Содержание

КРАТКИЙ ОБЗОР – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Том 22 №3

2020

Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии

Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России Учредитель

Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии Издатель

Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии www.iacmac.ru Журнал зарегистрирован Комитетом РФ по печати 30.09.1999 г. (№019273) Тираж 3000 экз.

Подписные индексы По каталогу «Журналы России» на 2020 г. агентства «Роспечать»:

82125 — для индивидуальных

подписчиков;

82126 — для организаций.

Подписка на сайте издателя

https://service.iacmac.ru

Адрес для корреспонденции

214019, г. Смоленск, а/я 5. Тел./факс: (4812)45 06 02

Электронная почта: [email protected] Электронная версия журнала: www.cmac-journal.ru

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук. Присланные в редакцию статьи проходят рецензирование

Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения авторов публикуемых материалов

Ответственность за достоверность рекламных публикаций несут рекламодатели При перепечатке ссылка на журнал обязательна

© Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2020.

Содержание

164

175

Болезни и возбудители

Колбин А.С.

Лечение COVID-19 антималярийными средствами с клинико-фармакологических позиций Кулабухов В.В., Шабанов А.К., Андреева И.В., Стецюк О.У., Андреев В.А.

Биомаркеры инфекции в оптимизации антибактериальной терапии: оправданные ожидания Попов Д.А.

189 Нерешенные вопросы антибиотикотерапии инфекций, вызванных золотистыми стафилококками

Антимикробные препараты

Веселов А.В.

197 Современное место эхинокандинов в терапии и профилактике инвазивных микозов: краткий обзор

Бонцевич Р.А., Адонина А.В., Гаврилова А.А., Батищева Г.А., Черенкова О.В., Гончарова Н.Ю., Биккинина Г.М., Барышева В.О., Кетова Г.Г., Бочанова Е.Н., Даулетбеков Н.Д., Тилекеева У.М. 212 Оценка уровня знаний студентов старших курсов медицинских вузов по вопросам рационального применения антимикробных препаратов в клинической практике: результаты проекта «KANT»

Опыт работы

Гордеева С.А., Золотарёв А.Ю., Мовсисян М.Г., Розинко А.В. 221 Опыт практического применения микробиологического анализатора BactoSCREEN в работе лаборатории клинической микробиологии

Самойлова А.А., Краева Л.А., Лихачев И.В., Рогачева Е.В., Вербов В.Н., Михайлов Н.В., Зуева Е.В.

231 Апробация отечественного набора «МПК-МИКРО», предназначенного для определения антибиотикочувствительности микроорганизмов методом серийных микроразведений

Иванцов В.А., Богданович И.П., Лашковский В.В., Аносов В.С. 237 Клинические и микробиологические характеристики перипротезной инфекции тазобедренного и коленного суставов

Зырянов С.К., Ченкуров М.С., Ивжиц М.А., Батечко Ю.А., Иванова Е.Б., Якунина М.А. 242 Исследование структуры сопутствующих заболеваний и этиологии внебольничной пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста

RM’AX

www.cmac-journal.ru

КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

ОЙНЕИ

2020

DOI: 10.36488/cmac.2020.3.197-209

Обзорная статья

Современное место эхинокандинов в терапии и профилактике инвазивных микозов: краткий обзор

Веселов А.В.

НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск, Россия

Контактный адрес:

Александр Валерьевич Веселов

Эл. почта: [email protected]

Ключевые слова: эхинокандины, антимикотики, Candida, кандидоз, аспергиллез, инвазивные грибковые инфекции.

Конфликт интересов: статья подготовлена Веселовым Александром Валерьевичем при финансовой поддержке компании Пфайзер. В статье выражена позиция автора, которая может отличаться от позиции компании Пфайзер.

Инвазивные грибковые инфекции продолжают демонстрировать неуклонный рост в различных популяциях пациентов, сопровождаясь высокими показателями как заболеваемости, так и атрибутивной летальности. Для терапии инвазивных микозов в настоящее время доступно небольшое число препаратов, к которым относятся полиены, азолы, эхинокандины, аллиламины и флуцито-зин. Среди указанных групп эхинокандины — анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин — представляют собой ключевой класс противогрибковых препаратов, прежде всего для терапии самой распространенной формы системных грибковых инфекций — инвазивного кандидоза. Обладая уникальным механизмом действия, обуславливающим фунгицидную активность в отношении дрожжевых патогенов, предсказуемым профилем фармакокинетики, а также хорошей переносимостью, эхинокандины прочно заняли лидирующие позиции в терапии инфекций, вызванных грибами рода Candida. Помимо этого, они используются в терапии рефрактерных случаев инвазивного аспергил-леза и для профилактики инвазивных микозов в отдельных популяциях пациентов. В данном обзоре приведены основные клинико-фармакологические характеристики эхинокандинов, а также представлено их позиционирование в текущих версиях практических рекомендаций.

Review

The current place of echinocandins in the treatment and prophylaxis of invasive fungal infections

Veselov A.V.

Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia

Invasive fungal infections continue to show steady growth among various patient populations, accompanied by high rates of both morbidity and attributive mortality. For the treatment of invasive mycoses, a few number of drugs are currently available, which include polyenes, azoles, echinocandins, allylamines and flucytosine. Among these groups, echinocandins — anidulafungin, caspofungin and mycafungin — represent a key class of antifungal drugs, primarily for the treatment of the most common form of systemic fungal infections — Invasive candidiasis. Possessing a unique mechanism of action that determines fungicidal activity against yeast pathogens, a predictable pharmacokinetics profile, and good safety profile, echinocandins have firmly taken the lead in the treatment of infections caused by Candida species. In addition, they are used in the treatment of refractory cases of invasive aspergillosis and for the prevention of invasive mycoses in selected patient populations. In this brief review, the main clinical and pharmacological characteristics of echinocandins and their positioning within the current versions of practical recommendations will be presented.

Contacts:

Alexander V. Veselov

E-mail: [email protected]

Key words: echinocandins, antifungals, Candida, candidiasis, aspergillosis, invasive fungal infections.

Conflicts of interest: the article was prepared by Alexander V. Veselov with financial support from Pfizer. The opinion expressed in the article is that of the author and may not reflect the opinions of Pfizer.

Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) ежегодно становятся причиной примерно 1,5 млн случаев смерти, при этом 90% эпизодов ИГИ связаны с грибами четырех родов: Candida, Aspergillus, Cryptococcus и Pneumocystis. Рост числа случаев ИГИ имеет четкую взаимосвязь с расширением популяций пациентов, имеющих факторы риска развития инвазивных микозов: госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), гемобластозы, трансплантация внутренних органов (ТВО), ВИЧ-инфекция и связанная с ними иммуносупрес-сивная терапия [1]. Эпидемиологические исследования в ряде стран показали, что грибы рода Candida нахо-

Веселов А.В.

