-отрицательных или DIF-недоступных (не выполненных) случаях требуется по крайней мере одно серологическое или гистологическое исследование.

Рисунок 1 . Стратегия диагностики ММП. Диагноз ММП подтверждается клиническими признаками и положительными результатами DIF. В DIF-отрицательных или DIF-недоступных случаях требуется по крайней мере одно серологическое или гистологическое исследование. DIF, прямая иммунофлуоресценция; IIF, непрямая иммунофлуоресценция; ИФА, иммуноферментный анализ; Окраска H&E, гематоксилином и эозином.

Доказательства механизмов образования пузырей при поражениях полости рта при пемфигоиде

Клинические данные о поражении слизистой оболочки при пемфигоиде

Несколько доказательств демонстрируют связь между поражением слизистой оболочки и некоторыми клиническими признаками пемфигоида. Кридин и др. сообщили, что у пациентов с БП с нормальным количеством эозинофилов поражения слизистой чаще обнаруживаются, чем у пациентов с повышенным количеством эозинофилов (56). У некоторых пациентов с пероральным поражением введение ингибитора дипептидилпептидазы-4 (DPP-4i) связано с началом БП (57).Также сообщалось о связи между MMP и приемом DDP-4i (58). Кроме того, определенный аллель HLA (HLA-DQB1*03:01) связан с возникновением ММР (59–63). HLA-DQB1*03:01 также связан с высоким риском АД, связанного с DDP-4i (59). Хофманн и др. продемонстрировали, что у 56% пациентов с BP с поражением слизистых оболочек обнаружена реактивность IgG как против COL17-NC16A, так и C-концевой области COL17 (64). Клап и др. выявили, что отсутствие аутоантител против BP230 было связано с наличием поражений слизистой оболочки при BP (65).

Экспериментальные данные о MMP

in vivo и in vitro

В дополнение к предыдущим исследованиям механизмов образования пузырей при БП было продемонстрировано несколько линий доказательств, которые частично объясняют патогенез ММР.

Ламинин 332-тип ММП

В 2017 г. Heppe et al. установили мышиную модель, в которой инъецированные кроличьи антитела IgG против ламинина 332 вызывали развитие субэпидермальных волдырей в ушах, глазах и ротовой полости взрослых мышей C57BL/6 (66).В этой модели клинические проявления зависят от рецептора Fc и зависят от комплемента, как и у предыдущих моделей мышей с BP. Между тем, Лазарова и соавт. показали, что инъекции фрагментов IgG или Fab кроличьего ламинина 332 человека индуцируют субэпителиальные пузыри на коже новорожденных мышей BALB/c (67, 68). В этой модели переноса антител у мышей с дефицитом С5 или тучных клеток также обнаруживались субэпидермальные волдыри на коже (67). Та же группа создала модель кожного трансплантата человека с использованием мышей SCID (69).Они отметили, что инъекция очищенного IgG от пациентов с ММП или IgG против человеческого ламинина 332 приводила к невоспалительным субэпидермальным волдырям на коже. Эти модели из последней группы могут определять патомеханизмы ММР; однако в моделях отсутствует преимущественное вовлечение слизистой оболочки.

MMP типа COL17

Несмотря на то, что были созданы экспериментальные мышиные модели MMP типа ламинина 332, исследования in vivo MMP типа COL17 не продвинулись вперед. В предыдущих исследованиях COL17-целевых моделей мышей для BP поражения полости рта не рассматривались, и не было описания, как клинического, так и гистологического (70-73).

Для патогенеза ММП типа COL17 in vitro , Imanishi et al. сообщили, что некоторые MMP IgG, нацеленные на С-конец COL17, показали интернализацию COL17 как в оральных кератиноцитах, так и в клетках DJM-1 (74), которые являются клетками клеточной линии плоскоклеточной карциномы (75). Напротив, другие MMP IgG против С-конца не индуцировали полной интернализации COL17. Считается, что индуцированный аутоантителами эндоцитоз COL17 играет важную роль в формировании пемфигоидных пузырей (76, 77).Однако остается неясным, почему некоторые MMP IgG, нацеленные на С-конец COL17, демонстрируют интернализацию COL17.

Возможные механизмы образования пузырей на слизистой оболочке полости рта при пемфигоиде

Несмотря на то, что COL17 является основным антигеном-мишенью как при BP, так и при MMP, преимущественно поражаемые органы различаются при этих двух заболеваниях. Механизмы возникновения пузырей при аутоиммунных субэпидермальных пузырчатых заболеваниях сложны, но они тесно связаны с различными факторами, такими как активация комплемента и воспалительные клеточные инфильтраты (78, 79).Напротив, сообщалось о нескольких линиях доказательств в отношении независимого от комплемента образования пузырей при БП (80). Антитела анти-COL17-NC16A индуцируют интернализацию и истощение COL17 и приводят к недостаточной силе адгезии в кератиноцитах (76). Истощение COL17 важно для образования пузырей вдоль светлой пластинки без воспаления. Мы заметили, что ни одно исследование не рассматривало патомеханизмы поражений полости рта как при BP, так и при MMP. Прежде чем обратиться к возможному патогенезу ММП, мы сначала сосредоточимся на образовании пузырей на слизистой оболочке полости рта при БП.

