Содержание

Лечение хронического гранулематозного периодонтита 26-го зуба | Мегастом

В анамнезе – 26 зуб был лечен по поводу осложненного кариеса в другой клинике 10 лет назад и восстановлен металлокерамической коронкой.          

Была проведена компьютерная томография и обнаружено у верхушки медиального корня 26 зуба разряжение с четкими границами и пустой дополнительный букальный корневой канал.   

Поставлен диагноз: Хронический гранулематозный периодонтит.

Пациентке предложено: снять прежнюю металлокерамическую коронку и провести эндодонтическое лечение (пломбирование зуба гуттаперчей).                                                                                         

Под местной анестезией врачом-ортопедом снята старая металлокерамическая коронка. Далее, в терапевтическом кабинете проведена изоляция рабочего поля коффердамом (изолирующей салфеткой) и сформирована полость доступа. Проведена распломбировка 3-х корневых каналов, пройден и расширен дополнительный букальный канал. Все 4 корневых канала обработаны аппаратом VDW SILVER.

Проведена медикаментозная обработка 4-х корневых каналов 3% раствором гипохлорида натрия с использованием ультразвукового прибора Cavi — Endo, затем обработка препаратом MD Cleanser с применением ультразвука.  4 корневых канала временно запломбированы кальцийсодержащим препаратом Calcicur на три недели. Обострения после проведенного лечения не было.

Далее проведено постоянное пломбирование каналов зуба гуттаперчей после медикаментозной обработки каналов и использования ультразвука.

Материалы для пломбирования корневых каналов зубов: гуттаперчевые штифты и паста AH Plus.

Методы пломбирования корневых каналов зубов: вертикальная конденсация

После лечения было проведено компьютерное визиографическое исследование с целью диагностики контроля пломбирования корневого канала.

Результат: корневые каналы запломбированы до рентгенологической верхушки и гранулематозный периодонтит 26-го зуба вылечен.


Гранулематозный периодонтит: лечение

Чтобы гранулематозный периодонтит не перешел в хроническую форму, необходимо своевременное лечение. Современная стоматология позволяет выявить болезнь зуба на ранней стадии и предотвратить его дальнейшее разрушение. Клиника «ДентаЛюкс-М» располагает широкими возможностями для диагностики и последующей терапии заболеваний полости рта. Этому способствует техническое оснащение и высокая квалификация медицинского персонала.

ПЕРИОДОНТИТ

При гранулематозной форме периодонтита, в области верхнего сектора корня образуется гранулёма — капсула с грануляциями (зернистыми образованиями), что и дало наименование заболеванию. В ареале воспаления костная ткань разрушена, а ткани частично или полностью некротированы. На фото с рентгенографии хорошо виден очаг с явными очертаниями круглой или овальной формы.

Если не лечить, воспаленный мешочек постепенно переходит в кистозную форму, когда удаление разросшегося новообразования требует исключительно хирургического вмешательства.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Коварность болезни заключается в бессимптомном протекании на раннем этапе. Однако больной может иметь жалобы на болевые ощущения в момент надкусывания. Постепенно симптомы гранулематозного периодонтита прогрессируют и выявляются в виде разрушенного зуба, с изменившимся цветом, рыхлым темным дентином в кариозной полости, отечностью, а также наличием сообщения кариозной области с полостью зуба.

Опасностью заболевания является высокий риск обострения, выраженного в интенсивной отечности, острых болях при прикосновении к зубу, образовании или активизации процессов в свище, увеличении лимфоузлов и болевых ощущениях в них. Причиной возникновения обострения может общее ослабление иммунитета, игнорирование своевременного лечения, другие заболевания и дисфункции в организме.

Проведение рентгенологических исследований и методы дифференциальной диагностики в клинике «ДентаЛюкс-М» позволяют определить точный диагноз и степень запущенности заболевания.

ТЕРАПИЯ ИЛИ ХИРУРГИЯ?

В зависимости от состояния зуба, околозубной костной ткани, размера и структуры гранулёмы, а также от состояния проходимости каналов специалисты клиники «ДентаЛюкс-М» выбирают соответствующий способ лечения гранулематозного периодонтита.

Классифицируют два способа лечения:

  • консервативно-терапевтическое,
  • хирургическое.

При небольшой гранулёме, хорошей проходимости каналов, отсутствии в полости включений из эпителиальной ткани и быстрой восстанавливаемости костной ткани, что напрямую зависит от возраста пациента, благоприятный прогноз при консервативной терапии очевиден.

В первую очередь расширяют каналы и проводят антисептическую обработку с ликвидацией очага инфекции в области периодонта и обезвреживанием патогенной микрофлоры. Далее накладывают перманентную пломбу из качественных пломбировочных материалов и реставрируют зуб, придавая ему анатомическую форму.

Хирургическая операция показана при внушительном размере гранулёмы. Но если купировать необходимо более трети корня зуба, специалисты рекомендуют удалить зуб полностью.

Гранулематозный периодонтит | Хорошая Стоматология

Гранулематозный периодонтит — хроническое воспалительное заболевание периодонта, в результате которого возле верхушки корня зуба образуются гранулемы – специфические соединительнотканные образования, отделяющие инфекционный очаг от здоровых тканей. Зачастую оно протекает бессимптомно и проявляется только в момент обострения. В этом и кроется главная опасность периодонтита такого типа — на ранних стадиях заболевание очень сложно самостоятельно диагностировать.

Виды гранулематозного периодонтита

Классификация стадий заболевания позволяет разделить заболевание на 3 типа:

  1. Уплотнение периодонта, соединительная ткань значительно разрастается, происходит формирование гранулемы. Размеры не превышают 5 мм.
  2. Развитие кистогранулемы. Опухоль может достигать 1 см в диаметре.
  3. Образование кисты. (полостного образования, которое имеет внешнюю соединительнотканную капсулу, изнутри выстланное слизистой тканью). Жидкость, продуцируемая слизистым слоем, давит на прилегающие костные ткани, деформируя и разрушая их.

Причины возникновения заболевания

Главная причина развития болезни — хронический воспалительный процесс вследствие запущенной формы пульпита или кариозного поражения. Другими причинами могут быть травмы зубного ряда при механическом воздействии, например, при раскусывании твердых продуктов или во время падения или удара.

Также реакция организма на неправильно составленное медикаментозное лечение и неверно подобранные зубные брекеты также может выражаться воспалением в области десны. Обострение процесса происходит при наличии эндокринных заболеваний, а также при недостатке витаминов и минералов в организме, сниженном иммунитете.

Симптомы гранулематозного периодонтита

Симптоматика заболевания в начальной стадии слабо выражена и не причиняет никакого дискомфорта. Однако с развитием воспалительного процесса периодонтит этого типа заявляет о себе следующими симптомами:

  • болевые ощущения разной интенсивности,
  • отек десны и изменение цвета зуба,
  • дискомфорт во время жевания,
  • реакция на горячее, холодное, кислое и сладкое,
  • частое выпадение пломб.

В период развития, гранулематозный периодонтит изменяет структуру прилегающих к зубу тканей и вызывает искривление корня. На верхушке корня зуба появляется новообразование – гранулема. Поврежденный участок с развитием инфекции увеличивается и становится очагом патогенной инфекции. Дальнейшее развитие провоцирует возникновение гнойных процессов, разрушение костной ткани и общую интоксикацию организма.

Диагностика заболевания

Визуально определить заболевание возможно только в запущенных стадиях. Характеризуется оно изменением цвета зубной эмали и гнилостным запахом изо рта. После предварительного сбора анамнеза и осмотра ротовой полости, врачом назначается рентгенография — с ее помощью определяется форма течения заболевания, очаги его расположения и состояние костной ткани в ротовой полости пациента.

Лечение

Подход к лечению подбирается индивидуально, и зависит от следующих факторов:

  • возраст и общее здоровье пациента,
  • переносимость медикаментозных препаратов,
  • проходимость корневых каналов.

Без помощи врача, в домашних условиях, вылечить гранулематозный периодонтит невозможно.

На первичной стадии используется медикаментозный способ. Корневые каналы расширяются и обрабатываются антисептиком, способным устранить гнойную микрофлору, а также запустить процесс восстановления костной ткани. Для этих целей могут использоваться различные медикаментозные препараты, в зависимости от особенностей организма пациента, а также от наличия у него аллергии.

Запущенная стадия — повод для срочного вмешательства стоматологов. Зубные полости механическим путем очищаются от кариозных проявлений, обрабатываются антисептиком, далее ставится временная пломба. На втором приеме еще раз проводится обработка полости зуба для уничтожения остаточной инфекции, после этого накладывается пломбировочный материал.

Реабилитационный период и профилактика

Профилактикой заболевания является регулярное посещение стоматолога. Только при осмотре в кабинете стоматолога возможно вовремя заметить первичные признаки заболевания, которые протекают бессимптомно для пациента.

Кроме того, необходимо соблюдать соответствующую гигиену полости рта, следить за свежестью дыхания и исключить физическое воздействие на зубной ряд после стоматологического вмешательства. После установки временной пломбы нужно с осторожностью подбирать еду, отказаться от чрезмерно твердых продуктов, поскольку это может повредить пломбу и привести к повторному развитию воспалительного процесса в больном зубе.

Резекция корней зубов, хронический гранулематозный периодонтит, периодонтит, клиника доктора Полуева

 Зачастую, после некачественного лечения корневых каналов или хронического пульпита возникает воспалительный процесс в тканях окружающих верхушку корня зуба – периодонтит. Одной из его разновидностей является хронический гранулематозный периодонтит. В области верхушки корня образуется гранулема (участок костной резорбции до 5 мм в диаметре) с имеющимися, а чаще с отсутствующими клиническими проявлениями. При увеличении патологического образования до 5 – 8 мм оно носит название кистогранулема, а свыше 8 мм – киста.

  В зависимости от ситуации доктор нашей клиники предлагает консервативные (терапевтические) и радикальные (хирургические) методы лечения.

  На всеобщий взгляд следует избирательно подходить к выбору метода лечения. Но при имеющихся медицинских показаниях предпочтение отдается хирургическому оперативному вмешательству, носящему название резекция корня зуба. Одновременно производится цистэктомия – удаление патологического образования заполняющего участок костной резорбции.

  Оперативное вмешательство производится под местным обезболиванием. В послеоперационный период может наблюдаться небольшой отек в течение трех суток. Обязательно медикаментозное, профилактическое, противоспалительное лечение.
Из особенностей проведения операции резекции необходимо отметить обязательное ретроградное (со стороны верхушки корня зуба)пломбирование корневого канала на глубину не менее 2-3 мм и заполнение костного дефекта костнопластическим материалом. Именно эти этапы обеспечивают отсутствие послеоперационных осложнений в ранние и поздние периоды.

 В течение часа с момента проведения операции откажитесь от физической активности, в течение двух-трех часов – от приема пищи, в течение суток – от жвачки, алкоголя и сигарет. В дальнейшем исключите термическое воздействие на рану: не употребляйте слишком горячую еду и напитки, не ходите в баню или сауну. Постарайтесь ограничить контакт раны с раздражающими веществами: не ешьте острое и соленое, не используйте агрессивные средства гигиены полости рта. 

 По всем вопросам звоните нам, пишите или записывайтесь на прием!

Гранулематозный периодонтит | Симптомы, лечение, профилактика

Если при длительном воспалении у верхушки корня возникло новообразование, речь может идти о гранулематозном периодонтите. При данной разновидности заболевания организм выстраивает барьер для изоляции очага инфекции. Этим барьером является гранулема — небольшая капсула, заполненная продуктами жизнедеятельности и распада бактерий.

Стенки капсулы защищают близлежащие ткани от распространения микробов и токсинов. Поэтому хронический гранулематозный периодонтит протекает спокойнее, чем более разрушительный гранулирующий.

Гранулематозный периодонтит: фото до и после

Симптомы хронического гранулематозного периодонтита

Скорость роста новообразования зависит от активности основного очага воспаления и способности организма сопротивляться. При этом она может меняться от полной остановки до резкого увеличения темпов роста гранулемы.

Само формирование гранулемы может не вызывать у человека никаких жалоб и внешне не проявляться. Если образование переходит в стадию кисты и смещается в сторону от корня, на поверхности челюсти прощупывается небольшое выбухание. Другие симптомы гранулематозного периодонтита появляются при обострении заболевания:

  • чувство распирания внутри десны;
  • боли при жевании или употреблении холодной пищи;
  • потемнение зубной эмали;
  • образование свищевого хода;
  • увеличение лимфоузлов на стороне больного зуба;
  • плохое самочувствие из-за интоксикации организма.

Лечение гранулематозного периодонтита

Тактика лечения гранулематозного периодонтита выбирается в зависимости от размера и строения гранулемы, проходимости каналов корня, возраста пациента (важно, насколько сильна сопротивляемость организма) и прочих факторов.

При небольших размерах гранулемы и хорошей проходимости корневых каналов положительный результат может дать консервативное лечение, которое заключается в следующем:

  • На первом этапе корневые каналы вскрываются, очищаются от инфицированной пульпы и расширяются. После чего в них вводится противомикробный препарат.
  • На втором этапе лечения гранулематозного периодонтита производится экссудация с использованием антибиотиков и антисептиков.
  • На третьем этапе корневые каналы заполняются специальным материалом, а зуб восстанавливается при помощи пломбы.

Если хронический гранулематозный периодонтит перешел в стадию, когда гранулема уже слишком большая или превратилась в кисту, показано хирургическое лечение, а именно, резекция верхушки корня. Эта операция выполняется в несколько этапов:

  • под анестезией в десне делается разрез и отслаивается лоскут;
  • в кости выпиливается «окно», через это отверстие часть корня отсекается и удаляется вместе с кистой;
  • в образовавшуюся полость вводится синтетический костный материал;
  • слизистая оболочка десны ушивается в месте разреза.

При отсутствии своевременного лечения гранулематозного периодонтита киста может охватить не только корень причинного зуба, но и одного-двух соседних зубов. В результате их приходится удалять.

Профилактика

Чтобы не допустить развитие гранулематозного периодонтита необходимо своевременно выявлять и лечить стоматологические заболевания. Для этого надо посещать врача не реже, чем два раза в год, а не только в моменты, когда проблема становится очевидной. Нельзя забывать и о регулярной гигиене полости рта, а также периодической профессиональной чистке зубов, поскольку зубной налет — питательная среда для болезнетворных бактерий, вызывающих различные болезни, в том числе гранулематозный периодонтит.

Гранулематозное воспаление в манифестации хронической гранулематозной болезни: клинический случай | Юхачева

1. Janeway C.A., Craig J., Davidson M., Downey W., Gitlin D., Sullivan J.C. Hypergammaglobulinemia associated with severe, recurrent and chronic non-specific infection. Am J Dis Child 1954; 88: 388–92.

2. Bridges R.A., Berendes H., Good R.A. A fatal granulomatous disease of childhood; the clinical, pathological, and laboratory features of a new syndrome. AMA J Dis Child 1959; 97: 387–408.

3. Landing B.H., Shirkey H.S. A syndrome of recurrent infection and infiltration of viscera by pigmented lipid histiocytes. Pediatrics 1957; 20: 431–8.

4. Seger R.A. Chronic granulomatous disease: recent advances in pathophysiology and treatment. Neth J Med 2010; 68 (11): 334–40.

5. Rider N.L., Jameson M.B., Creech C.B. Chronic granulomatous disease: epidemiology, pathophysiology, and genetic basis of disease. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7: S2–S5.

6. Segal B.H., Leto T.L., Gallin J.I., Malech H.L., Holland S.M. Genetic, biochemical, and clinical features of chronic granulomatous disease. Medicine 2000; 79: 170–200.

7. Harrison R.E., Touret N., Grinstein S. Microbial killing: oxidants, proteases and ions. Curr Biol 2002; 12: 357–9.

8. Fang F.C. Antimicrobial reactive oxygen and nitrogen species: concepts and controversies. Nat Rev Microbiol 2004; 2: 820–32.

9. Meischl C., Roos D. The molecular basis of chronic granulomatous disease. Springer Semin Immunopathol. 1998; 19: 417–34.

10. Jennifer W.L., Steven M.H. Chronic granulomatous disease. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2019. Initial Posting: 09.082012; Last Update: 11.02.2016.

11. Segal A.W. The NADPH oxidase and chronic granulomatous disease. Mol Med Today 1996; 2 (3): 129–35.

12. Rieber N., Hector A., Kuijpers T., Roos D., Hartl D. Current concepts of hyperinflammation in chronic granulomatous disease. Clin Dev Immunol 2012; Article ID 252460. Published online 25.07.2011.

13. Allen R.C., Stjernholm R.L., Reed M.A., Harper T.B., Gupta S., Steele R.H., Waring W.W. Correlation of metabolic and chemiluminescent responses of granulocytres from three female siblings with chronic granulomatous disease. J Infect Dis 136: 510–8.

14. Emmendörffer A., Hecht M., LohmannMatthes M.L., Roesler J. A fast and easy method to determine the production of reactive oxygen intermediates by human and murine phagocytes using dihydrorhodamine 123. J Immunol Methods 1990; 131 (2): 269–75.

15. Slack M.A., Thomsen I.P. Prevention of infectious complications in patients with chronic granulomatous disease. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7: S25–S30.

16. Henrickson S.E., Jongco A.M., Thomsen K.F., Garabedian E.K, Thomsen I.P. Noninfectious Manifestations and Complications of Chronic Granulomatous Disease. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7: S18–S24.

17. Kobayashi S., Murayama S., Takanashi S., Miyatsuka S., Fujita T., Ichinohe S., et al. Clinical features and prognoses of 23 patients with chronic granulomatous disease followed for 21 years by a single hospital in Japan. Eur J Pediatrics 2008; 167 (12): 1389–94.

18. Vinh D.C., Freeman A.F., Shea Y.R., Malech H.L., Abinun M., Weinberg G.A., Holland S.M. Mucormycosis in chronic granulomatous disease: association with iatrogenic immunosuppression. J Allergy Clin Immunol 2009; 123 (6): 1411–3.

19. Uzel G., Orange J.S., Poliak N., Marciano B.E., Heller T., Holland S.M. Complications of tumor necrosis factor- blockade in chronic granulomatous disease-related colitis. Clin Infect Dis 2010; 15; 51 (12): 1429–34.

20. van de Veerdonk F.L., Dinarello C.A. Deficient autophagy unravels the ROS paradox in chronic granulomatous disease. Autophagy 2014; 10 (6): 1141–2.

21. Seger R.A. Hematopoietic stem cell transplantation for chronic granulomatous disease. Immunol Allergy Clin North Am 2010; 30 (2): 195–208.

22. Kuhns D.B., Alvord W.G., Heller T., Feld J.J., Pike K.M., Marciano B.E., et al. Residual NADPH oxidase and survival in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2010; 363 (27): 2600–10.

23. Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Кондратенко И.В., Бологов А.А., Латышева Т.В. и др. Характеристика пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями в Российской Федерации: от рождения до старости. Педиатрия 2019; 98 (3): 24–31.

24. Meissner F., Seger R.A., Moshous D., Fischer A., Reichenbach J., Zychlinsky A. Inflammasome activation in NADPH oxidase defective mononuclear phagocytes from patients with chronic granulomatous disease Blood 2010; 116 (9): 1570–3.

25. de Luca A., Smeekens S.P., Casagrande A., Iannitti R., Conway K.L., Gresnigt M.S., et al. IL-1 receptor blockade restores autophagy and reduces inflammation in chronic granulomatous disease in mice and in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111(9): 3526–31.