дятся на четвертом месте среди всех возбудителей но-зокомиальных инфекций кровотока, а частота инвазивного кандидоза (ИК) составляет от 6 до 13 случаев на 100 тыс. населения [2]. В России данный показатель равен 8,29 случаев на 100 тыс. населения [3]. Инвазивный аспергиллез (ИА) все чаще выходит за рамки классических факторов риска его возникновения (тяжелая ней-тропения), при этом пациенты в ОРИТ являются той популяцией, в которой частота ИА значимо возросла за последние несколько лет [4]. В настоящее время существует 5 классов антимикотиков (АМ) для системного применения: полиены, азолы, эхинокандины (ЭК), алли-

ламины и фторпиримидины (флуцитозин). ЭК — анидула-фунгин, каспофунгин и микафунгин — представляют собой ключевой класс противогрибковых препаратов.-глюкана), обуславливающим фунгицид-ную активность в отношении дрожжевых патогенов, предсказуемым профилем фармакокинетики, а также хорошей переносимостью, ЭК прочно заняли лидирующие позиции в терапии инфекций, вызванных грибами рода Candida. Помимо этого, они используются в терапии отдельных клинических форм ИА, в частности при его рефрактерном течении или непереносимости препаратов первой линии, а также применяются для профилактики ИГИ в отдельных популяциях пациентов [5]. В данном обзоре описываются основные клинико-фар-макологические характеристики ЭК и их позиционирование в текущих версиях практических рекомендаций.

Характеристика класса

ЭК являются вторичными метаболитами, которые содержат ядро, состоящее из циклического гексапептида и липидных остатков, ответственных за их противогрибковую активность (Рисунок 1). В 1970-х гг. было выделено два соединения с подобной активностью — эхино-кандин В и акулеацин А. Эхинокандин В был первым и основным представителем данного класса АМ, который также включал эхинокандины С и D. Он был получен путем ферментации грибов Aspergillus nidulans и Aspergillus rugulosus в 1974 г. примерно в одно и то же время компаниями Ciba-Geigy (подразделение Sandoz) и Eli-Lilly [6]. Цилофунгин (Lilly Research Laboratories, Eli Lilly & Company) — синтетическая версия эхинокандина В — первый препарат для применения у человека, однако он был снят со II фазы клинических исследований в связи с плохой переносимостью [7]. По сути, первым производным эхинокандина В, которое в дальнейшем оказалось пригодным для клинического использования, стал анидулафунгин, открытый в 1970 г. В свою очередь предшественники каспофунгина (пневмокандин B0 диа-цетат) и микафунгина (гексапептид FR901370) были получены в 1989 г. и 1990 г. соответственно [8].

Каспофунгин является производным пневмокандина B0 диацетата (модифицированный за счет добавления цепи N-ацилированной жирной кислоты в качестве бокового остатка). Класс пневмокандинов, в частности его основной представитель — пневмокандин В0, был получен путем ферментации грибов Zalerion arboricola и Glarea lozoyensis компанией Merck в 1985 г. [6]. Управление США по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрило каспофунгин в январе 2001 г., и в настоящее время он рассматривается в качестве препарата выбора для терапии инфекций, вызванных грибами рода Candida, включая кандидемию, кандидоз пищевода, перитонит, интрааб-доминальные абсцессы и др. [9]. Кроме того, в перечень его показаний входит эмпирическая терапия нейтропе-нической лихорадки, а также лечение рефрактерных форм ИА, не отвечающих на терапию препаратами первой линии. В июле 2008 г. каспофунгин был одобрен для применения у детей в возрасте старше 3 месяцев.

А

ОН

с

Рисунок 1. Сравнительная структура эхинокандинов

(А — анидулафунгин, В — каспофунгин, С — микафунгин)

Микафунгин был получен компанией Fujisawa (в настоящее время Astellas Pharma) в 1989 г. Он также является аналогом пневмокандина В0, представляя собой полусинтетический ЭК, полученный путем модификации (добавление N-ацилированной боковой цепи) натуральных исходных компонентов (гексапептидов), выделенных при ферментации гриба Coleophoma empetri F-11899 [6]. Микафунгин получил одобрение FDA в марте 2005 г. и в настоящее время, как и другие ЭК, рассматривается в качестве препарата выбора для терапии ИК. В отличие от других ЭК у него есть такое показание к применению, как профилактика ИК у паци-

Веселов А.В.

ентов с нейтропенией (гемобластозы, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [ТГСК]), а также он разрешен для применения у новорожденных [10].)-глю-кана — важного компонента клеточной стенки большинства грибов, который вместе с хитином обеспечивает ее целостность [11, 12].

Активность in vitro

ЭК обладают фунгицидной активностью в отношении как Candida albicans, так и не-albicans видов, включая такие клинически значимые патогены, как C. glabrata и C. krusei, обладающие сниженной чувствительностью или природной устойчивостью к азолам, а также C. lusitaniae, которая демонстрирует природную резистентность к ам-фотерицину В (Таблица 1). Важно отметить активность ЭК в отношении Candida spp., входящих в состав биопленок [5, 8]. ЭК также рекомендованы для терапии инфекций, вызванных таким проблемным возбудителем,

AmB ФЛУ ИTP BOP ПОЗ И3A KAC MHK AHД 5ФЦ

Candida spp.

C. albicans ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

C. glabrata ++ — + ++ ++ ++ + + + ++

C. parapsilosis ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ ++

C. tropicalis ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

C. krusei ++ — + ++ + + ++ ++ ++ ++ ++

C. lusitaniae — ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

Cryptococcus spp.

C. neoformans ++ ++ ++ ++ + + ++ — — — ++

C. gattii + + ++ ++ ++ ++ ++ — — — + +

Aspergillus spp.

A. fumigatus ++ — ++ ++ + + ++ + + + —

A. flavus + — ++ ++ + + ++ + + + —

A. terreus — — ++ ++ ++ ++ + + + —

A. niger ++ — + + ++ ++ + + + —

Mucorales

Rhizopus spp. ++ — — — ++ ++ — — — —

Mucor spp. ++ — — — ++ ++ — — — —

Lichtheimia spp. ++ — — — ++ ++ — — — —

Fusarium spp. + — + + + + — — — —

Scedosporium spp. + — + + + + — — — —

Histoplasma capsulatum ++ + ++ ++ ++ ++ — — — —

Blastomyces dermatitidis ++ + ++ ++ ++ ++ — — — —

Coccidioides immitis ++ ++ + + ++ + + ++ — — — —

5ФЦ — 5-фторцитозин; АНД — анидулафунгин; АмВ — амфотерицин В; ВОР — вориконазол; ИЗА — изавуконазол; ИТР — итраконазол; КАС — каспофунгин; МИК — микафунгин; ПОЗ — позаконазол; ФЛУ — флуконазол; «-» — нет активности; «+» — умеренная активность; «++» — высокая активность.

Веселов А.В.

как C. auris, однако есть данные, указывающие на более низкую активность каспофунгина [13, 14].