Механизм образования пузырей на слизистой оболочке полости рта при BP

Недавно мы получили новое представление о механизме образования волдырей в ротовой полости (81). Мы показали, что экспрессия COL17 примерно на 30–50% выше в кератиноцитах слизистой оболочки, чем в кератиноцитах кожи, что подтверждается анализом количественной ПЦР и иммуноблоттингом. Эта более высокая экспрессия COL17 в кератиноцитах слизистой связана с более сильной клеточной адгезией в таких кератиноцитах. Было обнаружено, что прочность клеточной адгезии у кератиноцитов слизистой оболочки на 50% выше, чем у кератиноцитов кожи.Кроме того, анти-COL17-NC16A антитела вызывают значительно большее истощение COL17 в кератиноцитах кожи, чем в кератиноцитах слизистой оболочки. Это указывает на то, что более высокая экспрессия COL17 в слизистой оболочке может компенсировать истощение COL17, вызванное пемфигоидным IgG. Другими словами, преобладающее образование пузырей на коже может быть связано с остаточным количеством COL17 после того, как BP-IgG вызывает истощение COL17. Это похоже на механизм образования пузырей при пузырчатке, при котором десмоглеин 1 и 3 компенсируют друг друга в слизистой оболочке полости рта и коже.Потенциальное образование пузырей при БП инициируется связыванием аутоантител к COL17, что приводит к интернализации и истощению COL17 из плазматической мембраны. Истощение COL17 может нарушать формирование гемидесмосом и ослаблять силу адгезии к базальной мембране. Наконец, разделение может быть вызвано механическим стрессом или воспалением, вызванным Fc-фрагментом патогенного IgG. Более низкая частота поражений полости рта при БП может быть связана с высоким уровнем экспрессии COL17 в слизистой оболочке полости рта (рис. 2А).Кроме того, мы показали, что IgG против С-конца COL17 может обладать патогенностью. Патогенность IgG в отношении областей вне домена NC16A остается спорной in vivo и in vitro (74, 82, 83). Однако в нашем исследовании истощение COL17 было значительно усилено стимуляцией комбинацией IgG против домена NC16A и С-конца (рис. 2А). Эти данные свидетельствуют о том, что у пациентов с BP с IgG, нацеленными не только на домен NC16A, но и на С-конец, могут появляться волдыри на коже и слизистой оболочке.Чтобы подтвердить это, несколько исследований продемонстрировали связь между аутоантителами к С-концу и поражением слизистой оболочки при БП (64, 84). Аутоантитела, нацеленные на С-конец, потенциально патогенны в некоторых случаях БП.

Рисунок 2 . Возможные механизмы образования пузырей на слизистой оболочке полости рта. (А) Пузыри на слизистой оболочке полости рта при БП. Молекулы COL17 расположены как в гемидесмосомной, так и в негедесмосомной плазматических мембранах. В коже аутоантитела, нацеленные на COL17-NC16A, приводят к интернализации негемидесмосомного COL17 и приводят к истощению COL17.Интернализация и истощение COL17 нарушают поставку гемидесмосомного COL17 и нарушают образование гемидесмосом. В конце концов, отслоение intra-lamina lucida вызывается механическим стрессом, активацией комплемента и/или инфильтрацией воспалительными клетками. В основном это наблюдается на коже; следовательно, волдыри преимущественно возникают на коже (левая панель). В слизистой оболочке полости рта аутоантитела, нацеленные на С-конец COL17, усиливают истощение COL17, вызванное аутоантителами, нацеленными на COL17-NC16A.Образование пузырей на слизистой оболочке полости рта может быть результатом усиления истощения COL17, вызванного аутоантителами, нацеленными на С-конец COL17 у пациентов с BP (правая панель). (B) Преобладающее образование пузырей на слизистой оболочке полости рта при ММП. Прямое связывание COL17 с COL4 нарушается IgG против С-конца в слизистой оболочке полости рта. Аутоантитела в ММП, нацеленные на С-конец COL17, ингибируют белок-белковое взаимодействие в слизистой оболочке полости рта и уменьшают гемидесмосомальную адгезию без интернализации COL17.

MMP-специфический волдырь без воспаления

Гистологически пациенты с ММП имеют менее выраженные воспалительные явления, чем пациенты с ВР. Механизм образования пузырей при ММП может отличаться от такового при БП. Недавно мы обнаружили прямое связывание между коллагеном IV (COL4) и COL17 в коже и кератиноцитах полости рта (24). Интересно, что это связывание COL4-COL17 нарушается IgG против С-конца в оральных кератиноцитах. Кроме того, было обнаружено, что несколько MMP IgG, которые нацелены на С-конец COL17, ингибируют связывание COL4-COL17 и приводят к снижению гемидесмосомной адгезии (рис. 2B).То есть MMP-IgG могут напрямую нарушать связывание COL4-COL17 и приводить к разделению в BMZ без воспаления.

Что касается потенциального механизма образования пузырей ММР типа ламинина 332, Fc-зависимые и зависимые от комплемента механизмы были выявлены с использованием мышиных моделей типа ламинина 332. Однако ламинин 332 взаимодействует с другими молекулами BMZ, включая COL17. Учитывая нашу последнюю концепцию образования пузырей, специфичных для ММР, антитела против ламинина 332 могут нарушать молекулярные взаимодействия ламинина 332, что приводит к преобладанию образования пузырей на слизистой оболочке у ММР типа ламинина 332.

Заключение

Как подчеркивается в этом обзоре, мы предлагаем диагностические стратегии для конкретного заболевания для ММР. Патогенез ММП COL17-типа отличается от патогенеза BP и более тесно связан с менее воспалительными механизмами образования волдырей из-за ингибирования связывания COL4-COL17 или истощения COL17.