Лечение периодонтита – Новодент

Гайнуллова В.Ш., врач-стоматолог

Лечение периодонтита – еще одна форма терапевтической стоматологии, где специалистам клиники Новодент за время ее работы удалось помочь не одной сотне пациентов, и вернуть здоровье им даже в этом, довольно-таки запущенном случае.

Периодонтит — это воспаление соединительной ткани (периодонта), состоящей из нервных отростков и кровеносных сосудов, расположенной между костным ложе и самим зубом и отвечающей за поставку в зуб питательных веществ.

При отсутствии лечения, периодонтит переходит в хроническую форму, что может привести не только к потере зубов, но и деструктивно влияет на костную ткань и костный мозг челюстей.

ВИДЫ ПЕРИОДОНТИТА

Существует несколько форм периодонтита:

Острый периодонтит – отличается выраженной симптоматикой: острыми болями (часто пульсирующими), отечностью и припухлостью десны.

Хронический фиброзный периодонтит

Можно выявить только на рентгенограмме, так как не имеет ярких симптомов, но может сопровождаться редкими болями ноющего характера. Несмотря, на неярко выраженный характер заболевания, происходит процесс разрастания фиброзной ткани, и без лечения фиброзный периодонтит может привести к потере зуба.

Хронический гранулирующий периодонтит

Этот вид периодонтита характеризуется образованием быстро растущих разрастаний (грануляций), разрушающих прилегающие ткани. Грануляции сначала разрушают костные пластинки альвеолы, затем разрушают периодонтальную щель и проникают под слизистую альвеолы и челюстной костный мозг. Затем происходит формирование свища, который и является одним из явных признаков гранулирующего периодонтита.

Хронический гранулематозный периодонтит

При этой форме периодонтита происходит формирование капсул-гранулем, заполненных грануляциями. Эти грануляции при увеличении давят на костную ткань, провоцируя ее разрушение. При этой форме периодонтита есть большая опасность в преобразования костного дефекта в кистогранулему, а потом и в кисту.

Есть существенные отличия острой формы от хронических, помимо выраженных симптомов в виде острых болевых ощущений. При острой форме верхушка корня не изменяется, а при хронических, на снимке рентгенограммы на верхушке корня четко фиксируется небольшой гнойный мешочек – периодонтальный процесс.

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ ПЕРИОДОНТИТА

Лечение периодонтита на начальном этапе (первое посещение) сходно с лечением пульпита, но сам процесс происходит длительней по времени и осуществляется за четыре посещения врача.

При первом посещении, после сходных операций по лечению пульпита, устанавливается временная пломба, которая предохраняет корневые каналы от патогенных микроорганизмов, также в это посещение возможно назначение антибиотиков и антигистаминных препаратов и противовоспалительных средств нестероидной группы.

При втором посещении после полного удаления временной пломбы, обработки антисептиком и просушки, устанавливается другая временная пломба из специальных материалов, которая помимо антисептического воздействия, должна также стимулировать восстановление костной ткани на этом участке.

При третьем посещении (после 2-3 месяцев после второго) проводится контрольная рентгенограмма с целью отслеживания изменений. Если есть положительная динамика – отсутствие болевых ощущений и существенное уменьшение количества разрушенной ткани, после полного удаления предыдущей временной пломбы, последующей антисептической обработки и просушки, происходит постоянное пломбирование корневых каналов. Опять же проводится контрольная рентгенограмм с целью контроля качества пломбирования.

И уже в четвертое посещение происходит пломбирование коронковой части зуба.

Хроническая гранулематозная болезнь. Симптомы и причины

Общие сведения

Хроническая гранулематозная (грануломатозная) болезнь (ХГБ) — это наследственное заболевание, которое возникает, когда тип лейкоцитов (фагоцитов), которые обычно помогают организму бороться с инфекциями, не работает должным образом. В результате фагоциты не могут защитить ваш организм от бактериальных и грибковых инфекций.

У людей с хронической гранулематозной болезнью могут развиться инфекции в легких, коже, лимфатических узлах, печени, желудке и кишечнике или других областях.У них также могут образовываться скопления лейкоцитов в зараженных областях. У большинства людей диагноз CGD ставится в детстве, но у некоторых людей диагноз может не ставиться до зрелого возраста.

Товары и услуги

Показать больше продуктов Mayo Clinic

Симптомы

Люди с хронической гранулематозной болезнью каждые несколько лет сталкиваются с серьезной бактериальной или грибковой инфекцией. Инфекция в легких, включая пневмонию, является распространенным явлением.У людей с CGD может развиться серьезный тип грибковой пневмонии после контакта с опавшими листьями, мульчей или сеном.

Люди с CGD также часто страдают инфекциями кожи, печени, желудка и кишечника, головного мозга и глаз. Признаки и симптомы, связанные с инфекциями, включают:

  • Лихорадка
  • Боль в груди при вдохе или выдохе
  • Опухание и болезненность лимфатических узлов
  • Постоянный насморк
  • Раздражение кожи, которое может включать сыпь, отек или покраснение
  • Отек и покраснение рта
  • Желудочно-кишечные проблемы, которые могут включать рвоту, диарею, боль в животе, кровавый стул или болезненный гнойный карман возле ануса

Когда обратиться к врачу

Если вы подозреваете, что у вас или вашего ребенка развилась грибковая пневмония из-за нахождения рядом с мертвыми листьями, мульчей или сеном, немедленно обратитесь за медицинской помощью.Если у вас или вашего ребенка частые инфекции и признаки и симптомы, перечисленные выше, поговорите со своим врачом.

Причины

Мутация в одном из пяти генов может вызвать CGD . Люди с CGD наследуют генную мутацию от родителей. Гены обычно производят белки, которые образуют фермент, который помогает вашей иммунной системе работать должным образом. Фермент активен в лейкоцитах (фагоцитах), которые улавливают и уничтожают грибки и бактерии, чтобы защитить вас от инфекций.Фермент также активен в иммунных клетках, которые помогают вашему телу исцеляться.

При мутации одного из этих генов защитные белки не вырабатываются или вырабатываются, но не функционируют должным образом.

Некоторые люди с CGD не имеют ни одной из этих генных мутаций. В этих случаях врачи не знают, что вызывает состояние.

Факторы риска

У мальчиков чаще встречается ХГД .

фев.18, 2020

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) | NIH: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — это генетическое заболевание, при котором лейкоциты, называемые фагоцитами, не способны убивать определенные виды бактерий и грибков. Люди с ХГБ очень восприимчивы к частым и иногда опасным для жизни бактериальным и грибковым инфекциям.

Исследования NIAID в области ХГБ направлены на улучшение диагностики, изучение новых методов лечения и профилактики, а также на содействие генетическому консультированию.Люди с ХГБ могут участвовать в клинических исследованиях, поддерживаемых NIAID.

ХГБ — первичная иммунодефицитная болезнь (ПИДД). Для получения дополнительной информации об исследованиях PIDD и уходе за пациентами в NIAID посетите сайт NIAID PIDD.

Причины

ХГД вызывается дефектами фермента НАДФН-оксидазы, необходимого фагоцитам для уничтожения определенных бактерий и грибков. Эти дефекты могут быть вызваны мутациями в одном из пяти различных генов.

Симптомы и диагностика

Люди с ХГБ очень восприимчивы к инфекциям, вызываемым определенными бактериями и грибками, такими как Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia , Nocardia и Aspergillus .У этих людей могут развиться абсцессы (фурункулы) в легких, печени, селезенке, костях или коже; и массы клеток, называемые гранулемами, которые могут обтурировать кишечник или мочевыводящие пути. У некоторых людей гранулемы могут вызывать воспалительное заболевание кишечника, подобное болезни Крона. Кроме того, у людей с ХГБ могут возникать проблемы с сердцем или почками, диабет и аутоиммунные заболевания, но это зависит от того, какой ген мутировал.

ХГБ диагностируется с помощью специальных анализов крови, которые показывают, насколько хорошо фагоциты вырабатывают перекись водорода, показатель их нормального функционирования.

Лечение

Люди с ХГБ принимают антибиотики и противогрибковые препараты на протяжении всей жизни для предотвращения инфекций. Инъекции гамма-интерферона, белка, улучшающего активность фагоцитов, также могут помочь уменьшить количество тяжелых инфекций. Абсцессы требуют агрессивного лечения, которое может включать хирургическое вмешательство. Гранулемы могут потребовать стероидной терапии. Некоторым людям с ХГБ удалось успешно вылечить трансплантацию костного мозга.

Ученые NIAID изучают подходы генной терапии для устранения основных генетических дефектов, вызывающих ХГБ.В начале 2017 года они описали использование стратегии редактирования генов CRISPR-Cas9 для исправления дефектного гена в клетках, взятых у пациентов с Х-сцепленной формой ХГБ. Подробнее об этом авансе.

NIAID также поддерживает разработку противогрибковых препаратов и других методов лечения для сдерживания инфекций и улучшения результатов лечения людей с ХГБ.

Для получения дополнительной информации о CGD и стратегиях выживания для затронутых семей прочитайте этот информационный бюллетень для подростков и молодых людей.

границ | Хроническая гранулематозная болезнь, впервые диагностированная во взрослом возрасте, проявляющаяся инфекцией спинного мозга

Введение

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) представляет собой генетический иммунодефицит, характеризующийся различными рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями (1, 2).Причиной заболевания является неспособность нейтрофилов избавляться от некоторых патогенов из-за дефектной функции никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазы, которая продуцирует перекись водорода (1). Перекись водорода метаболизируется до активных форм кислорода, что необходимо для респираторного взрыва фагоцитов, убивающего ранее проглоченные патогены (1, 3–8). Однако большинство патогенов продуцируют перекись водорода независимо от НАДФН-оксидазы (1, 3–8).У некоторых грибов и бактерий, таких как Aspergillus, Candida, Staphylococcus и Nocardia, небольшое количество перекиси водорода нейтрализуется каталазой, унаследованной от патогенов (1, 3–8). В ходе инфекционного заболевания у пациентов с ХГБ развиваются гранулемы в результате нерегулируемого воспалительного ответа, потенциально приводящего к обструктивным поражениям (9, 10).

Наиболее распространенная форма ХГБ является результатом мутации в сцепленном с Х-хромосомой гене и составляет примерно 80% всех пациентов, почти исключительно мужчин (11).Симптомы у этих пациентов обычно проявляются в течение первых 2 лет жизни (4). Однако у некоторых пациентов заболевание проявляется позже в жизни из-за аутосомно-рецессивного типа (4, 12). Из-за его спорадического возникновения примерно у 1 из 250 000 человек клиническое течение и исход были определены лишь частично (4). Спектр клинических проявлений ХГБ включает инфекции легких, кожи и лимфатических узлов, а также желудочно-кишечного тракта (13, 14). Вовлечение легких является наиболее частым и состоит из пневмонии и абсцессов легких с последующим поражением кожи, начиная от абсцессов на коже и заканчивая асептическими гранулемами (1, 4).Возбудители, выделенные при ХГБ, связаны с очагами инфекций (1). Поражение центральной нервной системы, например внутричерепные абсцессы, представляет собой редкое осложнение (11, 15–21), и до сих пор было описано только два случая миелита у детей (15, 22).

Здесь мы описываем случай пациентки на пятом десятилетии жизни с обширной инфекцией спинного мозга, приведшей к диагнозу ХГБ.

Презентация корпуса

41-летняя пациентка была госпитализирована в местную больницу за границей с 4-недельным анамнезом инфекции нижних дыхательных путей, которая не поддавалась лечению антибиотиками.Через несколько недель после первоначального клинического улучшения после внутривенного введения антибиотиков против возбудителей, обычно связанных с внебольничной пневмонией, у нее появились головная боль, боль в спине и лихорадка. В связи с остро возникшей спинномозговой симптоматикой с парапарезом, сопровождающимся дисфункцией мочевого пузыря и кишечника, переведена в наше неврологическое отделение. Магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоночника показала множественные узловатые образования с усилением контраста вдоль лептоменингелей в шейном, грудном и пояснично-крестцовом сегментах спинного мозга, включая конский хвост, и миелопатию в грудном сегменте (рис. 1А1, А2).Была выполнена люмбальная пункция, которая выявила повышенное количество клеток спинномозговой жидкости (СМЖ) (314 клеток/мкл), сильно повышенный уровень белка (45 300 мг/л), тяжелую дисфункцию гемато-СМЖ барьера (Q-альбумин 694) и повышенная концентрация лактата (7 ммоль/л). Первоначально ни бактериальные (обычный культуральный рост, микобактериальные культуры, тест на антитела Borrelia burgdorferi и Treponema pallidum ), ни вирусные (вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, энтеровирусы, вирус кори, краснухи) вирус клещевого энцефалита и вирус JC) или грибковый (культуральный рост и тест на антигены к Aspergillus и Cryptococcus neoformans ) возбудитель может быть обнаружен в спинномозговой жидкости.Лабораторные тесты на аутоиммунные причины, такие как заболевания соединительной ткани (антинуклеарные антитела, антитела к ДНК, антифосфолипидные антитела, антинейтрофильные цитоплазматические антитела и ревматоидный фактор), были ничем не примечательны. Компьютерная томография (КТ) грудной клетки показала данные, указывающие на туберкулез (рис. 1С), и была начата туберкулостатическая терапия этамбутолом, рифампицином, изониазидом и пиразинамидом. Гистопатологическое исследование легочной ткани, полученной с помощью бронхоскопической трансбронхиальной биопсии, выявило гранулемы, совместимые с туберкулезом (рис. 1G, I).

Рисунок 1 . Магнитно-резонансная томография, демонстрирующая множественные узловатые образования с контрастным усилением вдоль лептоменингитов шейной (A1) , грудной (A2 ) и головного мозга (A3) области при поступлении и прогрессирование во всех трех областях через 3 недели (B1 –В3) . Стрелки указывают на лептоменингеальное усиление с множественными узловыми поражениями. Компьютерная томография органов грудной клетки (С) при поступлении выявила очаговые участки консолидации и кавитации преимущественно в верхней доле левого легкого (стрелка). (D,E) показывают способность нейтрофилов к респираторному взрыву. 100 мкл гепаринизированной цельной крови пациента (красные гистограммы) и здорового контроля (серые гистограммы) стимулировали Escherichia coli (D) и ацетатом форболмиристата (E) на водяной бане при 37°C. в течение 10 мин. После добавления DHR123 образцы инкубировали еще 10 мин. Наконец, эритроциты лизировали, а отмытые образцы подвергали анализу с помощью проточной цитометрии.Гистопатологическое исследование (окраска гематоксилином и эозином) показывает гранулемы, указанные стрелками в легочной ткани, полученной при хирургической биопсии в 2007 г. (F, H) и полученной при бронхоскопии в 2016 г. (G, I) .

Другая МРТ позвоночника через 2 недели лечения показала небольшой прогресс в увеличении узловых образований, но регресс миелопатии. Исследование спинномозговой жидкости выявило снижение количества клеток (195 клеток/мкл), сопровождающееся неизмененной тяжелой дисфункцией гемато-ликворного барьера (Q-Albumin 742).

Дальнейшие анализы с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявили атипичную Mycobacterium genavense в легочной ткани, хотя это считалось возможным загрязнением, поскольку повторное тестирование и культуральный рост были отрицательными для этого патогена. Культуральный рост мокроты и жидкости бронхоальвеолярного лаважа выявил Serratia marcescens и Aspergillus fumigatus . В этой связи к лечению больного были добавлены котримоксазол, азитромицин, вориконазол.Кроме того, пациенту назначали высокие дозы метилпреднизолона для подавления воспалительной реакции свидетеля, которая считается ответственной за развитие гранулем (23, 24).

Тем временем можно получить документы истории болезни пациента. В 1990-х годах у нее диагностировали дискоидную красную волчанку из-за поражений кожи на лице и груди с сопоставимыми гистологическими данными. Поскольку симптомы регрессировали, дальнейшее обследование не проводилось, и она не получала никакой терапии.Когда ей было 28 лет, она 3 месяца страдала тяжелой пневмонией и лечилась в реанимации. При гистологическом исследовании легочной ткани обнаружены гранулемы неспецифического происхождения. Из-за положительного теста на pANCA был рассмотрен васкулит с поражением легких, и пациентка лечилась циклофосфамидом, а затем азатиоприном в течение нескольких месяцев. Однако иммуносупрессивная терапия не была продолжена, и последующее наблюдение было утрачено. Четыре года спустя она снова перенесла тяжелую угрожающую жизни пневмонию с полиорганной недостаточностью.Снова гранулемы могут быть обнаружены в легочной ткани. Нокардия была выявлена ​​при бронхоальвеолярном лаваже, и, поскольку пациент выздоровел после адаптации к антибактериальной терапии, дальнейшие исследования не проводились. Сестра нашего пациента вспомнила о тяжелой легочной инфекции в раннем детстве, которая привела к госпитализации и лечению рифампицином.

Когда мы узнали о сложном предыдущем медицинском анамнезе, мы запросили предыдущие образцы легочной ткани и сравнили их с полученными в настоящее время образцами легочной ткани.Гистологическая оценка выявила аналогичные модели гранулем (рис. 1F–H).

Из-за рецидивирующих гранулематозных инфекций с признаками атипичных патогенов была исследована способность фагоцитирующих лейкоцитов пациента продуцировать супероксид или перекись водорода in vitro путем стимуляции Escherichia coli и ацетатом форбол-миристата. Анализы выявили полную потерю внутриклеточной продукции перекиси водорода (рис. 1D, E), что соответствовало диагнозу ХГБ.Было проведено генетическое тестирование. Экзоны 2, 6, 7 и 8 гена нейтрофильного цитозольного фактора 1 ( NCF1 ) были амплифицированы с использованием метода ПЦР, но продукт ПЦР не был получен, что указывает на гомозиготную делецию в гене NCF1 , которая подтвердила диагноз аутосомно-рецессивного ХГБ.

К сожалению, состояние пациента быстро ухудшалось. МРТ позвоночника через 3 недели после поступления показала дальнейший прогресс узловых образований (рис. 1В1, В2).У нее развились острое нарушение сознания и эпилептические припадки. КТ головного мозга показала отек головного мозга, вызванный внутренней гидроцефалией как следствие компрессии ствола головного мозга и шейного отдела спинного мозга из-за узловых образований. Применено наружное вентрикулярное дренирование. Отек мозга регрессировал, но МРТ головного мозга показала признаки менингита ствола мозга и вентрикулита (рис. 1В3). ПЦР-анализ спинномозговой жидкости выявил инфекцию Nocardia otitidiscaviarum . Состояние пациента еще больше ухудшилось, КТ головного мозга показала нарастающий отек головного мозга, несмотря на дренирование желудочков.Больной умер через 30 дней после поступления в наше отделение.

Обсуждение

Здесь мы сообщаем о необычной клинической картине у пациентки среднего возраста с ХГБ. Рассматриваемый случай является выдающимся в нескольких аспектах. (1) Примечательна поздняя диагностика ХГБ у пациентов на пятом десятилетии жизни, переживших предшествующие тяжелые инфекционные заболевания. (2) Поражение центральной нервной системы при ХГБ встречается редко, но поражение спинного мозга является исключительным. (3) Генетическое исследование выявило полное отсутствие последовательности NCF1 , что указывает на гомозиготную делецию, которая на сегодняшний день была описана только в нескольких семьях.

Наш пациент — один из немногих опубликованных случаев, у которых ХГБ была диагностирована в возрасте старше 40 лет. У большинства больных ХГБ диагностируется в раннем детстве; только в 4% всех случаев диагноз ставится после второй декады (25–27). Этот поздний диагноз ХГБ обычно встречается у пациентов с аутосомно-рецессивной наследственностью, как у нашего пациента, которая проявляется в более позднем возрасте (3, 14, 27, 28).