Результаты многоцентровых исследований по определению чувствительности, а также изучение лежащих в основе механизмов резистентности привели к изменению Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) текущих пограничных значений для ЭК в феврале 2020 г. [15]. В обновленных рекомендациях EUCAST появилось понятие «зона технической неопределенности» (ЗТН), под которым понимается значение минимальной подавляющей концентрации (МПК), категоризация которого вызывает сомнения при интерпретации. В частности, это касается определения чувствительности C. albicans к микафунгину: показатель МПК = 0,03 мг/л был включен в ЗТН, для него был сделан комментарий о том, что если штамм чувствителен к анидулафунгину, то этот штамм необходимо регистрировать как чувствительный к мика-фунгину и добавить следующее примечание: «Штаммы, чувствительные к анидулафунгину с МПК микафунгина 0,03 мг/л, не имеют мутаций генов fks, обуславливающих устойчивость к эхинокандинам». При отсутствии чувствительности к анидулафунгину штамм необходимо регистрировать как резистентный и отправить в референтную лабораторию для секвенирования генов fks и подтверждения значений МПК. Необходимо напомнить, что, как и прежде, нет критериев интерпретации для ка-спофунгина в связи с высокой межлабораторной вариабельностью регистрируемых показателей МПК [16].

В отношении грибов рода Aspergillus ЭК обладают фунгистатической активностью, приводя к нарушению структуры концевых участков гиф, что в свою очередь препятствует инвазии возбудителя в ткани. Определение МПК в отношении Aspergillus spp. представляет сложную задачу, поэтому для ЭК было предложено определение минимальной эффективной концентрации (МЭК) — т.е. минимальной концентрации, приводящей к изменению морфологии мицелия [8, 18]. Существуют данные, указывающие на несколько более высокую активность ани-дулафунгина в отношении Aspergillus spp. в сравнении с каспофунгином и микафунгином [18].-глюкана. ЭК обладают вариабельной активностью против диморфных грибов, что зависит от формы роста: они активны в отношении мицелиальной формы Histoplasma spp., но менее активны против дрожжевой формы [11]. Также исследования показали низкое содержание ß-(1,3)-D-глюкана в дрожжевой форме Blastomyces spp. [19]. В отношении Coccidioides spp. микафунгин и анидулафунгин демонстрируют более высокую активность in vitro в сравнении с каспофунгином [20]. Исследования in vitro обнаружили вариабельную активность ЭК против грибов рода Alternaria и Acremonium strictum, поэтому применение ЭК в отношении данных патогенов не рекомендовано [21].

Резистентность к эхинокандинам

Появление штаммов, резистентных к ЭК, впервые было описано в 2005 г., когда было обнаружено, что мутации в генах fks приводят к снижению чувствительности или появлению устойчивости к каспофунгину у штаммов C. albicans (fks1) и C. glabrata (fks2) [22]. Возникновение резистентности зависит как от вида Candida spp., так и от клинического профиля пациента [23], тем не менее по данным, например, исследования Castanheira M. и со-авт., уровень резистентности среди штаммов C. albicans, как правило, не превышает 3% [24]. Однако в случае с C. glabrata данные показатели варьируют, и в ряде центров отмечена тенденция к росту числа изолятов со сниженной чувствительностью или устойчивостью к ЭК. Так, например, в исследовании Alexander B. и соавт. было показано увеличение количества таких штаммов с 4,9% до 12,3% в период с 2001 по 2010 г. [25], и подобные данные продолжают появляться в разных странах [26]. Тем не менее в России, по данным исследования, проведенного в НИИ антимикробной химиотерапии (Смоленск), ЭК показали высокую активность в отношении клинических штаммов C. glabrata, чувствительность которых определялась с помощью методики Sensititre™ YeastOne™ (панель Y010) в соответствии с рекомендациями производителя, а интерпретация результатов проводилась на основании критериев Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (M27A3). Всего было протестировано 59 штаммов C. glabrata, 44% из которых были выделены из крови. Среди клинически значимых состояний/факторов риска и сопутствующих заболеваний наличие центрального венозного катетера, солидные опухоли и абдоминальное хирургическое вмешательство имели место у 20 (33,9%), 19 (32,2%) и 14 (23,7%) пациентов соответственно. Большинство значений МПК ЭК были в пределах от 0,015 до 0,03 мг/л. Не было обнаружено ни одного штамма со сниженной чувствительностью или устойчивостью к какому-либо из ЭК (Рисунки 2-4) [27].

Инфекции, вызванные C. auris, в настоящее время представляют серьезную проблему прежде всего в связи с множественной лекарственной устойчивостью штаммов C. auris [28]. Во многих странах данный вид стал частой причиной нозокомиальных инфекций [29, 30] с очень высокими показателями летальности [31]. По данным большинства исследований, показатели МПК90 флу-коназола превышают 32 мг/л и составляют > 2 мг/л для амфотерицина В [32]. В исследовании Chowdhary A. и соавт. из 350 изолятов 90% оказались резистентными к флуконазолу, 8% — к амфотерицину В и только 2% — к ЭК [33].

Основным фактором, ответственным за формирование резистентности к ЭК среди штаммов Candida spp., с высокой вероятностью является длительная терапия или повторное применение ЭК у пациента. Несколько исследований показали, что применение ЭК в невысоких дозах с целью профилактики сопровождается появлением устойчивых к ЭК штаммов C. glabrata и C. albicans [34, 35]. В большом количестве работ была подтверждена взаимосвязь между возникновением мутаций в «hot spots»-участках генов fks и применением

Веселов А.В.

45

10

Г1

2 2

0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8 МП К (ллг/л)

Рисунок 2. Распределение значений МПК анидулафунгина для протестированных штаммов (n = 59)

Рисунок 3. Распределение значений МПК каспофунгина для протестированных штаммов (n = 59)

51

1

0,008 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 МПК (лаг/л)

Рисунок 4. Распределение значений МПК микафунгина для протестированных штаммов (n = 59)

ЭК [36, 37]. Доказано, что возникновение точечных мутаций в специфических участках генов fks, кодирующих каталитическую субъединицу глюкан синтетазы, приводит к снижению чувствительности или формированию резистентности к ЭК. Таких генов существует три: fks1, fks2 и fks3. Shields R. и соавт. показали, что наличие мутаций в гене fks1 у всех видов Candida и в гене fks2 у C. glabrata связано со снижением чувствительности к ЭК и является причиной клинической неэффективности терапии препаратами этого класса [37]. Мутации, ответственные за формирование устой-

чивости, как уже было сказано, происходят в двух высококонсервативных участках генов, называемых «hot spot»-участками. Наиболее часто аминокислотные замены возникают в позициях 641/649 и 1345/1365 в белках fks1. Мутации в позициях Ser645 и Phe641 составляют примерно 80% всех мутаций у штаммов C. albicans [38, 39]. У изолятов C. glabrata мутации возникают примерно в 2 раза чаще в позициях Ser629 и Ser663 в гене fks1, а также в Phe659, обуславливая мутации в гене fks2. Необходимо отметить целый ряд мис-сенс-мутаций, которые четко ассоциированы с устойчивостью штаммов C. glabrata [25, 39]. Мутационные изменения в «hot spot»-участках сопровождаются повышением значений МПК в 10-100 раз от исходных. В свою очередь мутации, приводящие к гиперэкспрессии cdr1, cdr2 and mdr1 (кодируют трансмембранные транспортные системы у азолорезистентных штаммов Candida spp.), играют существенно меньшую роль в формировании устойчивости к ЭК [40].