Заявление об этике

Исследования проводились в соответствии с Хельсинкскими рекомендациями и были одобрены Этическим комитетом Университета Хоккайдо.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

ММП, пемфигоид слизистых оболочек; БМЗ, зона базальной мембраны; COL17, коллаген XVII; COL7, коллаген VII; БП, буллезный пемфигоид; DIF, прямая иммунофлуоресценция; IIF, непрямая иммунофлуоресценция; ssIIF, 1 М NaCl-расщепленный IIF кожи; ИФА, иммуноферментный анализ; НК, неколлагеновый; CLEIA, хемилюминесцентный иммуноферментный анализ; DPP-4i, ингибитор дипептидилпептидазы-4; COL4, коллаген IV.

Каталожные номера

1. Чан Л.С., Ахмед А.Р., Анхальт Г.Дж., Бернауэр В., Купер К.Д., Элдер М.Дж. и соавт. Первый международный консенсус по пемфигоиду слизистых оболочек: определение, диагностические критерии, патогенные факторы, медикаментозное лечение и прогностические показатели. Арка Дерматол. (2002) 138:370–9. doi: 10.1001/archderm.138.3.370

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3. Мюррелл Д.Ф., Маринович Б., Ко Ф., Прост С., Ахмед Р., Возняк К. и соавт.Определения и показатели исходов пемфигоида слизистых оболочек: рекомендации международной группы экспертов. J Am Acad Dermatol . (2015) 72:168–74. doi: 10.1016/j.jaad.2014.08.024

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Schmidt E, Skrobek C, Kromminga A, Hashimoto T, Messer G, Bröcker EB, et al. Рубцовый пемфигоид: аутоантитела IgA и IgG нацелены на эпитопы как внутри-, так и внеклеточных доменов буллезного пемфигоида антигена 180. Бр Ж Дерматол. (2001) 145:778–83. doi: 10.1046/j.1365-2133.2001.04471.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Balding SD, Prost C, Diaz LA, Bernard P, Bedane C, Aberdam D, et al. Аутоантитела к рубцовому пемфигоиду реагируют с несколькими участками внеклеточного домена BP180. Дж Инвест Дерматол . (1996) 106:141–6. дои: 10.1111/1523-1747.ep12329728

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7.Домлог-Хультч Н., Гаммон В.Р., Бриггаман Р.А., Гил С.Г., Картер В.Г., Янси К.Б. Эпилигрин, основной лиганд интегрина кератиноцитов человека, является мишенью как при приобретенном аутоиммунном, так и при наследственном кожном заболевании с субэпидермальными волдырями. Дж Клин Инвест . (1992) 90:1628–33. DOI: 10.1172/JCI116033

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Kirtschig G, Marinkovich MP, Burgeson RE, Yancey KB. Аутоантитела к базальной мембране у больных антиэпилигриновым рубцовым пемфигоидом связывают α-субъединицу ламинина 5. J Инвест Дерматол. (1995) 105:543–8. дои: 10.1111/1523-1747.ep12323431

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Нацуга К., Ниши В., Шинкума С., Мориучи Р., Шибата М., Нисимура М. и др. Циркулирующие аутоантитела IgA и IgE при пемфигоиде слизистых оболочек к антиламинину-332. Бр Ж Дерматол. (2010) 162:513–7. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09508.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10.Тьяги С., Бхол К., Натараджан К., Ливир-Раллатос С., Фостер С.С., Ахмед А.Р. Антиген глазного рубцового пемфигоида: частичная последовательность и биохимическая характеристика. Proc Natl Acad Sci USA. (1996) 93:14714–9. doi: 10.1073/pnas.93.25.14714

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Бхол К.С., Дэнс М.Дж., Симмонс Р.К., Фостер К.С., Джанкотти Ф.Г., Ахмед А.Р. Аутоантитела к интегрину альфа-6-бета-4 у пациентов с глазным рубцовым пемфигоидом распознают преимущественно эпитопы большого цитоплазматического домена бета-4 человека. Дж Иммунол. (2000) 165:2824–9. doi: 10.4049/jиммунол.165.5.2824

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Cozzani E, Di Zenzo G, Calabresi V, Carrozzo M, Burlando M, Longanesi L, et al. Профиль аутоантител когорты из 78 итальянских пациентов с пемфигоидом слизистых оболочек: корреляция между профилем реактивности и клиническими проявлениями. Акта Дерм Венерол . (2016) 96:768–73. дои: 10.2340/00015555-2311

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14.Bieber K, Koga H, Nishie W. In vitro и in vivo модели для исследования патомеханизмов и новых методов лечения пемфигоидных заболеваний. Опыт Дерматол. (2017) 26:1163–70. doi: 10.1111/exd.13415

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15. Li X, Qian H, Sogame R, Hirako Y, Tsuruta D, Ishii N, et al. Интегрин β4 является основным антигеном-мишенью при чистом пемфигоиде слизистой оболочки глаза. Eur J Дерматол. (2016) 26:247–53.doi: 10.1684/ejd.2016.2772

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Amber KT, Murrell DF, Schmidt E, Joly P, Borradori L. Аутоиммунные субэпидермальные буллезные заболевания кожи и слизистых оболочек: клинические признаки, диагностика и лечение. Clin Rev Allergy Immunol . (2017) 381:320–6. doi: 10.1007/s12016-017-8633-4