Наиболее распространенный аутосомный подтип ХГБ вызывается мутациями в гене NCF1 на хромосоме 7q11.23, который отвечает за создание белка NCF1 (также известного как p47-phox) (29). По аутосомно-рецессивному типу обнаруживаются дальнейшие мутации в генах, кодирующих p67phox ( NCF2 на хромосоме 1q25) и p22phox (CYBA на хромосоме 16q24) (4). Эти белки представляют собой субъединицы белков, образующих ферментный комплекс НАДФН-оксидазы. P22phox расположен в плазматической мембране NADPH-оксидазы, тогда как p47phox и p67phox являются цитозольными субъединицами (4, 30). НАДФН-оксидаза регулирует воспалительную реакцию в фагоцитах, производя супероксид, необходимый для уничтожения бактерий и грибков.Измерение окислительного взрыва (продукции супероксида) нейтрофилов в ответ на стимуляцию выявило полную неспособность продуцировать супероксид у нашего пациента.

Генетическое исследование подтвердило диагноз ХГБ, поскольку было обнаружено полное отсутствие последовательности NCF1 , что указывает на гомозиготную делецию, которая была описана только в 24 семьях с ХГБ (29). У здоровых пациентов ген NCF1 состоит из 11 экзонов (31). Локус гена сопровождается с каждой стороны одним псевдогеном NCF1 (31).Оба псевдогена содержат делецию GT в начале экзона 2, вызывающую сдвиг рамки считывания и преждевременное прекращение синтеза белка (29, 31). Неравные события кроссинговера между NCF1 и псевдогенами во время репликации ДНК при репарации могут вызывать отсутствие интактного NCF1 , поскольку у индивидуумов есть только псевдогены с делецией GT (29, 31). У нашего пациента отсутствие продуктов ПЦР для экзонов 2, 6, 7 и 8 указывает на большую делецию, которую можно объяснить мутацией сайта сплайсинга в граничащих интронах (31).

Хроническая гранулематозная болезнь проявляется повторными тяжелыми бактериальными и грибковыми инфекциями, приводящими к образованию гранулем. Наиболее часто поражаются легкие, за ними следуют кожа/подкожная клетчатка, лимфатические узлы, желудочно-кишечный тракт и печень (4, 32). В большом европейском исследовании собранные данные показали, что невозможно адекватно определить первый симптом или локализацию заболевания при поступлении (4). Это исследование, однако, показало, что только 7% всех пациентов с ХГБ, перенесших более одного эпизода родственных инфекций, страдали инфекциями головного мозга (4).Насколько нам известно, есть только два других сообщения об инфекциях спинного мозга при ХГБ (15, 22). Диагноз ХГБ был сложным и вводящим в заблуждение, поскольку первоначальные данные, включая КТ и МРТ, а также исследование ЦСЖ, свидетельствовали о туберкулезе с поражением спинного мозга. Тем не менее, рост культуры жидкости бронхоальвеолярного лаважа выявил A. fumigatus и S. marcescens . Оба возбудителя встречались редко и не могли быть идентифицированы при трех исследованиях ЦСЖ.Тем не менее, лечение антибиотиками и противогрибковыми препаратами проводилось. Вместе с N. otitidiscaviarum , который был идентифицирован в последнем анализе спинномозговой жидкости, наш пациент был инфицирован патогенами, обычно встречающимися при ХГБ, такими как Aspergillus, Candida, Staphylococcus, Serratia и Nocardia (3, 4). Поскольку N. otitidiscaviarum был обнаружен в спинномозговой жидкости, но не системно, остается неясным, распространялся ли этот патоген в спинномозговую жидкость или инфицировал исключительно ЦНС.

Помимо микробиологических данных, основным ключом к постановке диагноза послужила история болезни нашего пациента с рецидивирующими гранулематозными легочными инфекциями, начавшимися в раннем детстве.Однако у нашей пациентки ранее не диагностировали ХГД, хотя у нее было много предшествующих осложнений, связанных с ХГБ. Диагноз осложнялся несколькими проблемами. Поскольку диагноз обычно ставится в раннем детстве, с этим редким заболеванием знакомы педиатры, но не терапевты или неврологи. У пациентов с гранулематозными заболеваниями терапевты и неврологи предполагают либо инфекционное заболевание, такое как туберкулез, либо аутоиммунное заболевание. Некоторые аутоиммунные заболевания, при которых обычно возникают гранулемы, такие как саркоидоз, могут имитировать ХГБ в отношении клинических проявлений, визуализации и находок в спинномозговой жидкости.Кроме того, считается, что распространенность аутоиммунных заболеваний у пациентов с ХГБ даже выше, чем в нормальной популяции (33–35). Интересно, что у нашей пациентки был эпизод дискоидной красной волчанки в виде поражений кожи в возрасте двадцати лет, которые описаны у пациентов с ХГБ (36, 37). Кроме того, у нашего пациента были обнаружены антитела к pANCA во время одной предыдущей пневмонии, и поэтому его лечили иммуносупрессивной терапией, включая циклофосфамид. У пациентов с ХГБ дисрегуляция гипервоспаления является предполагаемой причиной гранулем, которые обычно проявляются в урогенитальном, респираторном или желудочно-кишечном тракте (23, 24).Проявление гранулем в желудочно-кишечном тракте может даже имитировать воспалительное заболевание кишечника болезнь Крона (38). Поскольку в предыдущих сообщениях предполагалось использование стероидов у пациентов с ХГБ и обструктивными симптомами, абсцессами печени и угрожающими жизни гипервоспалительными реакциями, наш пациент получал метилпреднизолон (39–43). Несмотря на то, что наш пациент лечился стероидами, прогрессирование гранулем, которое привело к внутренней гидроцефалии, вызывающей отек головного мозга, остановить не удалось. В нашем случае к летальному осложнению привели гранулемы в ЦНС.

Диагноз ХГБ на ранней стадии дает возможность длительного профилактического лечения низкими дозами антибиотиков и противогрибкового лечения, а также лечения гамма-интерфероном, который, как считается, обладает защитным действием против инфекций (44–46). Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время является единственным радикальным методом лечения ХГБ (4).

Заключение

Хроническая гранулематозная болезнь представляет собой опасный для жизни генетический иммунодефицит, который необходимо диагностировать как можно раньше, чтобы поддерживать профилактические меры, включая длительную антибактериальную терапию.Наш случай показывает, что ХГБ встречается не только у детей, но и у взрослых пациентов. Поздняя диагностика в нашем случае, вероятно, была связана с отсутствием знаний о болезни лечащими бригадами ранее, а не с тем, что у пациентки не было типичных инфекций CDG на протяжении всей ее жизни. Таким образом, мы предлагаем проводить соответствующую диагностику ХГБ у взрослых пациентов с неясными гранулематозными заболеваниями.

Заявление об этике

Законный представитель пациента дал письменное информированное согласие на публикацию.

Вклад авторов

PS проанализировал данные и составил рукопись. AN, FR, MSto, EV, SG, FW и K-WS проанализировали клинические данные. ФД проанализировал радиологические данные. RJ проанализировал иммунологические данные. ПК проанализировал микробиологические данные. FL проанализировала патологические данные. MSta: проанализировала данные и внесла свой вклад в составление рукописи. Т.С. задумал статью, проанализировал данные и подготовил рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы выражают благодарность Karin Fricke, Kathrin Scheiwe, Sabine Lang, Katharina Dorsch и Ilona Cierpka-Leja за отличную техническую помощь. РС поддерживается Исследовательской сетью Niedersachsen по нейроинфекционологии (N-RENNT) Министерства науки и культуры Нижней Саксонии.

Сокращения

ХГБ, хроническая гранулематозная болезнь; НАДФН, никотинамидадениндинуклеотидфосфат; АФК, активные формы кислорода; ЖКТ, желудочно-кишечный тракт; МРТ, магнитно-резонансная томография; ЦСЖ, спинномозговая жидкость; КТ, компьютерная томография; ПЦР, полимеразная цепная реакция; PMA, ацетат форболмиристата; Э.coli, кишечная палочка ; NCF1 , нейтрофильный цитозольный фактор 1.

Ссылки

1. Марчиано Б.Е., Сполдинг С., Фитцджеральд А., Манн Д., Браун Т., Осгуд С. и соавт. Общие тяжелые инфекции при хронической гранулематозной болезни. Clin Infect Dis (2015) 60:1176–83. doi:10.1093/cid/ciu1154

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

2. Коул Т., Пирс М.С., Кант А.Дж., Кейл К.М., Голдблатт Д., Дженнери А.Р. Клинические исходы у детей с хронической гранулематозной болезнью, получающих консервативное лечение или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. J Allergy Clin Immunol (2013) 132:1150–5. doi:10.1016/j.jaci.2013.05.031

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3. Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, Boyle J, Curnutte J, Gallin JI, et al. Хроническая гранулематозная болезнь. Отчет о национальном регистре 368 пациентов. Медицина (Балтимор) (2000) 79:155–69. дои: 10.1097/00005792-200005000-00003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4.ван ден Берг Дж. М., ван Коппен Э., Алин А., Белоградский Б. Х., Бернатовска Э., Корбил Л. и соавт. Хроническая гранулематозная болезнь: европейский опыт. PLoS One (2009) 4:e5234. doi:10.1371/journal.pone.0005234

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Martire B, Rondelli R, Soresina A, Pignata C, Broccoletti T, Finocchi A, et al. Клинические особенности, долгосрочное наблюдение и исход большой когорты пациентов с хронической гранулематозной болезнью: итальянское многоцентровое исследование. Clin Immunol (2008) 126:155–64. doi:10.1016/j.clim.2007.09.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Liese J, Kloos S, Jendrossek V, Petropoulou T, Wintergerst U, Notheis G, et al. Долгосрочное наблюдение и исход 39 пациентов с хронической гранулематозной болезнью. J Pediatr (2000) 137:687–93. doi:10.1067/mpd.2000.109112

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Кобаяси С., Мураяма С., Таканаши С., Такахаши К., Мияцука С., Фудзита Т. и другие.Клинические особенности и прогнозы 23 пациентов с хронической гранулематозной болезнью, наблюдаемых в течение 21 года в одной больнице в Японии. Eur J Pediatr (2008) 167:1389–94. дои: 10.1007/s00431-008-0680-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Бортолетто П., Лайман К., Камачо А., Фриккионе М., Ханолкар А., Кац Б.З. Хроническая гранулематозная болезнь: большой одноцентровый опыт США. Pediatr Infect Dis J (2015) 34:1110–4. дои: 10.1097/INF.0000000000000840

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Розенцвейг С.Д. Хроническая гранулематозная болезнь: осложнения и лечение. Expert Rev Clin Immunol (2009) 5:45–53. дои: 10.1586/1744666X.5.1.45

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

10. Шаппи М.Г., Жаке В., Белли Д.К., Краузе К.Х. Гипервоспаление при хронической гранулематозной болезни и противовоспалительная роль НАДФН-оксидазы фагоцитов. Semin Immunopathol (2008) 30:255–71.дои: 10.1007/s00281-008-0119-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Touza Rey F, Martinez Vazquez C, Alonso Alonso J, Mendez Pineiro MJ, Rubianes Gonzalez M, Crespo Casal M. [Клинический ответ на гамма-интерферон у пациента с хронической гранулематозной болезнью и абсцессами головного мозга, вызванными Aspergillus fumigatus ]. An Med Interna (2000) 17:86–7.

Реферат PubMed | Академия Google

13. Magnani A, Brosselin P, Beaute J, de Vergnes N, Mouy R, Debre M, et al.Воспалительные проявления в одноцентровой когорте больных хронической гранулематозной болезнью. J Allergy Clin Immunol (2014) 134(655–662):e8. doi:10.1016/j.jaci.2014.04.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Segal BH, Leto TL, Gallin JI, Malech HL, Holland SM. Генетические, биохимические и клинические особенности хронической гранулематозной болезни. Медицина (Балтимор) (2000) 79:170–200. дои: 10.1097/00005792-200005000-00004

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

15.Бухари Э., Альрабиа А. Первый случай обширной инфекции спинного мозга с Aspergillus nidulans у ребенка с хронической гранулематозной болезнью. J Infect Dev Ctries (2009) 3:321–3. doi:10.3855/jidc.132

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Дин А.Ф., Джанота И., Трэшер А., Робертсон И., Миели-Вергани Г. Церебральная аспергиллома у ребенка с аутосомно-рецессивным хроническим гранулематозным заболеванием. Arch Dis Child (1993) 68:412–4.doi:10.1136/adc.68.3.412

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Kenney RT, Kwon-Chung KJ, Waytes AT, Melnick DA, Pass HI, Merino MJ, et al. Успешное лечение системной инфекции Exophiala dermatitidis у пациента с хронической гранулематозной болезнью. Clin Infect Dis (1992) 14:235–42. doi: 10.1093/клиниды/14.1.235

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Ма Дж.С., Чен П.Ю., Лау Ю.Дж., Чи К.С.Абсцесс головного мозга, вызванный Salmonella enterica подвидов houtenae, у больного с хронической гранулематозной болезнью. J Microbiol Immunol Infect (2003) 36:282–4.

Реферат PubMed | Академия Google

19. Нагатомо Т., Ога С., Сайто М., Такада Х., Сасаки Ю., Окада К. и др. Streptococcus intermedius — абсцесс головного мозга при хронической гранулематозной болезни. Eur J Pediatr (1999) 158:872–3. дои: 10.1007/s004310051231

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

20.Поллак И.Ф., Панг Д., Шуит К.Е. Хроническая гранулематозная болезнь с краниальным грибковым остеомиелитом и эпидуральным абсцессом. История болезни. J Neurosurg (1987) 67:132–6. doi:10.3171/jns.1987.67.1.0132

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Солсбери FT. Успешное лечение аспергиллезного абсцесса головного мозга итраконазолом и гамма-интерфероном у больного с хронической гранулематозной болезнью. Clin Infect Dis (2001) 32:E137–9. дои: 10.1086/320158

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22.Мазиг М’Рад С., Сгайер К., Буктир С., Барбуш Р., Барсауи С. [Хронический септический гранулематоз у молодой девушки, проявляющийся инвазивным аспергиллезом легких и вялой параплегией]. Tunis Med (2000) 78:210–5.

Реферат PubMed | Академия Google

23. Марчиано Б.Е., Розенцвейг С.Д., Кляйнер Д.Е., Андерсон В.Л., Дарнелл Д.Н., Анайя-О’Брайен С. и соавт. Поражение желудочно-кишечного тракта при хронической гранулематозной болезни. Педиатрия (2004) 114:462–8. дои: 10.1542 / пед.114.2.462

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Lun A, Roesler J, Renz H. Необычно позднее начало Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни у взрослой женщины после неосторожного детства. Clin Chem (2002) 48:780–1.

Академия Google

26. Ma JS, Chen PY, Fu LS, Chi CS, Huang YF, Lin CY, et al. Хроническая гранулематозная болезнь: клинический случай. J Microbiol Immunol Infect (2000) 33:118–22.

Реферат PubMed | Академия Google

27.Дженнери А.Р., Холланд С.М. Первичные иммунодефициты: не только детские заболевания. Eur Respir J (2015) 45:1521–3. дои: 10.1183/0

36.00020215

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

28. Сигал Б.Х., Вейс П., Малек Х., Коуэн М.Дж. Хроническая гранулематозная болезнь: уроки редкого заболевания. Biol Blood Marrow Transplant (2011) 17:S123–31. doi:10.1016/j.bbmt.2010.09.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29.Айрапетян А., Денчер П.С., ван Леувен К., де Бур М., Роос Д. Различные неравные перекрестные события между NCF1 и его псевдогенами при аутосомном p47(phox)-дефицитном хроническом гранулематозном заболевании. Biochim Biophys Acta (2013) 1832:1662–72. doi:10.1016/j.bbadis.2013.05.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. El-Benna J, Dang PM, Gougerot-Pocidalo MA, Marie JC, Braut-Boucher F. p47phox, организатор NADPH-оксидазы/NOX2 фагоцитов: структура, фосфорилирование и роль в заболеваниях. Exp Mol Med (2009) 41:217–25. doi: 10.3858/emm.2009.41.4.058

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Salvator H, Mahlaoui N, Caterinot E, Rivaud E, Pilmis B, Borie R, et al. Легочные проявления у взрослых больных хронической гранулематозной болезнью. Eur Respir J (2015) 45:1613–23. дои: 10.1183/0

36.00118414

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Ли Б.В., Яп Х.К. Полиартрит, напоминающий ювенильный ревматоидный артрит, у девочки с хронической гранулематозной болезнью. Arthritis Rheum (1994) 37:773–6. дои: 10.1002/арт.1780370524

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Manzi S, Urbach AH, McCune AB, Altman HA, Kaplan SS, Medsger TA Jr, et al. Системная красная волчанка у мальчика с хронической гранулематозной болезнью: клинический случай и обзор литературы. Ревматоидный артрит (1991) 34:101–5. дои: 10.1002/арт.1780340116

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35.Ройслер Дж., Курнатт Дж. Т., Рэй Дж., Барретт Д., Патино П., Чанок С. Дж. и др. События рекомбинации между геном p47-phox и его высоко гомологичными псевдогенами являются основной причиной аутосомно-рецессивного хронического гранулематозного заболевания. Кровь (2000) 95:2150–6.

Реферат PubMed | Академия Google

36. Cale CM, Morton L, Goldblatt D. Кожные и другие волчаночноподобные симптомы у носителей Х-сцепленного хронического гранулематозного заболевания: заболеваемость и аутоиммунная серология. Clin Exp Immunol (2007) 148:79–84.doi:10.1111/j.1365-2249.2007.03321.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Stalder JF, Dreno B, Bureau B, Hakim J. Дискоидные поражения, подобные красной волчанке, при аутосомной форме хронического гранулематозного заболевания. Br J Dermatol (1986) 114:251–4. doi:10.1111/j.1365-2133.1986.tb02805.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Сегер Р.А. Хроническая гранулематозная болезнь: последние достижения патофизиологии и лечения. Neth J Med (2010) 68:334–40.