Другим потенциальным механизмом резистентности к ЭК является так называемый стрессовый клеточный ответ, который направлен на поддержание целостности клеточной стенки, необходимой для жизнедеятельности, в ответ на применение АМ [41]. Процессы биосинтеза и восстановления клеточной стенки хорошо изучены. Они регулируются как жизненным клеточным циклом, так и воздействием стрессовых факторов [42]. Одним из таких факторов является снижение синтеза Р-(1,3)-D-глюкана, в ответ на которое активируются адаптационные механизмы, направленные на защиту клетки от окружающего стрессового воздействия. Это приводит к увеличению синтеза хитина, что может обуславливать характерный именно для ЭК эффект «парадоксального роста», который проявляется возобновлением роста клеток при увеличении концентрации/дозы препарата [43]. Возможно, подобный механизм стабилизирует клетку в присутствии ЭК и позволяет ей минимизировать влияние АМ за счет формирования мутаций в «hot spot»-участках генов fks [5].

Фармакокинетика и фармакодинамика

ЭК обладают большой молекулярной массой, что обуславливает проблемы абсорбции препаратов при приеме внутрь, поэтому все три ЭК представлены только лекарственной формой для внутривенного введения. Более 90% дозы препарата после однократного введения распределяется в тканях в пределах 48 ч. В течение первых 30 ч. небольшой процент введенной дозы выводится в виде метаболитов или подвергается биотрансформации [12]. Для ЭК характерно вариабельное проникновение в ткани, длительное время сохранения высоких концентраций препарата в них, однако все три ЭК не способны создавать при использовании стандартных режимов дозирования достаточные для клинического эффекта концентрации в глазном яблоке, головном мозге, спинномозговой жидкости и простате [44], что связано с их большой молекулярной массой и высоким процентом связывания с белками плазмы [45].

Каспофунгин метаболизируется за счет гидролиза и N-ацетилирования [46], а также частично подвергается

Веселов А.В.

спонтанной химической деградации, что приводит к образованию неактивных компонентов с открытым кольцом [47].

Анидулафунгин распределяется в тканях в течение короткого периода времени, при этом его концентрации в печени, селезенке, легких и почках примерно в 10 раз превышают концентрацию в плазме. Период полувыведения анидулафунгина варьирует в зависимости от ряда факторов и может достигать 2 суток. Выведение аниду-лафунгина из организма происходит за счет спонтанной деградации в просвете кишечника. Учитывая отсутствие печеночного метаболизма, у анидулафунгина нет известных лекарственных взаимодействий, и он может применяться у пациентов с любой степенью печеночной недостаточности [48].

Распределение в тканях микафунгина происходит в течение короткого периода времени (несколько минут), наиболее высокие концентрации препарата отмечаются в легких и почках. Концентрация микафунгина в плазме уменьшается экспоненциально с течением времени. Период полувыведения составляет от 13 до 20 ч. Микафунгин подвергается двухэтапному метаболизму с помощью арилсульфатаз и затем катехол-О-метилтранс-феразы [49, 50]. Как и анидулафунгин, микафунгин может применяться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Следует отметить, что все ЭК могут использоваться без коррекции дозы при почечной недостаточности. Есть данные, которые указывают на индивидуальную вариабельность показателей фармакокинетики ЭК (в частности, это описано для анидулафунгина у пациентов в ОРИТ: более низкие показатели системного воздействия — Стах, ПФК0-24) [51], клиническое значение которой остается не до конца ясным. Основные фармакоки-нетические показатели ЭК представлены в Таблице 2. Следует обратить внимание на более продолжительный период полувыведения анидулафунгина — это может обуславливать его преимущество за счет более длительного постантифунгального эффекта; а также на особенности его метаболизма, связанные со спонтанной деградацией в просвете кишечника, что не требует участия печеночных ферментов. Именно поэтому анидулафунгин явля-

ется одним из немногих системных АМ, не имеющих клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Нежелательные явления

Все ЭК обладают хорошим профилем безопасности и переносимости, сравнимым с профилем флуко-назола, и более безопасны в сравнении с полиенами. Нежелательные явления (НЯ), приводящие к отмене терапии ЭК, встречаются значимо реже, чем при использовании АМ других групп [11, 49]. При внутривенном введении ЭК могут развиваться отеки, сыпь, тромбофлебит, чувство жара, гипотензия и лихорадка. Частота этих НЯ варьирует. В частности, лихорадка может отмечаться примерно у 30% пациентов, получающих ка-спофунгин, при этом встречается относительно редко (около 1%) при использовании микафунгина. Одной из стратегий снижения частоты НЯ может быть более медленная скорость инфузии препарата. НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота и диарея, являются наиболее частыми и возникают примерно у 7-10% пациентов [11, 49]. Анемия, лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения составляют менее 10% от всех НЯ. Повышение активности печеночных ферментов (аминотрансфераз и щелочной фосфатазы) можно отнести к наиболее часто регистрируемым лабораторным отклонениям на фоне терапии ЭК. Все ЭК обладают эмбриотоксичностью, поэтому их нельзя применять во время беременности [11, 49].

Клинические исследования

Каспофунгин

В многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном исследовании, проведенном Villanueva А. и соавт. [53], оценивалась эффективность и безопасность терапии кандидоза пищевода каспофунгином в сравнении с амфо-терицином В. Было обнаружено, что применение каспо-фунгина в дозах 50 мг/сут и 70 мг/сут сопровождалось клинической эффективностью 74% и 89% соответственно в сравнении с амфотерицином В (0,5 мг/кг/сут), эффективность которого составила 63%.

Таблица 2. Основные показатели фармакокинетики эхинокандинов [52]

Показатель Каспофунгин Микафунгин Анидулафунгин

Стах (мг/л) 8(50|—15(70) 4,4(50|—22(Ю0) 4,2(50)-7,2(ю0)

Т* (ч) 8-11 13-20 30-50

ПФК (мг X ч/л) 87,9-114,8 111,3 44,4-53

Объем распределения (л/кг) 0,3-2,0 0,3 0,6

Клиренс (мл/ч/кг) = 10 = 12 15

Неизмененная фракция в моче (%) 1,4 0,7 < 1

Метаболизм Трансформация (гидролиз) в печени: метаболиты М0, М1, М2 (выведение с мочой) Метаболизм в печени до неактивной катехол- (М1) и меток-си-формы М1 (М2) и гидрокси-лирование до М5 (выведение с калом) Спонтанная деградация в плазме, гидролиз и N-ацетилирование (выведение с калом)

Стах — максимальная концентрация в плазме; Т1/2 — период полувыведения; ПФК — площадь под фармакокинетической кривой.