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

17. Хаякава Т., Фурумура М., Фукано Х., Ли Х., Исии Н., Хамада Т. и др.Диагностика пемфигоида слизистой оболочки полости рта с помощью комбинированного серологического исследования. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol . (2014) 117:483–96. doi: 10.1016/j.oooo.2013.12.402

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Камагучи М., Ивата Х., Уджие Х., Идзуми К., Нацуга К., Ниши В. и др. Слизистая оболочка полости рта является полезным субстратом для выявления аутоантител пемфигоида слизистой оболочки. Бр Дж Дерматол . (2017) 178:e119–21. дои: 10.1111/bjd.15925

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Taylor J, McMillan R, Shephard M, Setterfield J, Ahmed R, Carrozzo M, et al. Всемирный семинар по оральной медицине VI: систематический обзор лечения пемфигоида слизистых оболочек. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. (2015) 120:161–71.e20. doi: 10.1016/j.oooo.2015.01.024

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Цунода К., Ота Т., Аоки М., Ямада Т., Нагаи Т., Накагава Т. и др.Индукция фенотипа пузырчатки мышиным моноклональным антителом против амино-концевой адгезивной поверхности десмоглеина 3. J Immunol. (2003) 170:2170–8. doi: 10.4049/jimmunol.170.4.2170

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Ishii K, Harada R, Matsuo I, Shirakata Y, Hashimoto K, Amagai M. Анализ диссоциации кератиноцитов in vitro для оценки патогенности аутоантител IgG к десмоглеину 3 при вульгарной пузырчатке. J Инвест Дерматол. (2005) 124:939–46. doi: 10.1111/j.0022-202X.2005.23714.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Ивата Х., Бибер К., Хиросе М., Людвиг Р.Дж. Модели на животных для исследования патомеханизмов и оценки новых методов лечения аутоиммунных буллезных дерматозов. Карр Фарм Des . (2015) 21:2422–39. дои: 10.2174/1381612821666150316122502

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23.Людвиг Р.Дж., Ванхурельбеке К., Лейпольдт Ф., Кая З., Бибер К., Маклахлан С.М. и др. Механизмы аутоантител-индуцированной патологии. Фронт Иммунол. (2017) 8:603. doi: 10.3389/fimmu.2017.00603

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Камагучи М., Ивата Х., Ниши В., Тойонага Э., Уджии Х., Нацуга К. и др. Прямое связывание коллагена XVII и коллагена IV нарушается пемфигоидными аутоантителами. Лаборатория Инвест. (2018) 99:48–57. дои: 10.1038/с41374-018-0113-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Роуз С., Шмидт Э., Керстан А., Тома-Ушински С., Вессельманн У., Кесборер У. и соавт. Гистопатология пемфигоида слизистой оболочки против ламинина 5. J Am Acad Дерматол. (2009) 61:433–40. doi: 10.1016/j.jaad.2009.02.012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Камагучи М., Ивата Х., Уджие И., Уджие Х., Сато Дж., Китагава Ю. и др. Прямая иммунофлуоресценция с использованием неповрежденной слизистой оболочки щеки при пемфигоиде слизистой оболочки. Фронт Мед. (2018) 5:20. doi: 10.3389/fmed.2018.00020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. Benoit S, Scheurlen M, Goebeler M, Stoevesandt J. Структурированный диагностический подход и оценка риска при пемфигоиде слизистых оболочек с поражением пищевода. Акта Дерм Венерол. (2018) 98:660–6. дои: 10.2340/00015555-2938

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Карроццо М., Коццани Э., Брокколетти Р., Карбоне М., Пентенеро М., Ардуино П. и др.Анализ антигенов-мишеней циркулирующих антител IgG и IgA у больных пемфигоидом слизистых оболочек с преимущественным поражением полости рта. J Пародонтология. (2004) 75:1302–8. doi: 10.1902/jop.2004.75.10.1302

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. Саррет Ю., Холл Р., Кобо Л.М., Тиволе Дж., Паттон Д.Л., Вудли Д.Т. Солевой субстрат кожи человека для иммунофлуоресцентного скрининга сыворотки крови больных рубцовым пемфигоидом и новый метод иммунопреципитации с антителами IgA. J Am Acad Дерматол. (1991) 24:952–8. дои: 10.1016/0190-9622(91)70152-R

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Gammon WR, Fine JD, Forbes M, Briggaman RA. Иммунофлуоресценция на рассеченной коже для обнаружения и дифференциации аутоантител к зоне базальной мембраны. J Am Acad Дерматол. (1992) 27:79–87. дои: 10.1016/0190-9622(92)70161-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32.Zillikens D, Mascaro JM, Rose PA, Liu Z, Ewing SM, Caux F, et al. Высокочувствительный иммуноферментный анализ для выявления циркулирующих аутоантител к ВР180 у пациентов с буллезным пемфигоидом. J Инвест Дерматол. (1997) 109:679–83. дои: 10.1111/1523-1747.ep12338088