Реферат PubMed | Академия Google

39. Чин Т.В., Стим Э.Р., Фаллун Дж., Галлин Дж.И. Кортикостероиды в лечении обструктивных поражений хронической гранулематозной болезни. J Pediatr (1987) 111:349–52. дои: 10.1016/S0022-3476(87)80452-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Данзигер Р.Н., Горен А.Т., Беккер Дж., Грин Дж.М., Дуглас С.Д. Амбулаторное лечение пероральными кортикостероидами при обструктивных состояниях при хронической гранулематозной болезни. J Pediatr (1993) 122:303–5. дои: 10.1016/S0022-3476(06)80138-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Leiding JW, Freeman AF, Marciano BE, Anderson VL, Uzel G, Malech HL, et al. Кортикостероидная терапия абсцесса печени при хронической гранулематозной болезни. Clin Infect Dis (2012) 54:694–700. doi:10.1093/cid/cir896

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Siddiqui S, Anderson VL, Hilligoss DM, Abinun M, Kuijpers TW, Masur H, et al.Фульминантный мульчирующий пневмонит: экстренная картина хронической гранулематозной болезни. Clin Infect Dis (2007) 45:673–81. дои: 10.1086/520985

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Yamazaki-Nakashimada MA, Stiehm ER, Pietropaolo-Cienfuegos D, Hernandez-Bautista V, Espinosa-Rosales F. Кортикостероидная терапия рефрактерных инфекций при хронической гранулематозной болезни: отчеты о случаях и обзор литературы. Ann Allergy Asthma Immunol (2006) 97:257–61.дои: 10.1016/S1081-1206(10)60023-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Марчиано Б.Е., Уэсли Р., Де Карло Э.С., Андерсон В.Л., Барнхарт Л.А., Дарнелл Д. и соавт. Длительная интерферон-гамма-терапия больных хронической гранулематозной болезнью. Clin Infect Dis (2004) 39:692–9. дои: 10.1086/422993

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45. Reichenbach J, Van de Velde H, De Rycke M, Staessen C, Platteau P, Baetens P, et al.Первая успешная трансплантация костного мозга при хронической гранулематозной болезни, сцепленной с Х-хромосомой, с использованием преимплантационного типирования женского пола и сопоставления HLA. Pediatrics (2008) 122:e778–82. doi:10.1542/peds.2008-0123

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хроническая гранулематозная болезнь: основы практики, фон, патофизиология

  • Роос Д., де Бур М. Молекулярная диагностика хронической гранулематозной болезни. Клин Эксперт Иммунол .2014. 175(2):139-49. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Бабикер А., Гупта Н., Гибас К.Ф.С., Видерхольд Н.П., Сандерс С., Меле Дж. и др. Rasamsonia sp: Новая инфекция среди пациентов с хронической гранулематозной болезнью. Случай диссеминированной инфекции предположительно новым комплексом видов Rasamsonia argillacea с поражением сердца. Med Mycol Case Rep . 2019 июн. 24:54-57. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Сегал Б.Х., Романи Л., Пуччетти П.Хроническая гранулематозная болезнь. Cell Mol Life Sci . 2009 фев. 66(4):553-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Hauck F, Heine S, Beier R, Wieczorek K, Müller D, Hahn G. Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ), имитирующая новообразования: подозрение на медиастинальную тератому, разоблачающую гранулемы тимуса из-за Х-сцепленной ХГБ, и 2 связанных случая. J Pediatr Hematol Oncol . 2008 г. 30 декабря (12): 877-80. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Рэй Дж., Ноак Д., Хейворт П.Г., Эллис Б.А., Курнатт Дж.Т., Кросс А.Р.Молекулярный анализ 9 новых семей с хронической гранулематозной болезнью, вызванной мутациями CYBA, гена, кодирующего p22(phox). Кровь . 2000 1 августа. 96(3):1106-12. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Jurkowska M, Bernatowska E, Bal J. Генетические и биохимические предпосылки хронической гранулематозной болезни. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) . 2004 март-апрель. 52(2):113-20. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Юрковска М., Куренко-Дептуч М., Бал Дж., Роос Д.Поиск генетического дефекта у польских пациентов с хронической гранулематозной болезнью. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) . 2004 ноябрь-декабрь. 52(6):441-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Стасия М.Дж., Бордигони П., Флорет Д. и др. Характеристика шести новых мутаций в гене CYBB, ведущих к различным подтипам хронической гранулематозной болезни, сцепленной с Х-хромосомой. Хум Жене . 2005 янв. 116(1-2):72-82. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ноак Д., Рэй Дж., Кросс А.Р. и др.Аутосомно-рецессивное хроническое гранулематозное заболевание, вызванное дефектами NCF-1, гена, кодирующего фагоцит p47-phox: мутации, не возникающие в псевдогенах NCF-1. Кровь . 2001 1 января. 97 (1): 305-11. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Segal BH, Leto TL, Gallin JI, Malech HL, Holland SM. Генетические, биохимические и клинические особенности хронической гранулематозной болезни. Медицина (Балтимор) . Май 2000 г. 79(3):170-200.

  • Джонстон Р.Б. мл.Клинические аспекты хронической гранулематозной болезни. Карр Опин Гематол . 2001 8 января (1): 17-22. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Bylund J, Campsall PA, Ma RC, Conway BA, Speert DP. Burkholderia cenocepacia вызывает некроз нейтрофилов при хронической гранулематозной болезни. Дж Иммунол . 2005 г., 15 марта. 174(6):3562-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Арнольд DE, Heimall JR. Обзор хронической гранулематозной болезни. Доп Тер .2017 34 декабря (12): 2543-2557. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • О Х.Б., Пак Дж.С., Ли В., Ю С.Дж., Ян Дж.Х., О.С.И. Молекулярный анализ Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни у пяти неродственных корейских пациентов. J Korean Med Sci . 2004 г., 19 апреля (2): 218-22. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Lun A, Roesler J, Renz H. Необычно позднее начало Х-связанной хронической гранулематозной болезни у взрослой женщины после ничего не подозревающего детства. Клин Хим .2002 май. 48(5):780-1. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Wolach B, Scharf Y, Gavrieli R, de Boer M, Roos D. Необычно позднее проявление Х-сцепленного хронического гранулематозного заболевания у взрослой женщины с соматической мозаикой новой мутации в CYBB. Кровь . 2005 1 января. 105 (1): 61-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Fijolek J, Wiatr E, Gawryluk D, Bestry I, Bernatowska E, Jablonski W. [Хроническая гранулематозная болезнь, обнаруженная у 42-летнего пациента]. Пневмонол Алергол Пол . 2008. 76(1):58-65. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Марчиано Б.Е., Спалдинг С., Фитцджеральд А., Манн Д., Браун Т., Осгуд С. и др. Общие тяжелые инфекции при хронической гранулематозной болезни. Клин Заражение Дис . 2015. 60(8):1176-83. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Kuhns DB, Alvord WG, Heller T, et al. Остаточная НАДФН-оксидаза и выживаемость при хронической гранулематозной болезни. N Английский J Med .2010 30 декабря. 363(27):2600-10. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Карнид Э.Г., Джейкоб К.А., Кастро А.М., Пасторино А.С. Клинико-лабораторные аспекты хронической гранулематозной болезни в описании восемнадцати больных. Педиатр Аллергический Иммунол . 2005 16 февраля (1): 5-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Сарвар Г., де Мальманш Т., Рассам Л., Грейндж С., Уильямс А., Арнольд Д. Хроническая гранулематозная болезнь, проявляющаяся рефрактерной пневмонией в позднем взрослом возрасте. Respirol Case Rep . 2015. 3(2):54-6. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Чоудхури М.М., Ансти А., Мэтьюз К.Н. Дерматоз хронической гранулематозной болезни. Clin Exp Дерматол . 2000 май. 25(3):190-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Chiriaco M, Salfa I, Di Matteo G, Rossi P, Finocchi A. Хроническая гранулематозная болезнь: клинические, молекулярные и терапевтические аспекты. Педиатр Аллергический Иммунол . 2016 май. 27 (3): 242-53.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Марчиано Б.Э., Розенцвейг С.Д., Кляйнер Д.Э. и др. Поражение желудочно-кишечного тракта при хронической гранулематозной болезни. Педиатрия . 2004 г., август 114 (2): 462-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Агудело-Флорес П., Лопес Дж. А., Редхер Дж. и др. Использование обратной транскрипции-ПЦР для диагностики Х-сцепленного хронического гранулематозного заболевания. Braz J Med Biol Res . 2004 май. 37(5):625-34. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Кунс ДБ.Диагностическое тестирование при хронической гранулематозной болезни. Методы Мол Биол . 2019. 1982: 543-571. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Агарвал С. Хроническая гранулематозная болезнь. J Clin Diagn Res . 2015 май. 9 (5): SD01-2. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ямазаки-Накашимада М.А., Стим Э.Р., Пьетропаоло-Сьенфуэгос Д., Эрнандес-Баутиста В., Эспиноса-Росалес Ф. Кортикостероидная терапия рефрактерных инфекций при хронической гранулематозной болезни: отчеты о клинических случаях и обзор литературы. Энн Аллергия Астма Иммунол . 2006 авг. 97 (2): 257-61. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Gallin JI, Alling DW, Malech HL, et al. Итраконазол для профилактики грибковых инфекций при хронической гранулематозной болезни. N Английский J Med . 2003 г., 12 июня. 348(24):2416-22. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Tang XF, Lu W, Jing YF, Huang YZ, Wu NH, Luan Z. [Клиническое исследование гаплоидных гемопоэтических стволовых клеток в сочетании с сторонней трансплантацией пуповинной крови при лечении хронической гранулематозной болезни]. Чжунго Данг Дай Эр Ке За Чжи . 2019 21 июня (6): 552-557. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Суини С.Л., Мерлинг Р.К., Де Равин С.С., Чой У, Малек Х.Л. Редактирование генов при хронической гранулематозной болезни. Методы Мол Биол . 2019. 1982: 623-665. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Марчиано Б.Э., Уэсли Р., Де Карло Э.С. и др. Длительная интерферон-гамма-терапия больных хронической гранулематозной болезнью. Клин Заражение Дис . 2004 1 сентября.39(5):692-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Wang J, Mayer L, Cunningham-Rundles C. Использование GM-CSF при лечении колита, связанного с хронической гранулематозной болезнью. J Allergy Clin Immunol . 2005 май. 115(5):1092-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Мартинес К.А., Шах С., Ширер В.Т., Розенблатт Х.М., Пол М.Е., Чинен Дж. и др. Отличная выживаемость после трансплантации стволовых клеток родного брата или неродственного донора при хронической гранулематозной болезни. J Allergy Clin Immunol . 2012 янв. 129(1):176-83. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Horwitz ME, Barrett AJ, Brown MR, et al. Лечение хронической гранулематозной болезни немиелоаблативным кондиционированием и гемопоэтическим аллотрансплантатом, обедненным Т-клетками. N Английский J Med . 2001 22 марта. 344 (12): 881-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Сегер Р.А., Гунгор Т., Белоградский Б.Х. и др. Лечение хронической гранулематозной болезни миелоаблативным кондиционированием и немодифицированным гемопоэтическим аллотрансплантатом: обзор европейского опыта, 1985-2000 гг. Кровь . 2002, 15 декабря. 100(13):4344-50. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Грез М., Беккер С., Солнье С. и др. Генная терапия хронической гранулематозной болезни. Пересадка костного мозга . 2000 май. 25 Приложение 2:S99-104. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Куме А., Динауэр М.С. Генная терапия хронической гранулематозной болезни. J Lab Clin Med . 2000 фев. 135(2):122-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Malech HL, Choi U, Brenner S.Продвижение к эффективной генной терапии хронической гранулематозной болезни. Jpn J Infect Dis . 2004 Октябрь 57 (5): S27-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Сегер Р.А. Современное лечение хронической гранулематозной болезни. Бр Дж Гематол . 2008 фев. 140(3):255-66. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Баллард Э., Золл Дж., Мелчерс В.Дж.Г., Браун А.Дж.П., Уоррис А., Вервейдж П.П. Необработанные данные о последовательности генома для 13 изогенных штаммов Aspergillus fumigatus , выделенных в течение 2 лет от пациента с хронической гранулематозной болезнью. Краткая информация . 2019 авг. 25:104021. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Хроническая гранулематозная болезнь | Детская больница Филадельфии

    Что такое хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)?

    Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — это состояние, при котором иммунная система не может бороться с некоторыми инфекциями. Унаследованное генетическое заболевание может быть опасным для жизни и ограничить продолжительность жизни без точного диагноза, индивидуального лечения и длительного наблюдения.

    Дети с ХГБ имеют вариации критического гена в их иммунной системе, который заставляет определенный тип лейкоцитов, называемых нейтрофилами, работать неправильно. Из-за этого люди с ХГБ не могут эффективно бороться с бактериальными и грибковыми инфекциями. Чтобы оставаться здоровым, люди с ХГБ должны ежедневно принимать лекарства.

    Многие осложнения, наблюдаемые у пациентов с ХГБ, связаны не только с самой инфекцией, но и с хроническим воспалением. Осложнения могут привести к серьезным заболеваниям, а во многих случаях и к госпитализации.

    CGD — редкое заболевание, которым страдает около 8 человек на миллион. В Детской больнице Филадельфии (CHOP) мы наблюдали за более чем 60 пациентами с ХГБ и за последние 10 лет пролечили около 30 с помощью клеточной терапии.

    Симптомы хронической гранулематозной болезни

    Дети с ХГБ могут легко бороться с некоторыми инфекциями, такими как вирусы, но не с другими, которые нуждаются в естественной способности организма контролировать определенные типы бактерий и грибков. Хотя симптомы этого состояния обычно развиваются в младенчестве или раннем детстве; в более легких формах его нельзя диагностировать до подросткового или взрослого возраста.

    Признаки и симптомы заболевания различаются, но могут включать:

    • Частые бактериальные и грибковые инфекции, поражающие легкие, лимфатические узлы, печень, кости, кожу или, в редких случаях, головной мозг. Эти инфекции сначала можно лечить антибиотиками, но они продолжают возвращаться
    • Увеличение лимфатических узлов, включая твердые образования в паховой области или за ушами.
    • Плотные шаровидные участки воспаленной ткани (называемые гранулемами) обычно обнаруживаются в желудочно-кишечном тракте или мочеполовой системе.Гранулемы могут вызывать препятствия в тканях или органах тела.
    • Абсцессы в печени, селезенке, легких, костях или на коже.
    • Язвы с сыпью или гноем на любом участке тела, включая кожу головы и внутреннюю часть носа.
    • Повторяющаяся или постоянная диарея.
    • Боль при мочеиспускании.
    • Болячки вокруг дна.
    • Теплые, чувствительные или опухшие участки.
    • Хронический насморк и/или лихорадка.
    • Два или более случаев пневмонии в течение одного года.Кроме того, у детей с ХГБ могут возникнуть проблемы с заживлением ран на любой части тела.

    Причины хронической гранулематозной болезни

    ХГБ — это наследственное заболевание, передающееся от родителей к детям через их гены. ХГБ вызывается вариациями в одном из пяти генов — CYBA, CYBB, NCF1, NCF2 и NCF4 . Чаще всего ХГБ наследуется по Х-сцепленному типу либо потому, что мать пациента мужского пола была носителем варианта CYBB , либо у ребенка спонтанно развились аномалии в Х-хромосоме в этой области во время зачатия.В редких случаях женщины с вариантами CYBB также могут испытывать симптомы ХГБ.

    CGD также может наследоваться по аутосомно-рецессивному типу, как в случае с вариантами CYBA, NCF1, NCF2 и NCF4 . В этих случаях, чтобы у ребенка появились симптомы хронической гранулематозной болезни, должны быть два варианта гена. Это может произойти из-за того, что оба родителя передали вариант, или из-за того, что один из родителей передал вариант, а у ребенка спонтанно развились аномалии в другой копии гена во время зачатия.

    Каждый из пяти генов, вызывающих ХГБ, кодирует разные части фермента НАДФН-оксидазы, который необходим для нормального функционирования иммунной системы. Этот фермент помогает организму вырабатывать токсичные вещества для уничтожения бактерий и грибков до того, как они вызовут инфекцию. Ученые считают, что фермент также играет роль в регулировании воспалительной реакции организма.

    Когда какой-либо из пяти генов является аномальным, НАДФН-оксидаза не функционирует должным образом, чтобы позволить нейтрофилам должным образом бороться с инфекциями; оставляя тело уязвимым для вирусов, бактерий и воспалений.

    Тестирование и диагностика хронической гранулематозной болезни

    Диагноз ХГБ можно заподозрить на основании признаков и симптомов заболевания или семейного анамнеза. В большинстве случаев симптомы ХГБ появляются к 3 годам. Подавляющему большинству детей с ХГБ диагностируют к 5 годам.

    В CHOP обследование начинается с тщательного сбора анамнеза и медицинского осмотра вашего ребенка. Клинические эксперты будут использовать различные диагностические тесты для диагностики хронической гранулематозной болезни и возможных осложнений, в том числе:

    • Специализированные анализы крови , такие как дигидрородамин 123 (DHR), чтобы убедиться, что лейкоциты вашего ребенка функционируют должным образом и производят достаточное количество фермента НАДФН-оксидазы для борьбы с инфекциями.
    • Генетическое тестирование. Тестирование ДНК вашего ребенка может дополнительно помочь нам определить, какой именно ген поражен из пяти, которые, как подтверждено, вызывают хроническую гранулематозную болезнь, а также возможность передачи неисправного гена будущим поколениям.
    • Дополнительные анализы , такие как рентген, анализы крови и мочи, могут быть выполнены в зависимости от симптомов у ребенка для проведения симптоматического лечения.

    Мы также проведем базовые анализы крови, пока ребенок чувствует себя здоровым, чтобы мы могли сравнить результаты, когда ваш ребенок заболеет.Регулярные анализы крови жизненно важны для детей с хронической гранулематозной болезнью, потому что они часто выявляют проблемы до появления симптомов, а ХГБ можно лечить на ранней стадии.

    Лечение хронической гранулематозной болезни

    В настоящее время не существует лекарства от ХГБ, и нет лечения, которое помогает всем детям с ХГБ. Однако существуют некоторые эффективные методы лечения, которые могут помочь вашему ребенку избежать инфекций и лучше контролировать свое состояние.

    Лечение для предотвращения инфекций и осложнений ХГБ может включать:

    • Непрерывный прием антибиотиков и противогрибковых препаратов для защиты от бактериальных и грибковых инфекций.У некоторых пациентов инъекции интерферона гамма-1b (Actimmune ® ) можно использовать в профилактических целях для увеличения производства клеток, чтобы помочь вашему ребенку лучше бороться с инфекциями и снизить частоту тяжелых инфекций. В большинстве случаев эти лекарства могут предотвратить инфекции до того, как они возникнут или усугубятся. Однако, если у вашего ребенка возникла инфекция во время непрерывного приема антибиотиков или противогрибковых препаратов, могут потребоваться дополнительные лекарства.
    • Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может быть использована для удаления больных клеток у ребенка и замены их здоровыми клетками крови от другого совместимого донора.В некоторых случаях родственник может быть использован в качестве донора, в других случаях совпадение может быть найдено через реестр Be the Match Национальной программы доноров костного мозга. Лечение ребенка с ХГБ стволовыми клетками зависит от множества факторов, включая доступность донора, общий прогноз ребенка и предпочтения семьи.

    В CHOP мы также изучаем использование нескольких новых методов генной терапии, которые могут помочь детям с хронической гранулематозной болезнью. Восстанавливая дефектные гены, исследователи надеются обратить вспять последствия ХГБ.

    Почти невозможно избежать обычных инфекций. Большинство детей с ХГБ можно лечить антибиотиками и/или противогрибковыми препаратами, однако, как правило, им нужно принимать лекарства дольше, чтобы они подействовали.

    Есть определенные вещи, которые ваш ребенок с ХГБ может сделать, чтобы лучше защитить себя от инфекции, в том числе:

    • Избегайте купания в пресной или соленой воде, так как они могут содержать микроорганизмы, которые могут вызвать инфекцию у ребенка с ХГБ. Плавание в правильно хлорированных бассейнах безопаснее.
    • Избегайте контакта с садовой мульчей – разбрасывайте ее или даже не находитесь на открытом воздухе, поскольку другие разбрасывают ее на вашем или соседних газонах. Мульча может вызвать опасную для жизни форму пневмонии у лиц с хронической гранулематозной болезнью.
    • Избегайте катания на сене, пересадки растений и уборки подвалов. Все это может подвергнуть детей с ХГБ воздействию веществ, которые могут вызвать инфекцию.
    • Избегайте употребления марихуаны – курите или вдыхайте ее. Марихуана может содержать Aspergillus, распространенную плесень, которая может вызывать аспергиллез, грибковую инфекцию.