Веселов А.В.

Тем же автором было проведено другое рандомизированное, двойное слепое исследование у пациентов с кандидозом пищевода на фоне ВИЧ-инфекции, в котором сравнивалась терапия каспофунгином (50 мг/ сут) и флуконазолом (200 мг/сут) [54]. Эффективность составила 81% в группе каспофунгина и 85% в группе флуконазола с отсутствием лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших терапию каспофунгином. Авторы отметили более высокую частоту рецидивов в группе каспофунгина, однако это не имело статистически значимого различия с флуконазолом. Клиническая эффективность каспофунгина при кан-дидозе пищевода у пациентов с ВИЧ-инфекций позже была подтверждена в многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном исследовании, проведенном Arathoon Е. и соавт. [55].

Эффективность терапии каспофунгином была сравнима с таковой амфотерицина В при лечении ИК и ИА с редкими сообщениями о случаях нефротоксичности и ге-патотоксичности в группе каспофунгина [56, 57]. В клиническом отчете Aoun М. и соавт. [58] авторы отметили хороший уровень ответа на терапию с более благоприятным профилем безопасности каспофунгина в сравнении с липосомальным амфотерицином В при лечении ИА у пациентов с нейтропенией. Каспофунгин также показал клиническую эффективность при ИК, вызванном не-albicans видами Candida: C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. krusei, C. guilliermondii и C. lusitaniae, продемонстрировав благоприятный профиль безопасности и отсутствие случаев прекращения терапии из-за развития НЯ [59].

В исследовании Maertens J. и соавт. терапия каспо-фунгином сопровождалась высокой эффективностью и хорошей переносимостью у пациентов с ИА, вызванным A. fumigatus, на фоне гемобластозов, нейтропении, ал-логенной ТГСК, ВИЧ-инфекции и ТВО [60].

Клиническая эффективность каспофунгина была также оценена в детской популяции. В многоцентровое, ретроспективное исследование, проведенное Groll A. и соавт. [61], было включено 64 иммуноком-прометированных пациента детского возраста. Случаев прекращения терапии из-за развития НЯ зарегистрировано не было; в целом НЯ по степени тяжести были легкими или среднетяжелыми и отмечались у 53,1% пациентов. Выживаемость на момент завершения терапии и через 3 мес. после завершения лечения составила 75% и 70% соответственно. В клиническом исследовании Mattiuzzi G. и соавт. [62] оценивалась возможность профилактики ИГИ каспофунгином в сравнении с внутривенным итраконазолом у пациентов с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ). В это открытое, рандомизированное исследование было включено 200 пациентов, из которых примерно 51% и 52% завершили участие в исследовании в группе итраконазола и каспо-фунгина соответственно. Снижение частоты ИГИ было более выраженным в группе каспофунгина (58%) в сравнении с итраконазолом (42%). В свою очередь каспофунгин и липосомальный амфотерицин В продемонстрировали сопоставимые показатели эффективности при профилактике ИГИ у детей, которым проводилась алло-генная ТГСК [63].

Веселов А.В.

Микафунгин

Клиническая эффективность и безопасность мика-фунгина была оценена в целом ряде исследований как у взрослых, так и у детей. В одном из самых первых многоцентровых, открытых исследований, проведенных Kohno S. и соавт. [64], оценивалась эффективность и переносимость терапии микафунгином у пациентов с ИГИ, при этом совокупный клинический ответ был отмечен у 60%, 67%, 55%, 100% и 71% пациентов с ИА легких, хроническим некротизирующим аспергиллезом легких, аспергилломой, кандидемией и кандидозом пищевода соответственно. В этом исследовании была подтверждена высокая активность микафунгина в отношении A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. niger, C. albicans, C. glabrata и C. krusei. С целью оценки микафунгина в терапии впервые диагностированной или рефрактерной кандидемии было проведено многоцентровое, открытое, несравнительное исследование у новорожденных, детей более старшего возраста и взрослых пациентов, общее число которых составило 126. Совокупный показатель эффективности терапии составил 83,3%, а в отношении таких возбудителей, как C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis и C. tropicalis, этот показатель был равен 85,1%, 93,8%, 86,4% и 83,3% соответственно. Каких-либо НЯ, связанных с терапией микафунгином, не наблюдалось [65].

Kuse E.-R. и соавт. провели многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование, в котором сравнивался микафунгин и липосомальный амфоте-рицин В в качестве первой линии терапии кандидемии и ИК. Эффективность терапии была отмечена у 181 (89,6%) пациента в группе микафунгина и 170 (89,5%) пациентов, получавших липосомальный амфотерицин В, при этом показатели не зависели от вида Candida и первичной локализации инфекции, а также от статуса ней-тропении, оценки по шкале APACHE II и удаления или сохранения центрального катетера. Количество НЯ было ниже в группе микафунгина [66].

Эффективность терапии микафунгином при канди-дозе пищевода у пациентов с ВИЧ-инфекцией была оценена в рандомизированном, двойном слепом исследовании в параллельных группах, в которое было включено 245 пациентов в возрасте > 18 лет. Микафунгин (100 и 150 мг/сут) показал сравнимую эффективность со стандартной терапией флуконазолом (200 мг/сут) [67]. Andes D. и соавт. [68] провели сравнение исходов терапии кандидоза пищевода в двух независимых многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных исследованиях, где использовались разные режимы дозирования — 150 мг/сут ежедневно или 300 мг/сут через день. Не было обнаружено значимых различий в частоте клинического ответа (78,8% и 87,1% соответственно) и частоте рецидивов (12,2% и 5,6% соответственно), что указывает на возможность применения альтернативной схемы дозирования микафунгина.

Для оценки использования микафунгина с целью профилактики ИГИ было проведено сравнительное исследование микафунгина и флуконазола у пациентов с нейтропенией и ТГСК [69]. В это многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное исследование III фазы было включено 882 пациента разных возрастных групп.

Эффективность в группе микафунгина была выше таковой в группе флуконазола — 80% и 73,5% соответственно (95% ДИ 0,9-12%; р = 0,03). В многоцентровом, открытом, рандомизированном исследовании III фазы Huang X. и соавт. [70] сравнили эффективность и безопасность микафунгина (50 мг/сут) и итраконазола (5 мг/кг/сут) в качестве профилактики ИГИ у 287 пациентов с нейтропенией на фоне ТГСК. Эффективность в группе микафунгина составила 94,6%, что соответствовало заранее определенному критерию «не меньшей эффективности» при сравнении с итраконазолом. В группе микафунгина участие в исследовании завершило больше пациентов, чем в группе итраконазола — 82,9% и 67,3% соответственно. При оценке безопасности микафунгина у детей разных возрастных групп НЯ были отмечены в целом у 93,2% пациентов, однако только у 4,7% имели место серьезные НЯ, связанные с терапией мика-фунгином [71]; это подтверждается рядом других работ, включая исследования у доношенных и недоношенных новорожденных [72].