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Кобаяси М., Амагай М., Курода-Киношита К., Хашимото Т., Шираката Ю., Хашимото К. и соавт. BP180 ELISA с использованием бактериального рекомбинантного белка NC16a в качестве инструмента диагностики и мониторинга буллезного пемфигоида. J Dermatol Sci . (2002) 30:224–32. doi: 10.1016/S0923-1811(02)00109-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Сакума-Ояма Ю., Пауэлл А.М., Ояма Н., Альберт С., Бхогал Б.С., Блэк М.М. Оценка иммуноферментного анализа BP180-NC16a в начальной диагностике буллезного пемфигоида. Бр Ж Дерматол. (2004) 151:126–31. doi: 10.1111/j.1365-2133.2004.06082.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35.Ситару С., Дэнрих С., Пробст С., Коморовски Л., Блёкер И., Шмидт Э. и др. Иммуноферментный анализ с использованием мультимеров 16-го неколлагенового домена антигена ВР180 для чувствительного и специфичного выявления пемфигоидных аутоантител. Опыт Дерматол. (2007) 16:770–7. doi: 10.1111/j.1600-0625.2007.00592.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36. Fujio Y, Kojima K, Hashiguchi M, Wakui M, Murata M, Amagai M, et al. Валидация хемилюминесцентного иммуноферментного анализа при выявлении аутоантител при пузырчатке и пемфигоиде. J Dermatol Sci. (2017) 85:208–15. doi: 10.1016/j.jdermsci.2016.12.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Хорват О.Н., Варга Р., Канеда М., Шмидт Э., Ружичка Т., Сарди М. Диагностические характеристики «ТЕСТА профиля MESACUP против кожи». Евро J Дерматол . (2016) 26:56–63. doi: 10.1684/ejd.2015.2692

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Изуми К., Ниши В., Май Ю., Вада М., Нацуга К., Уджие Х. и др.Профиль аутоантител различает воспалительный и невоспалительный буллезный пемфигоид. Дж Инвест Дерматол . (2016) 136:2201–10. doi: 10.1016/j.jid.2016.06.622

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

39. Ali S, Kelly C, Challacombe SJ, Donaldson AN, Dart JK, Gleeson M, et al. Антитела IgA и IgG слюны к буллезному пемфигоиду 180 с неколлагеновым доменом 16а в качестве диагностических биомаркеров при пемфигоиде слизистых оболочек. Бр Дж Дерматол . (2016) 174:1022–9.doi: 10.1111/bjd.14351

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Endo H, Rees TD, Allen EP, Kuyama K, Aoki S, Yamamoto H, et al. Техника колото-роликовой биопсии для сохранения эпителия десны при десквамативном гингивите. J Пародонтология. (2014) 85:802–9. doi: 10.1902/jop.2014.130428

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Shimanovich I, Nitz JM, Zillikens D. Множественные и повторные пробы повышают чувствительность прямого иммунофлуоресцентного теста для диагностики пемфигоида слизистых оболочек. J Am Acad Дерматол. (2017) 77:700–3. doi: 10.1016/j.jaad.2017.05.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Goletz S, Probst C, Komorowski L, Schlumberger W, Fechner K, van Beek N, et al. Чувствительный и специфический тест для серологической диагностики пемфигоида слизистых оболочек против ламинина 332. Бр Дж Дерматол . (2018) 180:149–56. дои: 10.1111/bjd.17202

Полнотекстовая перекрестная ссылка

44. Bernard P, Antonicelli F, Bedane C, Joly P, Le Roux-Villet C, Duvert-Lehembre S, et al.Распространенность и клиническое значение аутоантител к ламинину 332, обнаруженных с помощью нового иммуноферментного анализа при пемфигоиде слизистых оболочек. JAMA Дерматол . (2013) 149: 533–40. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.1434

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45. Chiorean R, Danescu S, Virtic O, Mustafa MB, Baican A, Lischka A, et al. Молекулярная диагностика пемфигоида слизистых оболочек анти-ламинин 332 (эпилигрин). Orphanet J Rare Dis .(2018) 13:111. doi: 10.1186/s13023-018-0855-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Nie Z, Hashimoto T. IgA-антитела сыворотки при рубцовом пемфигоиде специфически реагируют с С-концом BP180. J Инвест Дерматол. (1999) 112:254–5. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00501.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Schmidt E, Kromminga A, Mimietz S, Leinfelder U, Sitaru C, Bröcker EB, et al. Высокочувствительный и простой анализ для обнаружения циркулирующих аутоантител против полноразмерного буллезного пемфигоидного антигена 180. J Аутоиммун. (2002) 18: 299–309. doi: 10.1006/jaut.2002.0589

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

48. Изуми К., Ниши В., Май Ю., Уджии Х., Ивата Х., Нацуга К. и др. Выявление аутоантител к пемфигоиду слизистых оболочек методом полноразмерного иммуноферментного анализа BP180. J Dermatol Sci . (2017) 88: 247–8. doi: 10.1016/j.jdermsci.2017.07.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

49.Камагути М., Ивата Х., Мияучи Т., Уджие Х., Уджиие И., Номура Т. и др. Идентификация аутоантигенов при пемфигоиде слизистой оболочки с использованием иммортализованных кератиноцитов слизистой оболочки полости рта. J Oral Pathol Med . (2018) 48:60–7. doi: 10.1111/jop.12780

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Emtenani S, Yuan H, Lin C, Pan M, Hundt JE, Schmidt E, et al. Нормальная кожа человека превосходит субстрат пищевода обезьяны для обнаружения циркулирующих BP180-NC16A-специфических антител иммуноглобулина G при буллезном пемфигоиде. Бр Ж Дерматол. (2018). doi: 10.1111/bjd.17313 [Epub перед печатью].