    Последующее лечение хронической гранулематозной болезни

    Детям с ХГБ требуется частый осмотр на наличие любых признаков или симптомов инфекций или продолжающегося воспаления. В большинстве случаев вашему ребенку потребуется регулярный контроль со стороны лечащего врача и специалиста Программы интегрированной иммунодефицитной и клеточной терапии (PICT) в CHOP.

    В некоторых случаях детям с ХГБ потребуются дополнительные обследования и лечение других воспалительных осложнений, таких как воспалительное заболевание кишечника, или временное лечение, такое как кортикостероиды, для уменьшения воспаленной ткани.

    Отдаленные исходы хронической гранулематозной болезни

    Долгосрочные перспективы для детей с ХГБ варьируются в зависимости от тяжести состояния и методов лечения заболевания. В то время как частые инфекции и периоды воспалений могут сократить продолжительность жизни, последние достижения в области лечения и терапии улучшают как качество, так и количество жизней пострадавших людей.

    PIICT CHOP следит за пациентами с ХГБ во взрослом возрасте, тесно сотрудничает с Программой аллергии и иммунологии в больнице Пенсильванского университета и поддерживает пациентов при переходе на лечение для взрослых.

    Ресурсы

    Хроническая гранулематозная болезнь | Британский медицинский бюллетень

    Аннотация

    Введение

    Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) представляет собой первичный иммунодефицит, характеризующийся рецидивирующими угрожающими жизни бактериальными и грибковыми инфекциями кожи, дыхательных путей, лимфатических узлов, печени, головного мозга и костей. Часто встречающиеся возбудители: видов Staphylococcus aureus , видов Aspergillus , видов Klebsiella , видов Burkholderia cepacia, Serratia marcescens и видов Salmonella .

    Источники данных

    ХГБ — редкое (∼1:250 000 человек) заболевание, вызванное мутациями в любом из пяти компонентов НАДФН-оксидазы в фагоцитарных лейкоцитах. Этот фермент генерирует супероксид и необходим для внутриклеточного уничтожения патогенов фагоцитами.

    Области согласия

    Пациенты с ХГБ страдают не только опасными для жизни инфекциями, но и чрезмерными воспалительными реакциями.

    Спорные области

    Ни причина этих воспалительных реакций, ни способ их лечения не ясны.

    Области, актуальные для развития исследований

    Отбор пациентов для трансплантации костного мозга и выбор времени для проведения генной терапии.

    Введение

    Клинические симптомы

    Пациенты с хронической гранулематозной болезнью (ХГБ) страдают от различных рецидивирующих бактериальных и грибковых инфекций. 1,2 Эти инфекции чаще всего возникают в органах, контактирующих с внешним миром — легких, желудочно-кишечном тракте и коже, а также в лимфатических узлах, дренирующих эти структуры.Из-за контактного (контактного) и гематогенного (через кровь) распространения инфекции может поражаться широкий круг других органов, в первую очередь печень, кости, почки и головной мозг. Примерно у двух третей пациентов первые симптомы ХГБ появляются в течение первого года жизни в виде инфекций, дерматита (иногда наблюдаемого при рождении), желудочно-кишечных осложнений (непроходимость или периодическая кровавая диарея вследствие колита) и неэффективности лечения. процветать. Клиническая картина может быть весьма вариабельной: у некоторых младенцев наблюдаются некоторые из этих осложнений, в то время как другие выглядят гораздо менее болезненными.В некоторых случаях симптомы ХГБ могут быть ошибочно приняты за пилоростеноз, пищевую или молочную аллергию или железодефицитную анемию.

    Пневмония является наиболее распространенным типом инфекции, встречающейся при ХГБ во всех возрастных группах, и обычно вызывается Staphylococcus aureus , видами Aspergillus , Burkholderia cepacia и кишечными грамотрицательными бактериями. Aspergillus и другие грибковые инфекции легких также представляют собой серьезные проблемы, поскольку обычно требуют длительного лечения (3–6 месяцев).Кожные абсцессы и лимфаденит представляют собой следующие наиболее распространенные типы инфекций при ХГБ и обычно вызываются S. aureus , за которыми следуют различные грамотрицательные микроорганизмы, включая комплекс B. cepacia и Serratia marcescens. Рецидивирующее импетиго, часто в периназальной области и вызванное S. aureus , обычно требует длительных курсов приема пероральных и местных антибиотиков для устранения. Печеночные (и околопеченочные) абсцессы также довольно часто встречаются при ХГБ и обычно вызываются S.золотистый. У пациентов обычно отмечаются лихорадка, недомогание и потеря веса. Остеомиелит является еще одной важной инфекцией при ХГБ и может возникать в результате гематогенного распространения микроорганизмов ( S. aureus , Salmonella spp., S. marcescens ) или смежной инвазии кости, обычно наблюдаемой при не- fumigatus Aspergillus пневмонии. , такие как Aspergillus nidulans , распространяющиеся на ребра или тела позвонков. Периректальные абсцессы также часто встречаются у пациентов с ХГБ, и однажды сформировавшись, они могут сохраняться в течение многих лет, несмотря на агрессивную антимикробную терапию и тщательное местное лечение.Другими часто встречающимися микробными агентами являются Escherichia coli видов, Listeria видов, Klebsiella видов, Nocardia и Candida видов.

    Не все встречи с микроорганизмами при ХГБ приводят к явным пиогенным инфекциям, поскольку между возбудителем и лейкоцитами пациента может развиться пат. В этих случаях развиваются хронические воспалительные клеточные реакции, состоящие из лимфоцитов и гистиоцитов, которые затем могут организоваться с образованием гранулем, одного из признаков ХГБ и вызывающих различные клинические симптомы обструкции (такие как сужение антрального отдела желудка, замедленное опорожнение желудка, рвота). , дисфагия, потеря веса, обструкция желчных путей или желудочно-кишечного тракта, обструкция бронхов, обструкция мочевого пузыря или обструкция лоханки мочеточника с нарушением функции почек).

    Другим важным типом хронического воспаления при ХГБ является форма воспалительного заболевания кишечника, которая очень напоминает болезнь Крона и поражает значительную часть пациентов с ХГБ. 3,4 Хотя обычно поражается толстая кишка, также могут поражаться подвздошная кишка и другие отделы желудочно-кишечного тракта. Симптомы могут варьироваться от легкой диареи до изнурительного синдрома кровавой диареи и мальабсорбции, что может даже потребовать колэктомии. Другие типы хронического воспаления включают неинфекционный артрит, гингивит, хориоретинит или увеит, гломерулонефрит и, редко, деструктивные поражения белого вещества головного мозга, дискоидную или даже системную красную волчанку. 5,6

    ХГБ — редкое заболевание, встречающееся примерно один раз на каждые 250 000 человек. У больных ХГБ симптомы обычно проявляются в раннем возрасте, в первые 2 года жизни. Однако из-за различных генетических причин заболевания (см. ниже) у некоторых пациентов заболевание может проявиться и в более позднем возрасте. Большинство пациентов с ХГБ (∼80%) — мужчины, поскольку основной причиной заболевания является мутация в гене, сцепленном с Х-хромосомой. Однако дефекты аутосомных генов также могут лежать в основе заболевания и вызывать ХГБ как у мужчин, так и у женщин.

    Уничтожение патогенов

    CGD вызывается неспособностью фагоцитирующих лейкоцитов пациентов уничтожать широкий спектр патогенов. Это связано с дефектом этих фагоцитов для производства активных форм кислорода (АФК), которые необходимы для процесса уничтожения. В нормальных фагоцитах эти АФК генерируются ферментом, называемым фагоцитарной НАДФН-оксидазой. Этот фермент состоит из пяти субъединиц, две из которых находятся в покоящихся фагоцитах, локализованных в плазматической мембране, и три в цитозоле (таблица 1).Две связанные с мембраной субъединицы представляют собой трансмембранный гликопротеин (gp) с молекулярной массой 91 кДа, называемый gp91 phox (phox для фагоцитарной оксидазы), также известный как NOX2 (нейтрофильная оксидаза-2), и другой трансмембранный белок с молекулярной массой 91 кДа. молекулярная масса 22 кД, названная p22 phox . Эти два белка образуют гетеродимер и в фагоцитах зависят от присутствия друг друга для созревания и стабильной экспрессии. Этот гетеродимер называется цитохромом b 558 , поскольку gp91 phox содержит две гем-группы с пиком поглощения при 558 нм.Три цитозольные субъединицы (p40 phox , p47 phox и p67 phox ) образуют гетеротример, который транслоцируется в цитохром b 558 при активации клетки (например, путем связывания микроорганизмов или хемотаксических факторов). В результате немного изменяется конформация gp91 phox , что позволяет НАДФН в цитозоле связываться и отдавать электроны этому белку. Затем эти электроны транспортируются внутри gp91 phox к молекулярному кислороду на апикальной стороне мембраны.Таким образом, супероксид — одноэлектронный продукт восстановления кислорода — образуется внутри фагосомы, которая поглощает проглоченный микроорганизм, или снаружи фагоцита 2 (рис. 1). Из супероксида могут образовываться другие АФК, например перекись водорода.

    Таблица 1

    Свойства компонентов НАДФН-оксидазы и мутации у пациентов с ХГБ

    генного локуса 488
    Компонент . gp91 фокс . стр.22 фокс . стр.47 фокс . p67 фокс . p40 фокс .
    SynoMys β-цепь тяжелой цепи NOx-2 α-цепи легкой цепи NCF-1 NCF-2 NCF-4
    аминокислоты 570 570 195  390  526  339 
    Молекулярный вес (кДа) 
     Прогнозируемый  9100 20,9 44,6 60,9 39,0
    постранично 70-91 22 47 67 40
    мРНК (кб) 4,7 0,8 1,4 2,4 1,4
    CYBB Xp21.1 CYBA 16q24 NCF1 7q11.23 NCF2 1q25 NCF4 22q13.1
    OMIM * 300 481 * 608 508 * 608 508 * 608 512 * 608 515 * 601 488
    Exons / Spant 13/30 Kb 6/8.5 кб 16/40 кб 11/15 кб 10/18 кб
    Клеточное расположение в покоящихся нейтрофилах Специфическая гранулярная мембрана; плазматическая мембрана Мембрана специфических гранул; плазматическая мембрана Цитозоль; цитоскелет Цитозоль; цитоскелет Цитозоль; цитоскелета
    91 028 GenBank, No. NM_000397 M21186, J03774 M25665, M26193 M32011 U50720-U50729
    91 028 Мутации в CGD Большие делеции (Xb 0 ), небольшие делеции (Xb 0 , Xb ), вставки (Xb 0 ), нонсенс-мутации (Xb 0 ), миссенс-мутации (Xb 0 , Xb , мутации Xb splice5 + сайты splice5) (Xb 0 , Xb ), промоторные мутации (Xb Большие делеции, малые делеции, вставки, нонсенс-мутации, миссенс-мутации, мутации сайта сплайсинга (все приводят к A22 0 , кроме одного Миссенс-мутация A22 Неравный кроссинговер с псевдогенами, большие делеции, малые делеции, нонсенс-мутации, миссенс-мутации, мутации сайта сплайсинга (все ведут к A47 0 Большие делеции (A67 0 ), малые делеции (A67 0 , A67 ), вставки (A67 0 ), нонсенс-мутации (A67 0 ), миссенс-мутации (A67 08046 0, 0,) − ), мутации сайта сплайсинга (A67 0 , A67 ) Один пациент со вставкой из 10 п.н. и миссенс-мутацией (A40 ).Несколько других пациентов не зарегистрированы.
    Emicement Omim # 30655 # 233 690 # 233 71056 # 233 71056 # 613 960
    генного локуса Exons / Span 9 10556 Неравный кроссинговер с псевдогенами, большие делеции, малые делеции, нонсенс-мутации, миссенс-мутации, мутации сайта сплайсинга (все это приводит к A47 0 )
    Компонент . gp91 фокс . стр.22 фокс . стр.47 фокс . p67 фокс . p40 фокс .
    SynoMys β-цепь тяжелой цепи NOx-2 α-цепи легкой цепи NCF-1 NCF-2 NCF-4
    аминокислоты 570 570 195 390 526 339
    Молекулярная масса (кДа)
    Прогнозируемая 65,0 20,9 44,6 60,9 39,0
    постранично 70-91 22 47 67 40
    мРНК (т.п.о.) 4.7 0,8 1,4 2,4 1,4
    CYBB Xp21.1 CYBA 16q24 NCF1 7q11.23 NCF2 1q25 NCF4 22q13.1
    OMIM * 300 481 * 608 508 * 608 512 * 608 515 * 601 488
    13/30 Kb 6/85 Kb 16/40 Kb 11/15 kb 10/18 kb
    Клеточное расположение в покоящихся нейтрофилах Специфическая гранулярная мембрана; плазматическая мембрана Мембрана специфических гранул; плазматическая мембрана Цитозоль; цитоскелет Цитозоль; цитоскелет Цитозоль; цитоскелет
    Регистрационный номер GenBank NM_000397 M21186, J03774 M25665, M26193 M32011 U50720-U50729
    Мутации в CGD Большие делеции (Xb 0 ), небольшие делеции (Xb 0 , Xb ), вставки (Xb 0 ), нонсенс-мутации (Xb 0 ), миссенс-мутации (Xb 0 , Xb , Xb + ), мутации сайта сплайсинга (Xb 0 8 0 ), промоторные мутации (Xb ) Большие делеции, малые делеции, вставки, нонсенс-мутации, миссенс-мутации, мутации сайта сплайсинга (все приводят к A22 0 , кроме одной миссенс-мутации A22 ) Большие делеции (A67 0 ), небольшие делеции (A67 0 , A67 ), вставки (A67 0 ), нонсенс-мутации (A67 0 ), миссенс-мутации (A67 0 , A67 ), мутации сайта сплайсинга (A67 , 90 , 90 ) Один пациент с инсерцией 10 п.н. и миссенс-мутацией (A40 ).Несколько других пациентов не зарегистрированы.
    Emicement Omim # 306 400 # 23356 # 233 69056 # 233 71056 # 233 71056 # 613
    Таблица 1

    Свойства компонентов и мутаций оксидазы NADPH в CGD

    генного локуса 488
    Компонент . gp91 фокс . стр.22 фокс . стр.47 фокс . p67 фокс . p40 фокс .
    SynoMys β-цепь тяжелой цепи NOx-2 α-цепи легкой цепи NCF-1 NCF-2 NCF-4
    аминокислоты 570 570 195  390  526  339 
    Молекулярный вес (кДа) 
     Прогнозируемый  9100 20,9 44,6 60,9 39,0
    постранично 70-91 22 47 67 40
    мРНК (кб) 4,7 0,8 1,4 2,4 1,4
    CYBB Xp21.1 CYBA 16q24 NCF1 7q11.23 NCF2 1q25 NCF4 22q13.1
    OMIM * 300 481 * 608 508 * 608 508 * 608 512 * 608 515 * 601 488
    Exons / Spant 13/30 Kb 6/8.5 кб 16/40 кб 11/15 кб 10/18 кб
    Клеточное расположение в покоящихся нейтрофилах Специфическая гранулярная мембрана; плазматическая мембрана Мембрана специфических гранул; плазматическая мембрана Цитозоль; цитоскелет Цитозоль; цитоскелет Цитозоль; цитоскелета
    91 028 GenBank, No. NM_000397 M21186, J03774 M25665, M26193 M32011 U50720-U50729
    91 028 Мутации в CGD Большие делеции (Xb 0 ), небольшие делеции (Xb 0 , Xb ), вставки (Xb 0 ), нонсенс-мутации (Xb 0 ), миссенс-мутации (Xb 0 , Xb , мутации Xb splice5 + сайты splice5) (Xb 0 , Xb ), промоторные мутации (Xb Большие делеции, малые делеции, вставки, нонсенс-мутации, миссенс-мутации, мутации сайта сплайсинга (все приводят к A22 0 , кроме одного Миссенс-мутация A22 Неравный кроссинговер с псевдогенами, большие делеции, малые делеции, нонсенс-мутации, миссенс-мутации, мутации сайта сплайсинга (все ведут к A47 0 Большие делеции (A67 0 ), малые делеции (A67 0 , A67 ), вставки (A67 0 ), нонсенс-мутации (A67 0 ), миссенс-мутации (A67 08046 0, 0,) − ), мутации сайта сплайсинга (A67 0 , A67 ) Один пациент со вставкой из 10 п.н. и миссенс-мутацией (A40 ).Несколько других пациентов не зарегистрированы.
    Emicement Omim # 30655 # 233 690 # 233 71056 # 233 71056 # 613 960
    генного локуса Exons / Span 9 10556 Неравный кроссинговер с псевдогенами, большие делеции, малые делеции, нонсенс-мутации, миссенс-мутации, мутации сайта сплайсинга (все это приводит к A47 0 )
    Компонент . gp91 фокс . стр.22 фокс . стр.47 фокс . p67 фокс . p40 фокс .
    SynoMys β-цепь тяжелой цепи NOx-2 α-цепи легкой цепи NCF-1 NCF-2 NCF-4
    аминокислоты 570 570 195 390 526 339
    Молекулярная масса (кДа)
    Прогнозируемая 65,0 20,9 44,6 60,9 39,0
    постранично 70-91 22 47 67 40
    мРНК (т.п.о.) 4.7 0,8 1,4 2,4 1,4
    CYBB Xp21.1 CYBA 16q24 NCF1 7q11.23 NCF2 1q25 NCF4 22q13.1
    OMIM * 300 481 * 608 508 * 608 512 * 608 515 * 601 488
    13/30 Kb 6/85 Kb 16/40 Kb 11/15 kb 10/18 kb
    Клеточное расположение в покоящихся нейтрофилах Специфическая гранулярная мембрана; плазматическая мембрана Мембрана специфических гранул; плазматическая мембрана Цитозоль; цитоскелет Цитозоль; цитоскелет Цитозоль; цитоскелет
    Регистрационный номер GenBank NM_000397 M21186, J03774 M25665, M26193 M32011 U50720-U50729
    Мутации в CGD Большие делеции (Xb 0 ), небольшие делеции (Xb 0 , Xb ), вставки (Xb 0 ), нонсенс-мутации (Xb 0 ), миссенс-мутации (Xb 0 , Xb , Xb + ), мутации сайта сплайсинга (Xb 0 8 0 ), промоторные мутации (Xb ) Большие делеции, малые делеции, вставки, нонсенс-мутации, миссенс-мутации, мутации сайта сплайсинга (все приводят к A22 0 , кроме одной миссенс-мутации A22 ) Большие делеции (A67 0 ), небольшие делеции (A67 0 , A67 ), вставки (A67 0 ), нонсенс-мутации (A67 0 ), миссенс-мутации (A67 0 , A67 ), мутации сайта сплайсинга (A67 , 90 , 90 ) Один пациент с инсерцией 10 п.н. и миссенс-мутацией (A40 ).Несколько других пациентов не зарегистрированы.
    Болезнь Омим # 301055 # 233 690 # 231056 # 23356 # 23355 # 613 960 # 613 960

    Рис. 1

    Фагоцитоз и уничтожение микроорганизмов фагоцитирующими лейкоцитами. Вверху: Микроорганизм, опсонизированный антителами и фрагментами комплемента, связывается с рецепторами на поверхности лейкоцитов, такими как Fc-гамма-рецепторы и CR3 (CD11b/CD18).Это запускает поглощение (фагоцитоз) микроорганизма фагоцитом: ложноножки фагоцита сворачиваются вокруг микроорганизма и поглощают его в вакуоли: фагосоме. В то же время рецепторы TLR связываются с различными микробными лигандами (сенсинг). В дальнейшем из флавоцитохрома b 558 (в мембране специфических гранул) и цитозольных компонентов p40 phox , p47 phox и p67 phox собирается ферментный комплекс НАДФН-оксидазы.Затем этот фермент начинает продуцировать различные формы АФК в фагосоме. В то же время азурофильные гранулы с содержанием в них протеаз (например, эластазы) и миелопероксидазы (МПО) сливаются с фагосомой и доставляют эти ферменты по соседству с микроорганизмами. На этих последних этапах фагосома закрывается, и уничтожение микробов завершается.