Анидулафунгин

В двух клинических исследованиях, проведенных Krause D. и соавт. в 2004 г., оценивалась эффективность анидулафунгина при инфекциях, вызванных грибами рода Candida. Первое рандомизированное, двойное слепое исследование [73] сравнивало внутривенную терапию анидулафунгином и пероральную терапию флукона-золом у пациентов с кандидозом пищевода. Совокупная частота ответа на терапию составила 97,2% в группе анидулафунгина и 98,8% в группе флуконазола, что соответствовало заранее определенному критерию «не меньшей эффективности». Во втором исследовании [74] безопасность и эффективность терапии анидулафунгином оценивались при различных режимах дозирования (50, 75 и 100 мг) у пациентов с инвазивными инфекциями, вызванными Candida spp. Совокупная частота ответа на терапию на момент ее завершения составила 84%, 90% и 89% в группах 50, 75 и 100 мг соответственно, при этом на визите последующего наблюдения эти цифры были равны 72%, 85% и 83%. Дозозависимого эффекта в отношении частоты НЯ отмечено не было.

Reboli А. и соавт. [75] провели многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное исследование с целью сравнения внутривенной терапии анидулафунгином и флуконазолом у 245 пациентов с ИК. Эффективность составила 75,6% и 60,2% в группах анидулафунгина и флуконазола соответственно. Была отмечена одинаковая частота и профиль НЯ, а также число случаев смерти (анидулафунгин — 23%, флуконазол — 31%). Эффективность профилактического применения анидулафунгина оценивалась в сравнении с флуконазолом в рандомизированном, двойном слепом исследовании у реципиентов трансплантата печени, у которых был высокий риск развития ИГИ [76]. Различий в частоте ИГИ, отторжения трансплантата, выживаемости без ИГИ и показателей летальности между группами терапии выявлено не было. Однако в группе анидулафунгина регистрировалась меньшая частота инфекций, вызванных Aspergillus spp.

В 2012 г. Ruhnke M. и соавт. [77] провели многоцен-

тровое, проспективное исследование для оценки эффективности и безопасности анидулафунгина у пациентов с кандидемией и ИК в ОРИТ. Эффективность составила 69,5%, 70,7%, 60,2% и 50,5% на момент завершения терапии, периода внутривенной терапии и через 2 и 6 недель после завершения терапии соответственно. НЯ, связанные с терапией анидулафунгином, были отмечены у 15,3% пациентов, при этом серьезные НЯ составили только 1,9%.

Оценка безопасности и фармакокинетики анидулафунгина была проведена в популяции детей с нейтропенией (возраст от 2 до 17 лет) в рамках многоцентрового когортного исследования [78]. Пациенты получали две дозы анидулафунгина — 0,75 и 1,5 мг/кг/сут, которые характеризовались хорошей переносимостью и отсутствием серьезных НЯ, за исключением двух случаев, которые разрешились при снижении скорости инфузии анидулафунгина. Фармакокинетический профиль обеих доз у детей был аналогичен таковому у взрослых пациентов при введении 50 или 100 мг/сут.

Исключительно важными с практической точки зрения являются 2 исследования, проведенные Roilides E. и соавт. В первое исследование было включено 19 пациентов в возрасте от 1 месяца до < 2 лет с ИК (n = 16) или с высоким риском его развития (n = 3), которые получали анидулафунгин в течение 5-35 дней в дозе 3 мг/кг в 1-й день и далее 1,5 мг/кг с последующим возможным переходом на терапию флуконазолом. Наиболее частые НЯ, связанные с лечением, были легкими или средне-тяжелыми, при этом случаев смерти, связанных с терапией анидулафунгином, не наблюдалось. В конце периода внутривенной терапии совокупный ответ составил 68,8%. Показатели фармакокинетики были аналогичны таковым у взрослых пациентов [79].

Во второе многоцентровое, проспективное, открытое, несравнительное исследование были включены пациенты с кандидемией и ИК в возрасте от 2 до < 18 лет, которые получали анидулафунгин в течение 10-35 дней в дозе 3 мг/кг в 1-й день 1 и далее 1,5 мг/кг. В общей сложности 49 пациентов (n = 19, от 2 до < 5 лет; n = 30, от 5 до < 18 лет) получили как минимум 1 дозу анидулафунгина (медиана 11 дней; диапазон 1-35 дней) и были включены в оценку безопасности. Среди 48 пациентов с выделенными возбудителями C. albicans составила 37,5%, C. parapsilosis — 25%, C. tropicalis -14,6% и C. lusitaniae — 10,4%. У всех пациентов было отмечено > 1 НЯ, связанного с терапией анидулафунгином, и наиболее частыми из них были диарея (22,4%), рвота (24,5%) и лихорадка (18,4%). У 5 пациентов терапия была досрочно прекращена из-за развития НЯ, 4 из которых были расценены как связанные с анидула-фунгином. Летальность от всех причин составила 8,2% (4/49) к концу периода внутривенной терапии и 14,3% (7/49) — через 6 неделе в периоде последующего наблюдения. Ни один из 7 случаев смерти во время исследования не был расценен как связанный с терапией анидулафунгином. Совокупная частота ответа в конце периода внутривенной терапии составила 70,8% [80].

Следует упомянуть проведенное в России многоцентровое, проспективное исследование «ЭРА» [81], целью которого была оценка эффективности анидулафунгина

Веселов А.В.

в качестве эмпирической терапии ИК. В исследование были включены 92 взрослых пациента с ИК, которые были разделены на две сравнимые по демографическим показателям группы. В 1-й группе (n = 52; медиана возраста 50,5 ± 13,9; мужчины — 62%) имел место подтвержденный диагноз ИК после начала эмпирической терапии; во 2-й группе (n = 40; медиана возраста 47,15 ± 18,01; мужчины — 65%) анидулафунгин назначался после микробиологического подтверждения диагноза ИК. Группы статистически не различались по факторам риска, этиологии ИК, частоте поражения различных органов и систем, а также по показателям APACHE II и SOFA на момент начала терапии. Общая выживаемость на 30-е сутки после лабораторного подтверждения ИК была статистически значимо выше в группе эмпирической терапии (66% vs 58%; р = 0,044). Кроме этого, эмпирическое назначение анидулафунгина сопровождалось значительным снижением продолжительности пребывания в ОРИТ (13,5 ± 19,7 сут vs 21 ± 15 сут) и общей длительности лечения (22 ± 18 сут vs 29 ± 21 сут).

Эхинокандины в практических рекомендациях

ЭК как препараты выбора или второго ряда, а также в качестве «терапии спасения» или для профилактики, включены в целый ряд текущих версий практических рекомендаций. Ниже тезисно приведены некоторые из них.