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

51. Онг Х.С., Сеттерфилд Дж.Ф., Минасян Д.К., Дарт Дж.К. Пемфигоид слизистых оболочек с поражением глаз: клинический фенотип и его связь с результатами прямой иммунофлюоресценции. Офтальмология (2018) 125:496–504. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.10.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53.Бернауэр В., Старейшина М.Дж., Леонард Дж.Н., Райт П., Дарт Дж.К. Значение биопсии в оценке хронического прогрессирующего рубцевания конъюнктивы. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol . (1994) 232:533–7. дои: 10.1007/BF00181996

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Хеландер С.Д., Роджерс Р.С. Чувствительность и специфичность прямого иммунофлуоресцентного теста при заболеваниях слизистых оболочек. J Am Acad Дерматол. (1994) 30:65–75. дои: 10.1016/S0190-9622(94)70010-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55. Setterfield J, Shirlaw PJ, Kerr-Muir M, Neill S, Bhogal BS, Morgan P, et al. Пемфигоид слизистых оболочек: двойной ответ циркулирующих антител с IgG и IgA означает более тяжелое и стойкое заболевание. Бр Ж Дерматол. (1998) 138:602–10. doi: 10.1046/j.1365-2133.1998.02168.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57. Мендонса ФМИ, Мартин-Гутьеррес Ф.Х., Риос-Мартин Х.Дж., Камачо-Мартинес Ф.Три случая буллезного пемфигоида связаны с ингибиторами дипептидилпептидазы-4, один из которых связан с линаглиптином. Дерматология (2016) 232:249–53. дои: 10.1159/000443330

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Gaudin O, Seta V, Alexandre M, Bohelay G, Aucouturier F, Mignot-Grootenboer S, et al. Причастность глиптина к индукции пемфигоида слизистых оболочек у 24 из 313 пациентов. Фронт Иммунол. (2018) 9:1030. дои: 10.3389/фимму.2018.01030

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Ujiie H, Muramatsu K, Mushiroda T, Ozeki T, Miyoshi H, Iwata H, et al. HLA-DQB1*03:01 в качестве биомаркера генетической предрасположенности к буллезному пемфигоиду, индуцированному ингибиторами ДПП-4. Дж Инвест Дерматол . (2017) 138:1201–4. doi: 10.1016/j.jid.2017.11.023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60. Ahmed AR, Foster S, Zaltas M, Notani G, Awdeh Z, Alper CA, et al.Ассоциация DQw7 (DQB1*0301) с глазным рубцовым пемфигоидом. Proc Natl Acad Sci USA. (1991) 88:11579–82. doi: 10.1073/pnas.88.24.11579

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

61. Setterfield J, Theron J, Vaughan RW, Welsh KI, Mallon E, Wojnarowska F, et al. Пемфигоид слизистых оболочек: HLA-DQB1*0301 связан со всеми клиническими очагами поражения и может быть связан с продукцией IgG к базальной мембране. Бр Ж Дерматол. (2001) 145:406–14.doi: 10.1046/j.1365-2133.2001.04380.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62. Ояма Н., Сеттерфилд Дж. Ф., Пауэлл А. М., Сакума-Ояма Ю., Альберт С., Бхогал Б. С. и соавт. Буллезный пемфигоидный антиген II (BP180) и его растворимые внеклеточные домены являются основными аутоантигенами при пемфигоиде слизистых оболочек: патогенетическая связь с аллелями HLA класса II и тяжестью заболевания. Бр Ж Дерматол. (2006) 154:90–8. doi: 10.1111/j.1365-2133.2005.06998.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

63.Хюбнер Ф., Сеттерфилд Дж., Рекке А., Цилликенс Д., Шмидт Э., Дарт Дж. и др. Аллели HLA у британских европеоидов с пемфигоидом слизистых оболочек. Глаз (2018) 32:1540–1. doi: 10.1038/s41433-018-0092-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64. Hofmann S, Thoma-Uszynski S, Hunziker T, Bernard P, Koebnick C, Stauber A, et al. Тяжесть и фенотип буллезного пемфигоида связаны с профилем аутоантител против Nh3- и COOH-концевых областей эктодомена BP180. J Инвест Дерматол. (2002) 119:1065–73. doi: 10.1046/j.1523-1747.2002.19529.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Clapé A, Muller C, Gatouillat G, Le Jan S, Barbe C, Pham BN, et al. Поражение слизистой оболочки при буллезном пемфигоиде в основном связано с тяжестью заболевания и отсутствием аутоантител к ВР230. Фронт Иммунол . (2018) 9:479. doi: 10.3389/fimmu.2018.00479

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66.Heppe EN, Tofern S, Schulze FS, Ishiko A, Shimizu A, Sina C, et al. Экспериментальный пемфигоид слизистой оболочки ламинина 332 критически вовлекает C5aR1 и отражает клинические и иммунопатологические характеристики заболевания человека. J Инвест Дерматол. (2017) 137:1709–18 doi: 10.1016/j.jid.2017.03.037

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Лазарова З., Йи С., Дарлинг Т., Бриггаман Р.А., Янси К.Б. Пассивный перенос антител против ламинина 5 вызывает субэпидермальные волдыри у новорожденных мышей. Дж Клин Инвест. (1996) 98:1509–18. дои: 10.1172/JCI118942

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Лазарова З., Хсу Р., Бриггаман Р.А., Янси К.Б. Fab-фрагменты, направленные против ламинина 5, индуцируют субэпидермальные волдыри у новорожденных мышей. Клин Иммунол. (2000) 95:26–32. doi: 10.1006/clim.2000.4845