    Рис. 1

    Фагоцитоз и уничтожение микроорганизмов фагоцитирующими лейкоцитами. Вверху: Микроорганизм, опсонизированный антителами и фрагментами комплемента, связывается с рецепторами на поверхности лейкоцитов, такими как Fc-гамма-рецепторы и CR3 (CD11b/CD18).Это запускает поглощение (фагоцитоз) микроорганизма фагоцитом: ложноножки фагоцита сворачиваются вокруг микроорганизма и поглощают его в вакуоли: фагосоме. В то же время рецепторы TLR связываются с различными микробными лигандами (сенсинг). В дальнейшем из флавоцитохрома b 558 (в мембране специфических гранул) и цитозольных компонентов p40 phox , p47 phox и p67 phox собирается ферментный комплекс НАДФН-оксидазы.Затем этот фермент начинает продуцировать различные формы АФК в фагосоме. В то же время азурофильные гранулы с содержанием в них протеаз (например, эластазы) и миелопероксидазы (МПО) сливаются с фагосомой и доставляют эти ферменты по соседству с микроорганизмами. На этих последних этапах фагосома закрывается, и уничтожение микробов завершается.

    Эти соединения сами по себе не способны эффективно убивать микроорганизмы, но они могут образовывать другие, очень реакционноспособные соединения, такие как хлорноватистая кислота (HOCl), гидроксильные радикалы (•OH) и вторичные амины (R 2 NH) , которые более токсичны.Кроме того, фагоциты также продуцируют активные формы азота (RNS) — оксид азота (NO•) с помощью синтазы оксида азота (NOS). Этот фермент присутствует в клетках в виде трех изоформ. Наиболее актуальна для взаимодействия фагоцитов с микроорганизмами индуцируемая изоформа iNOS, которая синтезируется, в частности, в макрофагах после связывания микроорганизмов с рецепторами распознавания образов микробов на поверхности этих клеток вместе с передачей сигналов от провоспалительных цитокинов, таких как интерфероны, интерлейкин-1β. IL-1β) и фактор некроза опухоли-α (TNFα).Из-за этой задержки в производстве оксид азота и его производные нитрит (NO ), нитрозотиол (RSNO), сульфеновая кислота (RSOH) и диоксид азота (• NO 2 ) являются антимикробными эффекторными молекулами, которые играют постоянную роль в ограничение остаточной бактериальной репликации после ранней реакции хозяина на инфекцию, опосредованную АФК, продуцируемыми НАДФН-оксидазой фагоцитов (обзор в ссылке 7).

    АФК и АФК могут действовать сами по себе, но также могут взаимодействовать, образуя другие бактерицидные промежуточные соединения, такие как пероксинитрит (ONOO ), обладающие дополнительной реакционной способностью.Кроме того, активация НАДФН-оксидазы также приводит к притоку ионов калия в фагосому, что способствует высвобождению протеолитических ферментов из матрикса гранул, которые сливаются с фагосомой после фагоцитоза микробов лейкоцитами. 8 Вместе реактивные соединения и ферменты образуют высокотоксичную смесь, которая убивает почти все патогены. Следовательно, хотя у пациентов с ХГБ имеется дефект только в продукции АФК, их неспособность эффективно уничтожать определенные патогенные микробы может быть как прямым, так и косвенным следствием этого дефицита.

    Диагностика ХГБ

    На клеточном уровне диагноз ХГБ может быть поставлен путем измерения способности фагоцитирующих лейкоцитов продуцировать супероксид или перекись водорода. 9 Обычно для этой цели используют нейтрофильные гранулоциты. Эти клетки очищают от свежей крови с ЭДТА или гепарином и активируют жидкими или твердыми агентами. Хорошо известными жидкостными стимуляторами являются ацетат форболмиристата (ФМА) и бактериальный пептид формилметиониллейцилфенилаланин (fMLP).ФМА активирует внутриклеточную протеинкиназу С, которая фосфорилирует p47 phox и таким образом запускает сборку НАДФН-оксидазного комплекса и начало ферментативной активности. fMLP связывается с рецептором на поверхности нейтрофилов, что приводит к активации НАДФН-оксидазы, если клетки предварительно активируются, например, фактором активации тромбоцитов (PAF), TNFα или липополисахаридом (LPS). Поэтому fMLP и (обычно) PAF используются в комбинации для запуска ферментативной активности. Также можно использовать несколько стимулирующих частиц, таких как зимозан (экстракт липидов S.cerevisiae ), живые или убитые нагреванием дрожжи ( S. cerevisiae, C. albicans ) и бактерии, такие как E. coli или S. aureus . Для адекватной активации оксидазы эти микроорганизмы обычно опсонизируют, предварительно инкубируя их в сыворотке человека, что приводит к покрытию антителами и компонентами комплемента. Неопсонизированные микроорганизмы связываются со специфическими рецепторами на нейтрофилах, такими как декстин, Toll-подобные рецепторы или рецептор комплемента 3 (CR3), тогда как опсонизированные частицы связываются с Fc-гамма-рецепторами (для IgG) или CR3 (для фрагмента iC3b).Это связывание с рецептором снова запускает серию внутриклеточных реакций, которые накапливаются в активации НАДФН-оксидазы.

    Хорошо известными тестами для измерения активности NADPH-оксидазы являются анализ восстановления цитохрома c и анализ слайдов с нитро-синим тетразолием (NBT), оба из которых измеряют супероксид. 9 Цитохром c приобретает другой спектр поглощения света при восстановлении, и это можно измерить спектрофотометрически. НСТ также восстанавливается супероксидом и затем образует в клетках темно-синий осадок формазана; это можно измерить для каждой клетки путем микроскопического наблюдения.Также существуют водорастворимые производные NBT, такие как WST-1. Подробные протоколы для этих анализов можно найти в Ref. 10. Оба теста достаточно чувствительны и специфичны для диагностики ХГБ, но достаточно трудоемки. Тесты с тетразолием полезны, когда необходимо диагностировать женщин с подозрением на носительство сцепленного с Х-хромосомой подтипа ХГБ: у этих женщин имеется смесь нейтрофилов с интактной активностью НАДФН-оксидазы и нейтрофилов с дефицитом НАДФН-оксидазы (из-за случайной инактивации одна Х-хромосома в каждой клетке) и, следовательно, представляют собой мозаику формазан-положительных и -отрицательных клеток.

    Другие анализы используются для измерения перекиси водорода в этом контексте. 9 Наиболее известными являются анализ дигидрородамина-1,2,3 (DHR) и анализ Amplex Red. Первый основан на окислении DHR до родамина-1,2,3 под действием H 2 O 2 в присутствии пероксидазы. Это приводит к изменению флуоресценции, которое можно измерить с помощью анализа проточной цитометрии (FACS). Это снова анализ, который измеряет активность NADPH-оксидазы в каждой отдельной клетке и, таким образом, снова может использоваться для обнаружения носительства X-CGD.Подводным камнем в этом анализе является необходимость активности пероксидазы. Таким образом, эту роль выполняет миелопероксидаза, присутствующая в больших количествах в нейтрофилах. Однако в случае дефицита миелопероксидазы тест DHR будет отрицательным, что может привести к ложноположительному диагнозу ХГБ. Анализ Amplex Red основан на окислении этого соединения до резоруфина во внеклеточной среде, опять же только в присутствии пероксидазы. Для этого к клеткам обычно добавляют пероксидазу хрена.За скоростью образования резоруфина можно следить по изменению флуоресценции в планшет-ридере. Недавно мы поняли, что анализ Amplex Red завышает низкую скорость образования H 2 O 2 , возможно, потому, что расщепление H 2 O 2 под действием каталазы в клетках минимально в этих условиях, но гораздо более выражено при более высоких значениях H. 2 O 2 концентрации. Поэтому мы предпочитаем анализ DHR как очень чувствительный и специфичный анализ, который надежно выявляет все дефициты NADPH-оксидазы в нейтрофилах.

    Таким образом, когда у пациента подозревают ХГБ на основании клинических симптомов, определенные доказательства могут быть получены только с помощью одного из описанных выше клеточных анализов. Обнаружение мутации, которая вызывает все эти проблемы, является важным следующим шагом, чтобы иметь возможность дать генетический совет, провести пренатальную диагностику и, в конечном итоге, выбрать подходящего донора костного мозга или провести генную терапию.

    Генетика

    Гены из пяти компонентов оксидазы NADPH представляют собой Cybb (расположенные на X хромосоме), кодирующие GP91 PHOX , а также автосомные гены CYBA , кодирующие P22 PHOX

    0, NCF1 , кодирующий P47 PHOX , NCF2 , кодирующий p67 phox , и NCF4 , кодирующий p40 phox (таблица 1).Около 70% больных ХГБ имеют мутацию CYBB (большинство из них гемизиготные мужчины, но известно также несколько гетерозиготных женщин с асимметричным выражением их мутации). Остальные пациенты имеют мутацию в NCF1 (~20%), в CYBA (~5%) или в NCF2 (~5%). Подробно описаны только один пациент с мутацией NCF4 . Мутация с потерей функции или гипоморфная мутация со снижением функции в любом из этих пяти генов может вызвать ХГБ.Если мутация оставляет нетронутой остаточную активность НАДФН-оксидазы, клинические проявления заболевания ослабевают 11 и шансы на выживание пациента выше 12 , чем в случае полного дефицита оксидазы. Это зависит от мутировавшего гена, типа мутации и положения мутации в гене. В целом, мутации в NCF1 приводят к более легкой форме ХГБ (позднее проявление, более легкое клиническое выражение, лучшие шансы на выживание), чем мутации в любом из других генов. 2,11

    До недавнего времени для адекватного генетического анализа требовалось исследование клеток. Чтобы сделать выбор, какой ген анализировать, нужно было знать экспрессию белков оксидазного компонента и признаки возможного Х-сцепленного характера заболевания в семье. 9 В настоящее время используются небольшие панели генов, секвенированные на настольных платформах для секвенирования следующего поколения, которые могут обнаруживать мутации в нескольких генах за один цикл. 13 Таким образом, теперь мы регулярно анализируем экзоны и экзон-интронные границы всех генов CGD, включая гены глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) и Rac2. 2,9 Дефицит Г6ФД в тяжелой форме может приводить к недостаточному образованию НАДФН в лейкоцитах, что снижает активность НАДФН-оксидазы. 14 Rac2 (родственный Ras С3-субстрат 2 ботулинического токсина) представляет собой небольшую ГТФазу, которая участвует в передаче сигнала от поверхностных рецепторов к НАДФН-оксидазе, и при мутации может приводить к ХГБ-подобным симптомам. 15 Если ни в одном из этих генов не обнаружено мутаций, возможно, неправильное сплайсинг мРНК происходит из-за глубоких интронных мутаций.Следовательно, необходимо проанализировать размер и последовательность мРНК. Также для NCF1 иногда необходимо анализировать мРНК, поскольку анализ геномной ДНК затруднен из-за присутствия двух псевдогенов, очень гомологичных NCF1 .

    Лечение

    Лечение ХГБ следует начинать при первой же возможности. Это включает в себя определение точных осложняющих инфекций и выбор наиболее подходящего антибиотика или противогрибковой терапии.Раннее и агрессивное использование парентеральных антибиотиков необходимо для предотвращения дальнейшего распространения инфекции. Обычно необходимо начинать антибактериальную терапию эмпирически до получения результатов посева; в этих случаях следует выбирать антибиотики, обеспечивающие сильное воздействие на S. aureus и грамотрицательные бактерии, включая комплекс B. cepacia (например, комбинация нафциллина и цефтазидима или карбапенема; большинство аминогликозидов обычно неэффективны против Буркхолдерия ).Если инфекция не реагирует в течение 24–48 часов, следует провести более агрессивные диагностические процедуры для выявления ответственного микроорганизма. Дополнительные эмпирические изменения в покрытии антибиотиками могут быть оправданы, например, добавление высоких доз триметоприм-сульфаметоксазола внутривенно для покрытия устойчивых к цефтазидиму B. cepacia и Nocardia . 2

    При обнаружении грибка или сильном подозрении на него противогрибковую терапию следует начинать еще до подтверждения диагноза. Инфекции Aspergillus легких и костей являются наиболее распространенными грибковыми инфекциями и часто требуют длительного лечения. В целом новые триазольные противогрибковые препараты лучше переносятся и обладают большей активностью, чем производные амфотерицина. Предполагается, что большинству пациентов требуется профилактическое лечение. Новые триазольные противогрибковые препараты для внутривенного и перорального применения, итраконазол, вориконазол и позаконазол, уже показали большую эффективность у пациентов с рефрактерными грибковыми инфекциями и являются предпочтительными препаратами в некоторых центрах для эмпирического лечения всех инфекций, вызванных нитчатой ​​плесенью.Эхинокандиновые противогрибковые препараты (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) можно использовать для лечения рефрактерных инфекций, вызванных Aspergillus , у пациентов, не отвечающих или неспособных получать азолы или липидный амфотерицин В. Некоторые грибковые инфекции могут прогрессировать при соответствующей терапии при ХГБ, особенно с некоторыми из недавно охарактеризованных грибов, которые морфологически похожи на A. fumigatus , но имеют отчетливое и агрессивное поведение у пациентов с ХГБ. Необходимо рассмотреть раннее лечение дополнительными внутривенными противогрибковыми препаратами. 2

    Хирургическое дренирование (иногда иссечение) инфицированных лимфатических узлов и абсцессов печени, кожи, прямой кишки, почек и головного мозга часто необходимо для заживления, особенно при абсцессах внутренних органов. В безинфекционные периоды рекомендуется ежедневная профилактика триметопримом-сульфаметоксазолом или диклоксациллином и противогрибковым препаратом итраконазол. Также рекомендуется профилактика инфекций путем иммунизации и всегда избегать определенных источников патогенов.Использование профилактического рекомбинантного человеческого интерферона-γ (рчИФН-γ) снижает риск развития серьезной инфекции на 70%, 16 , но эта концепция подвергается сомнению. 17 Подавление воспаления блокаторами TNFα эффективно при лечении пациентов с тяжелым колитом, но связано со значительными инфекционными осложнениями. 18 Симптомы обструкции следует лечить пероральными кортикостероидами. 19,20

    Одной из основных причин быстрой диагностики тяжелых форм ХГБ является возможность излечения таких пациентов с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). 21–23 В настоящее время это успешно у более чем 90% пациентов, но все еще сопряжено с риском того, что пациенты погибнут от обширных инфекций, когда они тлеют или проявляются в течение иммуносупрессивного периода ТГСК. Поскольку вероятность успеха выше, когда пациенты молоды и находятся в здоровом состоянии, выбор делается между трансплантацией ребенка, который чувствует себя достаточно хорошо, и ожиданием ухудшения симптомов с менее благоприятным прогнозом.

    Для пациентов без HLA-совместимого донора хорошей альтернативой ТГСК может быть генная терапия.Обычные испытания генной терапии для CGD были основаны на переносе терапевтического трансгена в аутологичные гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники (HSPC) с помощью ретровирусных векторов, которые полуслучайно интегрируются в геном. Хотя первоначально это привело к клиническому улучшению у пациентов, метилирование вирусного промотора со временем привело к молчанию трансгена и, следовательно, к потере терапевтического эффекта. 24,25 Кроме того, инсерционная активация нескольких протоонкогенов привела к клональному доминированию исправленных клеток, что в конечном итоге привело к миелодисплазии. 25 Новые попытки были направлены на коррекцию генов путем введения сайт-специфических двухцепочечных разрывов ДНК с помощью инженерных самонаводящихся эндонуклеаз, таких как нуклеазы с цинковыми пальцами (ZFN) 26–28 или эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции (TALEN) , 29 с последующей гомологичной рекомбинацией мутантной области гена с аналогичным экзогенным источником кДНК дикого типа посредством механизмов эндогенной репарации ДНК. Введение сайт-специфических двухцепочечных разрывов ДНК значительно повышает эффективность коррекции и дает преимущество генной коррекции in situ , все еще находящейся под контролем собственных клеточно-специфических промоторов гена.Однако для генной коррекции ХГБ этот метод может не быть предпочтительным, учитывая, что многие пациенты с ХГБ страдают заболеванием, вызванным уникальными мутациями. Это подразумевает разработку ZFN или TALEN для каждого пациента отдельно. Вместо этого привлекательной альтернативой может быть нацеливание на определенные так называемые безопасные гавани в геноме, нарушение которых не приводит к пагубным последствиям, таким как инсерционный мутагенез. Один такой локус, локус AAVS1 (общий сайт интеграции аденоассоциированного вируса 2), использовался для лентивирусной трансдукции в миелоид-специфической кассете индуцированных плюрипотентных стволовых (iPS) клеток у пациентов с ХГБ. 28,30,31 iPS-клетки представляют собой эпигенетически репрограммированные соматические клетки с высокой репродуктивной способностью, которые можно индуцировать для дифференцировки во все возможные соматические клетки, включая миелоидные клетки. Результаты были обнадеживающими, поскольку скорректированные клоны iPS не проявляли признаков мутаций в первых 10 предсказанных нецелевых сайтах используемых нуклеаз, а после дифференцировки обнаруживали сильно активизированную мРНК для скорректированных генов CGD и восстановили продукцию ROS. Коррекция, опосредованная TALEN, была менее цитотоксична для клонов iPS, чем коррекция, опосредованная ZFN. 31 Однако это нацеливание на локус AAVS1, конечно же, лишено привлекательной перспективы генной коррекции in situ . Наконец, третий способ генной коррекции также был опробован с CGD iPS клетками. Это сгруппированная система коротких палиндромных повторов (CRISPR)-Cas9 с регулярными интервалами, которая работает не с нуклеазой (Cas9), которая управляется белками, связывающимися с определенным участком в ДНК, таким как ZFN или TALEN, а с помощью короткий участок РНК, соответствующий гену в месте, подлежащем коррекции. 32 Здесь также были получены клоны iPS с исправленным геном CGD, в данном случае CYBB , и эти клоны были успешно дифференцированы в моноциты и макрофаги с восстановленной продукцией мРНК gp91 phox и АФК. Поскольку сконструировать сайт-специфическую РНК намного проще, чем белок, метод CRISPR-Cas9 является многообещающим инструментом для генной коррекции пациента. В настоящее время еще невозможно применить этот метод к HPSCs для постоянной коррекции достаточного количества предшественников фагоцитов в костном мозге.Ограничениями являются эффективность редактирования генов в HSPCs и сохранение способности этих хрупких клеток восстанавливать костный мозг на протяжении всей процедуры трансфекции, экспансии и селекции.

    Гипервоспаление

    Недавние исследования были сосредоточены на происхождении гипервоспалительного состояния у пациентов с ХГБ. Были предложены две разные причины, которые не обязательно исключают друг друга. Это участие аутофагии в процессе уничтожения микробов и предотвращение чрезмерной активации Т-клеток фагоцитами.