Рекомендации Американского общества по инфекционным болезням (IDSA) по диагностике и терапии инфекций, вызванных грибами рода Candida (2016 г.) [82].

Кандидемия у пациентов без нейтропении — сильная рекомендация, высокое качество доказательности данных.

— Кандидемия у пациентов с нейтропенией — сильная рекомендация, умеренное качество доказательности данных.

— Хронический диссеминированный кандидоз -сильная рекомендация, низкое качество доказательности данных.

— Эмпирическая терапия ИК у пациентов без ней-тропении в ОРИТ — сильная рекомендация, умеренное качество доказательности данных.

— Профилактика ИК у пациентов в ОРИТ (альтернативная терапия) — слабая рекомендация, низкое качество доказательности данных.

— ИК у новорожденных, включая поражение ЦНС (нет возможности применения амфотерицина В или флуконазола), — слабая рекомендация, низкое качество доказательности данных.

— Итраабдоминальный кандидоз (аналогично терапии кандидемии или эмпирической терапии у пациентов без нейтропении) — сильная рекомендация, умеренное качество доказательности данных.

— Кандидозный эндокардит (ЭК в высоких дозах) -сильная рекомендация, низкое качество доказательности данных.

— Кандидозный остеомиелит — сильная рекомендация, низкое качество доказательности данных.

— Кандидозный септический артрит — сильная реко-

Веселов А.В.

мендация, низкое качество доказательности данных.

— Орофарингеальный кандидоз (рефрактерное течение) — слабая рекомендация, умеренное качество доказательности данных.

— Кандидоз пищевода (рефрактерное течение, невозможность перорального приема препаратов) -сильная рекомендация, высокое качество доказательности данных.

Европейские (ESCMID-ECMM-ERS) рекомендации по диагностике и терапии инфекций, вызванных грибами рода Aspergillus (2017 г.) [83].

Терапия при подтвержденной резистентности к азолам

— МПК вориконазола 2 мг/мл — вориконазол + ЭК (A-III).

— МПК вориконазола > 2 мг/мл — вориконазол + анидулафунгин (B-III), позаконазол + каспофун-гин (C-III), каспофунгин или микафунгин (C-III).

Первичная профилактика

— Гемобластозы (например, ОМЛ с длительной и глубокой нейтропенией) — микафунгин (C-II).

— Аллогенная ТГСК (до восстановления числа нейтрофилов) — микафунгин (C-I).

— Аллогенная ТГСК (среднетяжелая или тяжелая РТПХ и/или интенсивная иммуносупрессивная терапия) — микафунгин (C-III).

Этиотропная терапия

— Легкие (терапия первой линии) — вориконазол + анидулафунгин (C-I), каспофунгин (C-II), микафунгин (C-III).

— Центральная нервная система — ЭК (D-III).

— Синусы — ЭК (C-III). Эмпирическая терапия

— Каспофунгин (A-I), микафунгин (B-II). Негематологические пациенты

Терапия ИА

— ТВО — вориконазол + каспофунгин (B-II).

— ТВО (вориконазол противопоказан) — каспофунгин (B-III).

Профилактика ИА

— Трансплантация сердца — ЭК (A-II).

— Трансплантация печени — ЭК (A-I). Дети

Профилактика в группе высокого риска (аллогенная ТГСК до приживления трансплантата; аллогенная ТГСК после приживления трансплантата; РТПХ и активная иммуносупрессивная терапия; ОМЛ de novo или рецидив; синдромы нарушения функции костного мозга с длительной и глубокой нейтропенией)

— Микафунгин (B-II/III). Вторичная профилактика

— Каспофунгин (B-II). Терапия

— Каспофунгин (С-II). Рефрактерное течение

— Каспофунгин (B-II), микафунгин (C-II). Рекомендации Европейской конференции по инфекциям при лейкозах (ECIL 6) по терапии инвазивного кан-дидоза, аспергиллеза и мукормикоза у пациентов с лейкозами и ТГСК (2017 г.) [84].

Первая линия терапии кандидемии после идентификации возбудителя

— C. albicans — ЭК (A-I/A-II).

— C. glabrata — ЭК (A-I/A-II).

— C. krusei — ЭК (A-II/A-III).

— C. parapsilosis — ЭК (B-II/B-III). Первая линия терапии ИА

— Каспофунгин (C-II).

— Вориконазол + анидулафунгин (C-I). «Терапия спасения» при ИА

— Каспофунгин (B-II).

«Терапия спасения» и поддерживающая терапия при мукормикозе

— Липидная форма амфотерицина В + каспофунгин (B-III).

Европейские рекомендации по первичной профилактике ИГИ у взрослых пациентов с гемобластозами: обновленные рекомендации Европейской конференции по инфекциям при лейкозах (2018 г.) [85].

Пациенты с ОМЛ/МДС, получающие интенсивную химиотерапию с целью индукции ремиссии

— ЭК (C-II). Аллогенная ТГСК

До приживления трансплантата

— Микафунгин B-I (низкий риск мицелиальных микозов) или C-I (высокий риск мицелиальных микозов).

После приживления трансплантата

— Микафунгин (C-II).

Рекомендации по терапии ИГИ у пациентов с онкологическими заболеваниями Рабочей группы по инфекционным заболеваниям (AGIHO) Немецкого общества по гематологии и онкологии (DGHO) (2020 г.) [86]. ИА (первая линия)

— Вориконазол + анидулафунгин (B-I).

— Каспофунгин (C-II).

— Микафунгин (C-II).

— Анидулафунгин (D-III).

— ИК (первая линия) Пациенты сгранулоцитопенией

— Каспофунгин, микафунгин (A-I).

Все пациенты с онкологическими заболеваниями (без гранулоцитопении)

— ЭК (A-I).

Необходимость сохранения катетера

— ЭК (A-III).

Хронический диссеминированный кандидоз

— ЭК (B-III).

ИК (вторая линия, «терапия спасения»)

— ЭК (С-III).

Криптококковый менингоэнцефалит (первая линия)

— ЭК (D-III).

Мукормикоз

Первая линия

— Липосомальный амфотерицин В + каспофунгин (С-III).

Вторая линия, «терапия спасения»

— Каспофунгин + липосомальный амфотерицин В (С-III).

Заключение

Принимая во внимание огромный пострегистрационный опыт использования, в настоящее время ЭК входят в большинство практических рекомендаций по терапии и профилактике ИГИ. ЭК представляют собой уникальный класс АМ, что обусловлено механизмом действия, отличным от всех существующих противогрибковых препаратов, предсказуемым фармакокинетическим профилем с небольшим количеством клинически значимых лекарственных взаимодействий. При этом у анидула-фунгина отсутствуют известные лекарственные взаимодействия, причиной чего являются особенности его метаболизма. ЭК обладают хорошей переносимостью: в частности, в исследовании «ЭРА» [81] НЯ при лечении анидулафунгином были отмечены всего у 0,5-1% пациентов. Учитывая отсутствие на российском рынке генериков анидулафунгина, особенности его фармако-кинетики и переносимость, а также возможность применения у детей с 1-месячного возраста, в настоящее время этот препарат, очевидно, является наиболее оптимальным из класса ЭК.