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69. Лазарова З., Хсу Р., Йи С., Янси К.Б. Аутоантитела человека против ламинина 5 индуцируют субэпидермальные волдыри в экспериментальной модели кожного трансплантата человека. J Инвест Дерматол. (2000) 114:178–84. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00829.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70. Liu Z, Diaz LA, Troy JL, Taylor AF, Emery DJ, Fairley JA, et al. Модель пассивного переноса органоспецифического аутоиммунного заболевания, буллезного пемфигоида, с использованием антител, генерируемых против гемидесмосомного антигена BP180. Дж Клин Инвест. (1993) 92:2480–8. DOI: 10.1172/JCI116856

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

72.Ujiie H, Shibaki A, Nishie W, Sawamura D, Wang G, Tateishi Y и др. Новая активная мышиная модель буллезного пемфигоида, нацеленная на гуманизированный патогенный антиген. Дж Иммунол. (2010) 184:2166–74. doi: 10.4049/jimmunol.01

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73. Schulze FS, Beckmann T, Nimmerjahn F, Ishiko A, Collin M, Köhl J, et al. Рецепторы Fcγ III и IV опосредуют деструкцию тканей в новой модели буллезного пемфигоида у взрослых мышей. Ам Дж. Патол. (2014) 184:2185–96. doi: 10.1016/j.ajpath.2014.05.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Иманиши А., Иманиши Х., Хироясу С., Одзава Т., Кога Х., Исии Н. и др. Анти-BP180-тип иммуноглобулина G пемфигоида слизистых оболочек демонстрирует гетерогенность интернализации BP180/коллагена XVII в цитоплазму кератиноцитов. Мед Мол Морфол. (2015) 49:89–97. doi: 10.1007/s00795-015-0128-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

75.Kitajima Y, Inoue S, Yaoita H. Влияние антител против пузырчатки на регенерацию межклеточных контактов в культурах кератиноцитов, выращенных при концентрации Ca++ от низкой до нормальной. J Инвест Дерматол. (1987) 89:167–71. дои: 10.1111/1523-1747.ep12470554

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76. Ивата Х., Камио Н., Аояма Ю., Ямамото Ю., Хирако Ю., Оварибе К. и др. IgG от пациентов с буллезным пемфигоидом истощает культивируемые кератиноциты антигена буллезного пемфигоида 180 кДа (коллаген типа XVII) и ослабляет прикрепление клеток. J Инвест Дерматол. (2009) 129:919–26. doi: 10.1038/jid.2008.305

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

77. Ивата Х., Китадзима Ю. Буллезный пемфигоид: роль комплемента и механизмы образования пузырей в прозрачной пластинке. Опыт Дерматол. (2013) 22:381–5. doi: 10.1111/exd.12146

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Liu Z, Giudice GJ, Swartz SJ, Fairley JA, Till GO, Troy JL, et al.Роль комплемента в экспериментальном буллезном пемфигоиде. Дж Клин Инвест. (1995) 95:1539–44. дои: 10.1172/JCI117826

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

79. Liu Z, Giudice GJ, Zhou X, Swartz SJ, Troy JL, Fairley JA, et al. Основная роль нейтрофилов в экспериментальном буллезном пемфигоиде. Дж Клин Инвест. (1997) 100:1256–63. DOI: 10.1172/JCI119639

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81.Камагути М., Ивата Х., Уджие Х., Нацуга К., Нисиэ В., Китагава Ю. и др. Высокая экспрессия коллагена XVII компенсирует его истощение, вызванное пемфигоидом IgG в слизистой оболочке полости рта. J Инвест Дерматол. (2018) 138:1707–15. doi: 10.1016/j.jid.2018.03.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

82. Вада М., Ниши В., Уджие Х., Изуми К., Ивата Х., Нацуга К. и др. Эпитоп-зависимая патогенность антител, нацеленных на крупный буллезный пемфигоидный аутоантиген коллагена XVII/BP180. J Инвест Дерматол. (2016) 136:938–46. doi: 10.1016/j.jid.2015.11.030

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

83. Имафуку К., Ивата Х., Камагучи М., Изуми К., Нацуга К., Уджие Х. и др. Аутоантитела невоспалительного буллезного пемфигоида почти не истощают коллаген XVII типа кератиноцитов. Опыт Дерматол. (2017) 381:320. doi: 10.1111/exd.13331

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

84. Di Zenzo G, Grosso F, Terracina M, Mariotti F, De Pità O, Owaribe K, et al.Характеристика профиля реактивности аутоантител против BP180 и картирование эпитопов у пациентов с буллезным пемфигоидом. J Инвест Дерматол. (2004) 122:103–10. doi: 10.1046/j.0022-202X.2003.22126.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пемфигоид слизистых оболочек | ДермНет NZ

Автор: Ванесса Нган, штатный писатель, 2003 г. Обновлено достопочтенным доцентом Амандой Окли, март 2015 г.


Что такое пемфигоид слизистых оболочек?

Пемфигоид слизистых оболочек — это аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием пузырей на слизистых оболочках.Обычно поражаются слизистая оболочка полости рта (слизистая оболочка рта) и конъюнктива (слизистая оболочка, покрывающая внутреннюю поверхность век и внешнюю поверхность глаза). Другие области, которые могут быть затронуты, включают ноздри, пищевод, трахею и гениталии. Иногда может также поражаться кожа, где на лице, шее и волосистой части головы можно обнаружить волдыри.