    Аутофагия

    Аутофагия — это процесс, при котором цитоплазматическое содержимое внутри клетки изолируется внутри двухмембранной вакуоли, которая затем сливается с лизосомами, что приводит к деградации содержимого. 33 Таким образом, клетка избавляется от нежелательных компонентов и перерабатывает их для поддержания синтеза макромолекул в стрессовых условиях. Отличительным признаком процесса аутофагии является обратимая конъюгация белков семейства Atg (связанных с аутофагией) 8 с аутофагосомной мембраной.У млекопитающих LC3 (легкая цепь 3) является наиболее известным членом этого семейства Atg8. Все члены Atg8 служат субстратами для семейства цистеиновых протеаз Atg4, что приводит к расщеплению вблизи С-конца ниже консервативного глицина. Это расщепление позволяет конъюгировать белки Atg8 с фосфатидилэтаноламином (PE) через открытый глицин (рис. 2). Липидированные белки Atg8 связываются с аутофагосомами и облегчают слияние с лизосомами. После этого липидированные белки Atg8, вероятно, деградируют.Однако Atg4 также может делипидировать Atg8 и высвобождать его из мембраны для повторного использования. Т.о., Atg4 должен жестко регулироваться для обеспечения достаточной липидизации Atg8 для созревания аутофагосом. Эта регуляция Atg4 была тщательно исследована, и было обнаружено, что АФК участвуют в этом процессе. 33 Точнее, было обнаружено, что вторая, Atg8-делипидирующая стадия Atg4 ингибируется АФК, в частности H 2 O 2 , тогда как первая, липидирующая реакция не ингибируется.В случае голодания митохондрии в клетке начинают высвобождать H 2 O 2 , что затем приводит к большей липидизации Atg8 и усилению аутофагии.

    Рис. 2

    Первые шаги аутофагии. Путь аутофагии проходит через ряд стадий, включая зародышеобразование аутофагической везикулы, удлинение и закрытие мембраны аутофагосомы для покрытия цитоплазматических компонентов, стыковку аутофагосомы с лизосомами и деградацию материала внутри аутофагосомы.Для получения дополнительной информации см. Ref. 43. Эта картина показывает существенный этап в процессе элонгации, т.е. липидирование Atg8-подобных белков, таких как LC3, и нацеливание этих липидированных белков на аутофагосомную мембрану. Делипидирование этих белков, также с помощью Atg4, ингибируется АФК, источник которых может варьироваться в зависимости от вовлеченной клетки и причины индукции аутофагии. В случае нарушения продукции АФК, как и в макрофагах ХГБ, будет повышена делипидация и снижено образование аутофагосом.

    Рис. 2

    Первые шаги аутофагии. Путь аутофагии проходит через ряд стадий, включая зародышеобразование аутофагической везикулы, удлинение и закрытие мембраны аутофагосомы для покрытия цитоплазматических компонентов, стыковку аутофагосомы с лизосомами и деградацию материала внутри аутофагосомы. Для получения дополнительной информации см. Ref. 43. Эта картина показывает существенный этап в процессе элонгации, т.е. липидирование Atg8-подобных белков, таких как LC3, и нацеливание этих липидированных белков на аутофагосомную мембрану.Делипидирование этих белков, также с помощью Atg4, ингибируется АФК, источник которых может варьироваться в зависимости от вовлеченной клетки и причины индукции аутофагии. В случае нарушения продукции АФК, как и в макрофагах ХГБ, будет повышена делипидация и снижено образование аутофагосом.

    Пути антимикробной защиты и аутофагии оказались взаимосвязанными, когда было обнаружено, что аутофагические белки, в частности LC3 и беклин 1, также связываются с фагосомами и способствуют их созреванию (слиянию с лизосомами) и уничтожению заключенных микробы. 34 Можно обсудить, следует ли это называть истинной аутофагией или просто альтернативным использованием некоторых белков аутофагии, но я буду использовать термин аутофагия для обоих. Этот процесс инициируется не только вовлечением Toll-подобных рецепторов 34,35 , но и связыванием (опсонизированных) микроорганизмов с Fc-рецепторами и дектином-1. 35 У мышей было обнаружено, что макрофаги и нейтрофилы используют этот путь. Более того, связывание LC3 с фагосомами сильно снижалось при использовании фагоцитов мышей с нокаутом gp91 phox . 35 Таким образом, оказалось, что в этих клетках H 2 O 2 генерируемая НАДФН-оксидазной системой необходима для созревания фагосом. Действительно, когда использовали клетки COS, трансфицированные Fc-рецепторами и всеми компонентами NADPH-оксидазы, снова наблюдали связывание LC3 с фагосомами. 35 По-видимому, для этого процесса не нужны никакие другие антимикробные сигнальные белки. Кроме того, в эпителиальных клетках человека было обнаружено, что выход Salmonella Typhimurium из фагосом ингибируется связыванием LC3 с этими вакуолями.Вывод состоит в том, что АФК играют двойную роль в антимикробной защите: один прямой токсический эффект и одна сигнальная роль, способствующая аутофагии и созреванию фагосом.

    Интересно, что хорошо известный положительный эффект гамма-интерферона (IFNγ) путем подавления инфекций у пациентов с ХГБ 16 может быть связан с усилением аутофагии с помощью INFγ. Это относится к так называемым иммунозависимым GTPases (IRG или p47 GTPases), экспрессия которых регулируется IFNγ. Эти IRG участвуют в индуцированной IFNγ аутофагии и антимикобактериальной активности макрофагов. 36,37

    Эти публикации стимулировали последующие исследования участия аутофагии в антибактериальной защите больных ХГБ. На основании исследований на мышах, проведенных Huang et al. ., 35 , можно было ожидать, что нейтрофилы и моноциты CGD будут демонстрировать дефицит липидизации LC3 и связывания с фагосомами. Действительно, это то, что Де Лука и др. . 38 найдено. Однако эти исследователи также заметили, что LPS-стимулированные моноциты CGD выделяют чрезмерное количество IL-1β, провоспалительного цитокина.В контрольных моноцитах, но не в моноцитах CGD, высвобождение IL-1β усиливалось, когда процесс аутофагии ингибировался 3-метиладенином. Это указывает на то, что в моноцитах CGD дефект аутофагии вызывает чрезмерное высвобождение IL-1β. Это также указывает на то, что дефицит процесса аутофагии у пациентов с ХГБ вызывает не только снижение процесса уничтожения бактерий в результате недостаточного созревания фагосом, но и гипервоспалительное состояние в результате повышенного высвобождения провоспалительных цитокинов.Как это работает? Уже давно известно, что аутофагия ингибирует транскрипцию IL-1β и процессинг про-IL-1β. 39–41 Процессинг про-ИЛ-1β происходит в инфламмасоме, внутриклеточной структуре, которая связывает микробы и активирует фермент каспазу-1, который впоследствии расщепляет про-ИЛ-1β до активного ИЛ-1β, который затем высвобождается. 42 Кроме того, про-ИЛ-18 расщепляется каспазой-1 на активный ИЛ-18, еще один провоспалительный цитокин. Аутофагия ограничивает активность инфламмасом за счет убиквитинирования ASC компонента инфламмасомы и бактериальных компонентов в инфламмасоме, которые затем связываются с адапторным белком аутофагии p62. 41 Затем p62 связывается с LC3, который затем липидируется, и весь комплекс разрушается в аутофагосомах (рис. 3). С другой стороны, образование инфламмасом также запускает активацию малого G-белка RalB, который способствует образованию аутофагосом. 41 Более того, усиление аутофагии с помощью рапамицина вызывает деградацию про-ИЛ-1β в протеасомах. 41 И наоборот, работа де Луки и др. . 38 показали, что ограничение высвобождения IL-1β оказывает положительное влияние на рекрутирование LC3.Таким образом, кажется, что аутофагия и воспалительная активность контролируют активность друг друга: IL-1β контролирует скорость аутофагии, а аутофагия контролирует скорость высвобождения IL-1β.

    Рис. 3

    Взаимное влияние аутофагии на активность воспаления. Во время фагоцитоза и когда микробы проникают в цитоплазму, связывание их компонентов с рецепторами TLR вызывает образование воспалительных заболеваний. Это приводит к образованию IL-1β из про-IL-1β.IL-1β выводится из клеток, но может связываться с рецептором IL-1β и, таким образом, ускоряет продукцию IL-1β. Это связывание с рецептором IL-1β ингибируется анакинрой, что, таким образом, ограничивает продукцию IL-1β. Поскольку анакинра также ограничивает липидизацию LC3, предположительно IL-1β ограничивает аутофагию. С другой стороны, образование инфламмасом также запускает активацию малого G-белка RalB, который способствует образованию аутофагосом. 41 Кроме того, образование аутофагосом связано с деструкцией убиквитинированных инфламмасом и их содержимого путем связывания аутофагического адаптера р62, который затем связывает LC3 с последующей деструкцией в аутофагосомах.Аутофагия также ограничивает продукцию IL-1β за счет усиления деградации про-IL-1β в протеасомах.

    Рис. 3

    Взаимное влияние аутофагии на активность воспаления. Во время фагоцитоза и когда микробы проникают в цитоплазму, связывание их компонентов с рецепторами TLR вызывает образование воспалительных заболеваний. Это приводит к образованию IL-1β из про-IL-1β. IL-1β выводится из клеток, но может связываться с рецептором IL-1β и, таким образом, ускоряет продукцию IL-1β.Это связывание с рецептором IL-1β ингибируется анакинрой, что, таким образом, ограничивает продукцию IL-1β. Поскольку анакинра также ограничивает липидизацию LC3, предположительно IL-1β ограничивает аутофагию. С другой стороны, образование инфламмасом также запускает активацию малого G-белка RalB, который способствует образованию аутофагосом. 41 Кроме того, образование аутофагосом связано с деструкцией убиквитинированных инфламмасом и их содержимого путем связывания аутофагического адаптера р62, который затем связывает LC3 с последующей деструкцией в аутофагосомах.Аутофагия также ограничивает продукцию IL-1β за счет усиления деградации про-IL-1β в протеасомах.

    Связь между дефектом продукции АФК и возникновением воспалительного заболевания кишечника при ХГБ может заключаться в клетках Панета, специализированных эпителиальных клетках кишечника. Клетки Панета функционируют как барьер для бактериальной инвазии, частично секретируя содержимое гранул, содержащих антимикробные пептиды, и как регуляторы воспаления кишечника. Белок аутофагии Atg16L1 у мышей регулирует экспрессию цитокинов в этих клетках.Дефекты в Atg16L1 приводят к повышенной секреции IL-1β и IL-18 макрофагами мышей, зараженных сульфатом декстрана, и вносят вклад в патогенез болезни Крона. 43 Возможно, белки аутофагии участвуют в правильной обработке кишечных микробов клетками Панета. Таким образом, возможно, что дефект инициации аутофагии, как при CGD, может привести к предрасположенности к воспалению кишечника.

    Воодушевленный положительным эффектом лечения пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой и другими аутовоспалительными заболеваниями с помощью антагониста рецептора IL-1β анакинры, 44 этот препарат также применялся при ХГБ. 38 In vitro анакинра снижал активацию воспалительных процессов (указывая на петлю прямой связи IL-1β, стимулирующую его собственное образование) и усиливал аутофагию (указывая на вышеупомянутый ингибирующий эффект IL-1β на аутофагию). In vivo анакинра предотвращал потерю веса и гистологическую патологию у мышей с нокаутом p47 (но не у нормальных мышей), страдающих колитом, вызванным 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой, что указывает как на участие активности NADPH-оксидазы, так и на аутофагию. в индукции колита, а также роль IL-1β в этом процессе.В другой мышиной модели конидий Aspergillus вводили интраназально. 38 Мыши с нокаутом P47 имели более низкую выживаемость и большее количество живых аспергилл и нейтрофилов в легких, чем нормальные мыши. Анакинра предотвращала смерть, уменьшала рост грибков, уменьшала приток нейтрофилов, уровни IL-1β и IL-17 в легких и повышала уровни IFNγ и IL-10 в легких. Два пациента с ХГБ лечились анакинрой в течение 3 мес; оба показали немедленное и стойкое улучшение симптомов колита. 38 Напротив, пять других пациентов с ХГБ с колитом, также получавших анакинру в течение 3 месяцев, не продемонстрировали стойкого улучшения. 45 Подобные неудачи отмечались и в других местах (T.W. Kuijpers, личное сообщение). Поэтому еще предстоит выяснить, является ли избыточная продукция IL-1β реальной причиной воспаления желудочно-кишечного тракта у пациентов с ХГБ.

    Другая возможная причина этих проблем может быть локализована в бокаловидных клетках толстой кишки. Бокаловидные клетки выделяют слизь, которая образует слой, покрывающий кишечный эпителий и образующий барьер против кишечных микробов.Патель и др. . обнаружили, что белок аутофагии LC3 в бокаловидных клетках мышей локализован во внутриклеточных везикулах, что согласуется со слиянием аутофагосом и эндоцитарных везикул. 46 Кроме того, эти слитые везикулы также содержали субъединицы NADPH-оксидазы p22 phox и p47 phox (другие субъединицы не тестировались), которые совместно локализовались с LC3. Эпителиальные клетки толстой кишки мышей с дефицитом p22 phox или p47 phox продуцировали меньше АФК и демонстрировали большее накопление муцина, чем клетки дикого типа.Это указывает на то, что АФК необходимы для секреции муцина. В эпителиальных клетках с дефицитом НАДФН-оксидазы секреция муцина восстанавливалась добавлением перекиси водорода, процесс, который включал высвобождение ионов кальция в цитоплазме клеток. Таким образом, кажется правдоподобным, что и аутофагия, и образование АФК необходимы для правильного функционирования бокаловидных клеток. Означает ли это, что пациенты с ХГБ могут иметь дисфункцию бокаловидных клеток, что приводит к повышенной восприимчивости к воспалению кишечника, требует дальнейшего изучения.Как ни странно, Патель и др. . 46 не использовали для своих исследований хорошо известную мышь с нокаутом gp91 phox , а также не упоминают возможную связь своих результатов с воспалением кишечника при ХГБ.

    В совокупности возможно, что проявления колита, наблюдаемые у многих пациентов с ХГБ, вызваны недостаточной аутофагией и избыточной выработкой IL-1β или дисфункцией бокаловидных клеток. Dhillon et al ., 47 рассуждая с другой стороны этой медали, исследовал 112 пациентов с очень ранним началом воспалительного заболевания кишечника и обнаружил 11 различных гипоморфных SNP в компонентах НАДФН-оксидазы.Уровни ИЛ-1β у этих пациентов не определялись. Таким образом, связь между этими явлениями кажется очевидной, но точной причинно-следственной связи еще нет.

    Активация Т-клеток

    Другой возможной причиной гипервоспалительного состояния у больных ХГБ является дефект регуляции активности Т-лимфоцитов. У нокаутных мышей и крыс P47 phox развивается более тяжелый артрит, чем у животных дикого типа, при заражении коллаген-специфическими Т-клетками. 48 Трансгенные мыши, которым вводили макрофаги, экспрессирующие нормальные p47 phox -, путем адоптивного переноса, восстанавливали устойчивость к артриту до уровня такового у мышей дикого типа в Т-клеточно-зависимой модели, индуцированной коллагеном, но не в Т-клеточно-зависимой модели. независимая модель артрита, индуцированного антителами к коллагену. Исследования in vitro показали, что два параметра активации Т-клеток — пролиферация и продукция IL-2 — ингибируются продукцией АФК макрофагами. Недавние эксперименты в нашей собственной лаборатории показали, что нейтрофилы человека проявляют сходное зависимое от АФК ингибирующее действие на пролиферацию Т-клеток человека (Ida Hiemstra et al. , неопубликованные результаты).

    Признаки участия АФК в предотвращении артрита были также получены при позиционной идентификации Ncf1 (ген, кодирующий p47 phox у грызунов) как гена, который регулирует тяжесть артрита у крыс. 49 Было обнаружено, что встречающийся в природе полиморфизм в Ncf1 , вызывающий снижение активности NADPH-оксидазы, связан с более тяжелыми симптомами вызванного пристаном артрита. Этот артритогенный эффект возникает в фазе иммунного прайминга заболевания и может быть предотвращен внутрикожной инъекцией фитола, усиливающего НАДФН-оксидазу. 49 Также у мышей было обнаружено, что ген Ncf1 участвует в смягчении последствий вызванного коллагеном артрита. 50 Здесь также была обнаружена повышенная активность аутореактивных Т-клеток у мышей с мутацией Ncf1 . В совокупности эти наблюдения указывают на то, что АФК, происходящие из макрофагов, участвуют в ингибировании аутореактивных Т-клеточных ответов.

    Распространяя эти наблюдения на ситуацию с людьми, можно предположить, что артрит, наблюдаемый у некоторых пациентов с ХГБ, может быть связан с недостаточным контролем Т-клеточных ответов с помощью АФК, генерируемых НАДФН-оксидазой. Необходимы дальнейшие исследования в этой области, прежде чем можно будет сделать определенные выводы.

    Другие причины гипервоспаления

    АФК могут ограничивать не только ответы Т-клеток, но и врожденные иммунные ответы. У нокаутных мышей p47 phox было обнаружено, что интратрахеальная стимуляция зимозаном или ЛПС вызывала выраженное воспаление легких, усиленную активацию NF-κB и повышенное высвобождение провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-17 и G-CSF). 51 Трансплантация этим мышам костного мозга от животных дикого типа восстанавливала нормальную воспалительную реакцию легких.В макрофагах мышей p47 phox -/- зимозан и LPS не смогли активировать Nrf2, окислительно-восстановительный фактор транскрипции, участвующий в образовании антиоксидантных белков, что привело к усиленной активации NF-κB. В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) пациентов с ХГБ зимозан полностью не активировал Nrf2 и индуцировал усиленную активацию NF-κB. Неспособность подавлять активацию NF-κB, вероятно, способствует чрезмерному воспалительному ответу при ХГБ.

    Выводы

    1. ХГБ — редкое, но серьезное заболевание, при котором пациенты страдают от рецидивирующих бактериальных и грибковых инфекций из-за дефицита фермента лейкоцитарной НАДФН-оксидазы.

    2. Кроме того, у пациентов с ХГБ также наблюдается гипервоспалительное состояние, приводящее к гранулемам, колитам, неинфекционным артритам и другим аутоиммунным заболеваниям.

    3. Происхождение гипервоспаления может быть двояким: недостаточная аутофагическая антимикробная защита, приводящая к избыточному высвобождению IL-1β, и недостаточная регуляция аутореактивных Т-клеток.

    4. Для клинициста важно правильно распознать симптомы ХГБ, адекватно лечить инфекции, подтвердить диагноз клеточными и генетическими данными, знать, что остаточная активность НАДФН-оксидазы предсказывает лучший прогноз, выбрать правильный момент для трансплантации костного мозга и дать адекватный генетический совет семье.

    5. Лаборанту важно правильно измерить активность НАДФН-оксидазы в нейтрофилах больных (особенно важна слабая активность). В общем, анализа DHR достаточно, но следует помнить, что дефицит миелопероксидазы может привести к ложноположительному диагнозу ХГБ. Правильный генетический анализ должен включать все возможные гены CGD, а также NCF1, NCF4, G6PD и Rac2. Для NCF1 может потребоваться анализ кДНК.

    Области, актуальные для развития исследований

    1. Выбор пациентов и сроки лечения трансплантацией костного мозга.

    2. Разработка безопасной и эффективной генной терапии.

    3. Лучшее определение происхождения гипервоспалительного состояния.

    4. Влияние SNP в генах CGD на клиническое проявление заболевания.

    Заявление о конфликте интересов

    У авторов нет потенциального конфликта интересов.

    Благодарности

    Я благодарю профессора Тако Куиджперса и г-на Мартина де Бура за критическое прочтение рукописи.

    Каталожные номера

    1

    Marciano

    BE

    ,

    Spalding

    C

    ,

    Fitzgerald

    A

    и др. .

    Общие тяжелые инфекции при хронической гранулематозной болезни

    .

    Clin Infect Dis

    2015

    ;

    60

    :

    1176

    83

    .2

    Roos

    D

    ,

    Holland

    SM

    ,

    Kuijpers

    TW

    .

    Хроническая гранулематозная болезнь

    . В:

    Ochs

    HD

    ,

    Smith

    CIE

    ,

    Puck

    JM

    (ред.).

    Первичные иммунодефицитные заболевания, молекулярно-генетический подход

    3-е изд.

    Нью-Йорк

    :

    Oxford University Press

    ,

    2014

    ,

    689

    722

    .3

    Marciano

    BE

    ,

    Rosenzweig

    SD

    ,

    Kleiner

    DE

    и др. .

    Поражение желудочно-кишечного тракта при хронической гранулематозной болезни

    .

    Педиатрия

    2004

    ;

    114

    :

    462

    8

    .4

    Magnani

    A

    ,

    BROSSSELIN

    P

    ,

    Beauté

    J

    et al. .

    Воспалительные проявления в одноцентровой когорте больных хронической гранулематозной болезнью

    .

    J Allergy Clin Immunol

    2014

    ;

    134

    :

    655

    :

    655

    62

    .5 —

    62

    .5

    Silllevis Smitt

    JH

    ,

    BOS

    JD

    ,

    Weening

    RS

    et al. .

    Дискоидные изменения кожи, подобные красной волчанке, у пациентов с аутосомно-рецессивным хроническим гранулематозным заболеванием

    .

    Arch Dermatol

    1990

    ;

    126

    :

    126

    :

    1656

    8

    .6

    Manzi

    S

    ,

    Urbach

    AH

    ,

    McCune

    AB

    et al..

    Системная красная волчанка у мальчика с хронической гранулематозной болезнью: клинический случай и обзор литературы

    .

    Ревматоидный артрит

    1991

    ;

    34

    :

    101

    5

    .7

    Клык

    FC

    .

    Противомикробные активные формы кислорода и азота: концепции и противоречия

    .

    Nat Rev Microbiol

    2004

    ;

    2

    :

    820

    820

    32

    .8

    Reeves

    EP

    ,

    LU

    H

    ,

    Jacobs

    HL

    et al..

    Киллерная активность нейтрофилов опосредована активацией протеаз потоком K+

    .

    Природа

    2002

    ;

    416

    :

    291

    7

    .9

    Роос

    D

    ,

    де Бур

    M

    .

    Молекулярная диагностика хронической гранулематозной болезни

    .

    Clin Exp Immunol

    2014

    ;

    175

    :

    139

    49

    .10

    Эллуми

    HZ

    ,

    Голландия

    SM

    .

    Диагностические тесты на хроническую гранулематозную болезнь и другие заболевания нейтрофилов

    .

    Методы Мол Биол

    2014

    ;

    1124

    :

    517

    :

    517

    517

    35

    .11

    Köker

    My

    ,

    Camcıoğlu

    Y

    ,

    VAN Leeuwen

    K

    et al. .

    Клиническая, функциональная и генетическая характеристика хронической гранулематозной болезни у 89 турецких пациентов

    .

    J Allergy Clin Immunol

    2013

    ;

    132

    :

    1156

    63

    .12

    Kuhns

    DB

    ,

    Alvord

    WG

    ,

    Heller

    T

    и др. .

    Остаточная НАДФН-оксидаза и выживаемость при хронической гранулематозной болезни

    .

    N Engl J Med

    2010

    ;

    363

    :

    26003

    :

    2600

    10

    .13

    Kanagal-Shamanna

    R

    ,

    Portier

    BP

    ,

    Singh

    RR

    et al. .

    Профилирование мультигенных мутаций солидных опухолей на основе секвенирования нового поколения с использованием тонкоигольной аспирационной пробы: перспективы и проблемы для рутинной клинической диагностики

    .

    Мод Патол

    2014

    ;

    27

    :

    27

    :

    27

    27

    .14

    27

    .14

    Ван Брюгген

    R

    ,

    Bautista

    JM

    ,

    Petropulou

    T

    et al. .

    Делеция лейцина 61 в глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе приводит к хронической несфероцитарной анемии, дисфункции гранулоцитов и повышенной восприимчивости к инфекциям

    .

    Кровь

    2002

    ;

    100

    :

    1026

    30

    .15

    Ambruso

    DR

    ,

    Knall

    C

    ,

    Abell

    AN

    и др. .

    Синдром иммунодефицита нейтрофилов человека связан с ингибирующей мутацией Rac2

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    2000

    ;

    97

    :

    4654

    9

    .16

    Международная совместная исследовательская группа по хроническим гранулематозным заболеваниям

    .

    Контролируемое исследование гамма-интерферона для профилактики инфекции при хронической гранулематозной болезни

    .

    N Engl J Med

    1991

    ;

    324

    :

    509

    16

    .17 —

    16

    .17

    Martire

    B

    ,

    RONDELLI

    R

    ,

    Soresina

    A

    et al. .

    Клинические особенности, долгосрочное наблюдение и исход большой группы пациентов с хронической гранулематозной болезнью: итальянское многоцентровое исследование

    .

    Клин Иммунол

    2008

    ;

    126

    :

    155

    64

    .18

    Узел

    G

    ,

    Оранжевый

    JS

    ,

    Поляк

    N

    и др. .

    Осложнения блокады фактора некроза опухоли-α при хроническом колите, связанном с гранулематозной болезнью

    .

    Clin Infect Dis

    2010

    ;

    51

    :

    1429

    1429

    34

    .19

    Chin

    TW

    ,

    STIEHM

    ER

    ,

    Bildoon

    J

    et al. .

    Кортикостероиды при лечении обструктивных поражений хронической гранулематозной болезни

    .

    J Pediatr

    1987

    ;

    111

    :

    349

    52

    52

    .20

    Danziger

    RN

    ,

    Goren

    AT

    ,

    BECKER

    J

    et al. .

    Амбулаторное лечение пероральными кортикостероидами при обструктивных состояниях при хронической гранулематозной болезни

    .

    J Pediatr

    1993

    ;

    122

    :

    303

    5

    .21

    5

    .21

    Seger

    RA

    ,

    Gungor

    T

    ,

    Belohradsky

    BH

    et al..

    Лечение хронической гранулематозной болезни миелоаблативным кондиционированием и немодифицированным гемопоэтическим аллотрансплантатом: обзор европейского опыта, 1985-2000 гг.

    .

    Кровь

    2002

    ;

    100

    :

    4344

    50

    .22

    50

    .22

    COLE

    T

    ,

    PEARCE

    MS

    ,

    CANT

    AJ

    et al. .

    Клинический исход у детей с хронической гранулематозной болезнью, лечившейся консервативно или с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

    .

    J Allergy Clin Immunol

    2013

    ;

    132

    :

    1150

    5

    .23

    Åhlin

    A

    ,

    Fasth

    A

    .

    Хроническая гранулематозная болезнь — традиционное лечение в сравнении с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток: обновленная информация

    .

    Карр Опин Гематол

    2015

    ;

    22

    :

    41

    5

    .24

    Ott

    MG

    ,

    Seger

    R

    ,

    Stein

    .

    Успехи в лечении хронической гранулематозной болезни с помощью генной терапии

    .

    Curr Gene Ther

    2007

    ;

    7

    :

    155

    61

    61

    .25

    STEIN

    S

    ,

    OTT

    MG

    ,

    Schultze-STRASSER

    S

    et al. .

    Геномная нестабильность и миелодисплазия с моносомией 7 вследствие активации EVI1 после генной терапии хронической гранулематозной болезни

    .

    Nat Med

    2010

    ;

    16

    :

    198

    204

    .26

    Накаяма

    М

    .

    Гомологическая рекомбинация в iPS и ES клетках человека для использования в терапии генной коррекции

    .

    Препарат Дисков Сегодня

    2010

    ;

    15

    :

    198

    202

    202

    .27

    Urnov

    FD

    ,

    RUBAR

    EJ

    ,

    Holmes

    MC

    et al. .

    Редактирование генома с помощью инженерных нуклеаз цинковых пальцев

    .

    Nat Rev Genet

    2010

    ;

    11

    :

    636

    46

    .28

    Zou

    J

    ,

    Sweeney

    CL

    ,

    Chou

    BK

    и др. .

    Нейтрофилы с дефицитом оксидазы из Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни iPS-клетки: функциональная коррекция с помощью нацеливания на безопасную гавань, опосредованную нуклеазой цинковых пальцев

    .

    Кровь

    2011

    ;

    117

    :

    5561

    72

    .29

    Муссолино

    C

    ,

    Cathomen

    T

    .

    Нуклеазы TALE: разработка индивидуального генома стала проще

    .

    Курр Опин Биотехнолог

    2012

    ;

    23

    :

    644

    644

    50

    .30

    Merling

    RK

    ,

    Sweeney

    CL

    ,

    CHU

    J

    et al. .

    Минигенная платформа, нацеленная на AAVS1, для коррекции ИПСК всех пяти типов хронической гранулематозной болезни

    .

    Мол Тер

    2015

    ;

    23

    :

    147

    57

    .31

    Dreyer

    AK

    ,

    Hoffmann

    D

    ,

    Lachmann

    N

    .

    Опосредованная TALEN функциональная коррекция Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни с помощью индуцированных пациентом плюрипотентных стволовых клеток

    .

    Биоматериалы

    2015

    ;

    69

    :

    191

    200

    .32

    200

    .32

    Flynn

    R

    ,

    Grundmannn

    A

    ,

    RENZ

    P

    et al..

    Опосредованная CRISPR генотипическая и фенотипическая коррекция мутации хронической гранулематозной болезни в иПС-клетках человека

    .

    Exp Hematol

    2015

    ;

    43

    :

    838

    48

    .33

    48

    .33

    Scherz-Shouval

    R

    ,

    Shvets

    E

    ,

    FASS

    E

    et al. .

    Активные формы кислорода необходимы для аутофагии и специфически регулируют активность Atg4

    .

    EMBO J

    2007

    ;

    26

    :

    1749

    60

    .34

    Sanjuan

    MA

    ,

    Dillon

    CP

    ,

    Tait

    SW

    и др. .

    Передача сигналов Toll-подобных рецепторов в макрофагах связывает путь аутофагии с фагоцитозом

    .

    Природа

    2007

    ;

    450

    :

    1253

    1253

    7

    .35

    Huang

    J

    ,

    Canadien

    V

    ,

    LAM

    GY

    et al. .

    Активация антибактериальной аутофагии НАДФН-оксидазами

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    2009

    ;

    106

    :

    6226

    6226

    31

    .36

    Gutierrez

    MG

    ,

    Master

    SS

    ,

    Singh

    SB

    et al. .

    Аутофагия представляет собой защитный механизм, препятствующий выживанию БЦЖ и микобактерий туберкулеза в инфицированных макрофагах

    .

    Сотовый

    2004

    ;

    119

    :

    753

    753

    66

    .37

    Singh

    SB

    ,

    Davis

    AS

    ,

    Taylor

    GA

    et al..

    IRGM человека индуцирует аутофагию для элиминации внутриклеточных микобактерий

    .

    Наука

    2006

    ;

    313

    :

    1438

    1438

    41

    .38

    de Luca

    A

    ,

    Smekens

    SP

    ,

    Casagrande

    A

    et al. .

    Блокада рецептора IL-1 восстанавливает аутофагию и уменьшает воспаление при хронической гранулематозной болезни у мышей и у людей

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    2014

    ;

    111

    :

    3526

    31

    .39

    Crişan

    TO

    ,

    Plantinga

    TS

    ,

    van de Veerdonk

    FL

    и др. .

    Независимая от инфламмасом модуляция цитокинового ответа путем аутофагии в клетках человека

    .

    PLoS ONE

    2011

    ;

    6

    :

    e18666

    .40

    Harris

    J

    ,

    Hartman

    M

    ,

    Roche

    C

    C

    и др. .

    Аутофагия контролирует секрецию IL-1beta, нацеливая про-IL-1beta на деградацию

    .

    J Biol Chem

    2011

    ;

    286

    :

    9587

    :

    9587

    97

    .41

    974

    .41

    Shi

    CS

    ,

    Shenderov

    K

    ,

    Huang

    NN

    et al. .

    Активация аутофагии воспалительными сигналами ограничивает продукцию IL-1β путем нацеливания на убиквитинированные воспалительные процессы для разрушения

    .

    Нат Иммунол

    2012

    ;

    13

    :

    255

    63

    .42

    Schroder

    K

    ,

    Tschopp

    J

    .

    Инфламмасомы

    .

    Сотовый

    2010

    ;

    140

    :

    821

    32

    .43

    Virgin

    HW

    ,

    Levine

    B

    .

    Гены аутофагии в иммунитете

    .

    Нат Иммунол

    2009

    ;

    10

    :

    461

    70

    .44

    70

    .44

    Chae

    JJ

    ,

    Wood

    G

    ,

    Masters

    SL

    et al. .

    B30.2 домен pyrin, семейного белка средиземноморской лихорадки, напрямую взаимодействует с каспазой-1, чтобы модулировать продукцию IL-1beta

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    2006

    ;

    103

    :

    9982

    7982

    7

    .45

    7

    .45

    Hahn

    KJ

    ,

    HO

    N

    ,

    Yokkey

    L

    et al. .

    Лечение Анакинрой, рекомбинантным антагонистом рецептора IL-1, вряд ли вызовет длительную ремиссию у пациентов с ХГБ-колитом

    .

    Am J Гастроэнтерол

    2015

    ;

    110

    :

    938

    938

    9

    .46

    Patel

    KK

    ,

    Miyoshi

    H

    ,

    Beatty

    WL

    et al. .

    Белки аутофагии контролируют функцию бокаловидных клеток, усиливая выработку активных форм кислорода

    .

    EMBO J

    2013

    ;

    32

    :

    32

    44

    44

    .47

    Dhillon

    SS

    ,

    Fittouh

    R

    ,

    ELKADRI

    A

    et al..

    Варианты компонентов комплекса никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы определяют предрасположенность к очень раннему развитию воспалительного заболевания кишечника

    .

    Гастроэнтерология

    2014

    ;

    147

    :

    680

    9

    .48

    Hultqvist

    M

    ,

    OLOFSSON

    P

    ,

    Holmberg

    J

    et al. .

    Повышенный аутоиммунитет, артрит и энцефаломиелит у мышей со сниженным окислительным взрывом из-за мутации в гене Ncf1

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    2004

    ;

    101

    :

    12646

    51

    51

    .49

    Segal

    BH

    ,

    HAN

    W

    ,

    Буши

    JJ

    et al. .

    НАДФН-оксидаза ограничивает врожденный иммунный ответ в легких у мышей

    .

    PLoS ONE

    2010

    ;

    5

    :

    e9631

    .50

    Gelderman

    KA

    ,

    Hultqvist

    M

    ,

    Pizzolla

    9000.

    Макрофаги подавляют реакцию Т-клеток и развитие артрита у мышей, продуцируя активные формы кислорода

    .

    Дж. Клин Инвест

    2007

    ;

    117

    :

    3020

    8

    .51

    Olofsson

    P

    ,

    Holmberg

    J

    ,

    Tordsson

    J

    et al. .

    Позиционная идентификация Ncf1 как гена, регулирующего тяжесть артрита у крыс

    .

    Нат Жене

    2003

    ;

    33

    :

    25

    32

    .

    © The Author, 2016. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для разрешений, пожалуйста, по электронной почте: [email protected]

    Симптомы хронической гранулематозной болезни | ACTIMMUNE® (интерферон гамма-1b)

    Важная информация о безопасности
    Для чего используется ACTIMMUNE
    ® (интерферон гамма-1b)?

    ACIMMUNE ®  является частью схемы лечения, используемой для лечения хронической гранулематозной болезни или ХГБ.ХГБ — это генетическое заболевание, обычно диагностируемое в детстве, которое влияет на некоторые клетки иммунной системы и способность организма эффективно бороться с инфекциями. ХГБ часто лечат (хотя и не излечивают) антибиотиками, противогрибковыми препаратами и препаратом АКТИММУН.

    ACTIMMUNE также используется для замедления прогрессирования тяжелого злокачественного остеопетроза (SMO). SMO — это генетическое заболевание, которое влияет на нормальное формирование костей и обычно диагностируется в первые несколько месяцев после рождения.

    Когда не следует принимать АКТИМУН?

    Не используйте ACTIMMUNE, если у вас аллергия на интерферон-гамма, продукты, производные E coli , или любые ингредиенты, содержащиеся в продукте.

    Какие предупреждения следует знать о ACIMMUNE?

    В высоких дозах ACTIMMUNE может вызвать (гриппоподобные) симптомы, которые могут ухудшить некоторые ранее существовавшие сердечные заболевания.

    АКТИМУН может вызывать снижение психического статуса, нарушения ходьбы и головокружение, особенно при очень высоких дозах. Эти симптомы обычно обратимы в течение нескольких дней после снижения дозы или прекращения терапии.

    Функция костного мозга может быть подавлена ​​с помощью ACTIMMUNE, и может произойти снижение производства клеток, важных для организма.Этот эффект, который может быть тяжелым, обычно обратим при отмене препарата или снижении дозы.

    Прием АКТИММУНА может вызвать обратимые изменения функции печени, особенно у пациентов младше 1 года. Ваш врач должен контролировать функцию печени каждые 3 месяца, а у детей в возрасте до 1 года – ежемесячно.

    В редких случаях АКТИММУН может вызывать тяжелые аллергические реакции и/или сыпь. Если у вас возникла серьезная реакция на ACTIMMUNE, немедленно прекратите его прием и обратитесь к врачу или обратитесь за медицинской помощью.

    Что я должен сказать своему лечащему врачу?

    Обязательно сообщите своему врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете.

    Сообщите своему врачу, если вы:

    беременны или планируют забеременеть или планируют кормить грудью

    имеют сердечные заболевания, такие как нерегулярное сердцебиение, сердечная недостаточность или снижение притока крови к сердцу

    имеют в анамнезе судороги или другие неврологические расстройства имели, снижение функции костного мозга.Ваш врач будет контролировать эти клетки с помощью анализов крови в начале терапии и с 3-месячными интервалами терапии ACIMMUNE

    .
    Каковы побочные эффекты АКТИМУН?

    Наиболее частыми побочными эффектами при приеме АКТИМУН являются гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, головная боль, озноб, мышечная боль или утомляемость, степень тяжести которых может уменьшаться по мере продолжения лечения. Прием Actimmune перед сном может помочь уменьшить некоторые из этих симптомов. Ацетаминофен может помочь предотвратить лихорадку и головную боль.

    Какие другие лекарства могут взаимодействовать с АКТИММУН?

    Некоторые лекарства могут взаимодействовать с ACTIMMUNE, потенциально повышая риск повреждения сердца или нервной системы, например, некоторые химиотерапевтические препараты. Расскажите своему врачу обо всех других лекарствах, которые вы принимаете.

    Не принимайте АКТИМУН одновременно с вакцинацией.

    Вам рекомендуется сообщать в FDA о негативных побочных эффектах отпускаемых по рецепту лекарств.