Пемфигоид слизистых оболочек также называют рубцовым пемфигоидом или пемфигоидом полости рта.

Brunsting Perry Рубцовый пемфигоид — редкий вариант, при котором локальные скопления рецидивирующих волдырей возникают внутри уртикарных бляшек, обычно на голове и шее.Волдыри могут лопнуть, что приведет к образованию кровянистых корок и рубцов.

Кто болеет пемфигоидом слизистых оболочек?

Пемфигоид слизистых оболочек — преимущественно заболевание пожилых людей с пиком заболеваемости примерно в 70 лет. Однако были зарегистрированы случаи заболевания в детском возрасте. Кажется, что это в два раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин.

Каковы признаки и симптомы пемфигоида слизистых оболочек?

Сайт Особенности
Глаз
  • Ощущение песка или боли
  • Конъюнктивит
  • Поражения формируются, разрушаются и заживают, оставляя рубцовую ткань
  • Может привести к ухудшению зрения или слепоте
Рот
  • Волдыри сначала образуются на деснах возле зубов
  • Могут быть поражены нёбо, язык, губы, слизистая оболочка щек, дно рта и горло
  • Болезненные эрозии и язвы затрудняют прием пищи
  • Потеря веса и дефицит питательных веществ могут развиться из-за голодания
  • Поражения горла (пищевода, трахеи и гортани) могут стать опасными для жизни
Кожа
  • Пузыри на коже развиваются у 25–30% пациентов
  • Может чесаться
  • Кровотечение может возникнуть при травме
Нос
  • Носовые кровотечения после сморкания
  • Корки, вызывающие дискомфорт
Гениталии
  • Болезненные волдыри, эрозии и отек клитора, половых губ и заднего прохода у женщин и полового члена и заднего прохода у мужчин
  • Рубцевание может привести к серьезной деформации гениталий
  • Может вызвать затруднение и боль при мочеиспускании
  • Спайки могут привести к сужению или даже закрытию входа во влагалище
Пемфигоид слизистых оболочек

Что вызывает пемфигоид слизистых оболочек?

Пемфигоид слизистых оболочек представляет собой аутоиммунное заболевание с образованием пузырей, которое в основном означает, что иммунная система человека начинает реагировать на его или ее собственные ткани.В этом конкретном случае аутоантитела реагируют с белками, обнаруженными в слизистых оболочках и тканях кожи, что приводит к образованию пузырей. Место связывания, по-видимому, находится внутри якорных нитей, которые помогают эпидермису (внешнему слою кожи) прилипать к дерме (внутреннему слою кожи).

Как диагностируется пемфигоид слизистых оболочек?

Пемфигоид слизистых оболочек подозревается на основании клинических проявлений волдырей и рубцов. Диагноз должен быть подтвержден биопсией для гистопатологического исследования, и часто необходимы множественные биопсии из края ткани с волдырями или изъязвлениями.

Дополнительный образец из соседней ткани можно исследовать методом прямой иммунофлуоресценции для выявления иммуноглобулинов вдоль базальной мембраны. Образцы крови могут быть проверены на наличие кожных антител с помощью непрямой иммунофлуоресценции.

Пациенты с тяжелым заболеванием должны пройти оценку общего состояния здоровья и питания, так как язвы во рту и пищеводе могут затруднить прием пищи.

Тяжесть пемфигоида слизистых оболочек можно оценить с помощью индекса площади пемфигоида слизистых оболочек (MMPDAI). 1

Лечение пемфигоида слизистых оболочек

Основной целью лечения является прекращение образования волдырей, ускорение заживления и предотвращение образования рубцов. Пемфигоид слизистых оболочек является особенно трудным для лечения заболеванием, поскольку он может поражать множество различных частей тела. Обычно для общего ухода требуется команда медицинских специалистов. Необходимы регулярные обследования.

Местное лечение во многом зависит от пораженных органов.

Орган Специальные процедуры
Рот, нос и кожа
Глаз
  • Кортикостероидные глазные капли
  • Операция по удалению спаек
Пищевод, трахея и гортань
  • Мягкое или пюреобразное диетическое питание
  • Топические стероиды
  • Расширение стриктур
Вульва, влагалище и задний проход
  • Жирное смягчающее средство, такое как вазелин, часто применяемое
  • Местный ультраактивный кортикостероид для местного применения (например, мазь клобетазола)
  • Эстрогеновый крем интравагинально
  • Используйте вагинальные расширители для предотвращения спаек
  • Операция по рассечению спаек в тяжелых случаях
  • Операция должна сопровождаться интенсивным использованием местных кортикостероидов и расширителей для предотвращения рецидива спаек

Системная терапия при легком течении заболевания может включать тетрациклиновый антибиотик (доксициклин, миноциклин, лимециклин) или, реже, колхицин, никотинамид, салазопирин, сульфапиридин или сульфаметоксипиридазин.

Системная терапия тяжелого заболевания обычно включает комбинацию системных кортикостероидов (иногда в высоких дозах), дапсона и иммуносупрессивных средств, в частности:

Обычно используется комбинация лекарств, и лечение медленно дает эффект. Конечной целью является снижение дозы системных стероидов при сохранении иммуносупрессии. Обычно требуется длительное лечение и наблюдение.

Надлежащий уход за раной особенно важен для ускорения заживления и сведения к минимуму образования рубцов.

Пемфигоид слизистых оболочек представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, которое медленно и часто не полностью поддается лечению. Спонтанные ремиссии встречаются редко.

.