Ключевой особенностью ЭК является низкий риск развития вторичной резистентности как среди грибов рода Candida, так и среди Aspergillus spp. Тем не менее следует помнить о возможности развития приобретенной устойчивости у пациентов с длительной терапией ЭК в анамнезе, и прежде всего внимание должно быть направлено на такого возбудителя, как C. glabrata. В большинстве стран мира, как и в России, в настоящее время нет проблем с устойчивостью Candida spp. к препаратам этого класса. Однако следует иметь в виду, что бесконтрольное применение не только ЭК, но и азоловых АМ, может способствовать формированию популяций штаммов с гипермутабельным фенотипом, приводя в последующем к снижению чувствительности или резистентности к ЭК. Мультидисциплинарный подход при решении вопроса о применении ЭК, а также локальные программы мониторинга возбудителей ИГИ и профиля их чувствительности позволят снизить частоту необоснованных назначений ЭК и сохранить этот класс АМ, который исключительно необходим большинству пациентов с ИГИ [87, 88].

Веселов А.В.

Литература

1. Brown G.D., Denning D.W., Gow N.A., Levitz S.M., Netea M.G., White T.C. Hidden killers: human fungal infections. Sci Transl Med. 2012;4:165rv13. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004404

2. Sanguinetti M., Posteraro, B., Lass-Florl C. Antifungal drug resistance among Candida species: Mechanisms and clinical impact. Mycoses. 2015;58:2-13. DOI: 10.1111/myc.12330

3. Klimko N., Kozlova Y., Khostelidi S., Shadrivova O., Borzova Y., Burygina E., et al. The burden of serious fungal diseases in Russia. Mycoses. 2015;58(Suppl. 5):58-62. DOI: 10.1111/myc.12388

4. Bassetti M., Bouza E. Invasive mould infections in the ICU setting: complexities and solutions. J Antimicrob Chemother. 2017;(72 Suppl. 1):i39-i47. DOI: 10.1093/jac/dkx032

5. Perlin D.S. Mechanisms of echinocandin antifungal drug resistance. Ann N Y Acad Sci. 2015;1354:1-11. DOI: 10.1111/ nyas.12831

6. Stan C.D., Tuchilus C., Stan C.I. Echinocandins — new antifungal agents. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2014;118(2):528-536. PMID: 25076727

7. Odds F.C., Brown A.J., Gow N.A. Antifungal agents: mechanisms of action. Trends Microbiol. 2003;11:272-279. DOI: 10.1016/ s0966-842x(03)00117-3

8. Aguilar-Zapata D., Petraitiene R., Petraitis V. Echinocandins: the expanding antifungal armamentarium. Clin Infect Dis. 2015;61:S604-S611. DOI: 10.1093/cid/civ814

9. Balkovec J.M., Hughes D.L., Masurekar P.S., Sable C.A., Schwartz R.E., Singh S.B. Discovery and development of first in class antifungal caspofungin (CANCIDAS®) — A case study. Nat Prod Rep. 2014;31:15-34. DOI: 10.1039/c3np70070d

10. U.S. FDA Approves Supplemental New Drug Application (sNDA) for Expanded Indication of MYCAMINE® (micafungin for injection) for the Treatment of Invasive Candidiasis in Pediatric Patients Less Than 4 Months of Age; Astellas Pharma US, Inc.: Tokyo, Japan. Available at: www.astellas.com/us/news/4761 (Accessed June 14, 2020).

11. Cappelletty D., Eiselstein-McKitrick K. The echinocandins. Pharmacotherapy. 2007;27:369-388. DOI: 10.1592/ phco.27.3.369

12. Sucher A.J., Chahine E.B., Balcer H.E. Echinocandins: the newest class of antifungals. Ann Pharmacother. 2009;43:1647-1657. DOI: 10.1345/aph.1M237

13. Chowdhary A., Sharma C., Meis J.F. Candida auris: A rapidly emerging cause of hospital-acquired multidrug-resistant fungal infections globally. PLoS Pathog. 2017;13:e1006290. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006290

14. Chowdhary A., Voss A., Meis J.F. Multidrug-resistant Candida auris: ‘new kid on the block’ in hospital-associated infections? J Hosp Infect. 2016;94:209-212. DOI: 10.1016/j. jhin.2016.08.004

15. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Clinical Breakpoints for Antifungals. Available at: www.eucast. org/astoffungi/clinicalbreakpointsforantifungals/ (Accessed June 13, 2020).

16. Espinel-Ingroff A., Arendrup M.C., Pfaller M.A., Bonfietti L.X., Bustamante B., Canton E., et al. Interlaboratory variability of Caspofungin MICs for Candida spp. Using CLSI and EUCAST methods: should the clinical laboratory be testing this agent? Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(12):5836-5842. DOI: 10.1128/AAC.01519-13

17. Nivoix Y., Ledoux M.P., Herbrecht R. Antifungal therapy: new and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020;41(1):158-174. DOI: 10.1055/s-0039-3400291

18. Walker L.A., Gow N.A., Munro C.A. Fungal echinocandin

Веселов А.В.

resistance. Fungal Genet Biol. 2010;47:117-126. DOI: 10.1016/j.fgb.2009.09.00

19. McBride J.A., Gauthier G.M., Klein B.S. Clinical manifestations and treatment of blastomycosis. Clin Chest Med. 2017;38:435-449. DOI: 10.1016/j.ccm.2017.04.006

20. Thompson G.R. 3rd, Barker B.M., Wiederhold N.P. Large-scale evaluation of in vitro amphotericin B, triazole, and echinocandin activity against Coccidioides species from U.S. institutions. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61:e02634-16. DOI: 10.1128/AAC.02634-16

21. Kahn J.N., Hsu M.J., Racine F., Giacobbe R., Motyl M. Caspofungin susceptibility in Aspergillus and non-Aspergillus molds: inhibition of glucan synthase and reduction of beta-D-1,3 glucan levels in culture. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(6):2214-2216. DOI: 10.1128/AAC.01610-05

22. Park S., Kelly R., Kahn J.N., Robles J., Hsu M.-J., Register E., et al. Specific substitutions in the echinocandin target fks1p account for reduced susceptibility of rare laboratory and clinical Candida sp. isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3264-3273. DOI: 10.1128/AAC.49.8.3264-3273.2005

23. Grossman N.T., Chiller T.M., Lockhart S.R. Epidemiology of echinocandin resistance in Candida. Curr Fungal Infect Rep. 2014;8:243-248. DOI: 10.1007/s12281-014-0209-7

24. Castanheira M., Woosley L.N., Diekema D.J., Messer S.A., Jones R.N., Pfaller M.A. Low prevalence of fks1 hot spot 1 mutations in a worldwide collection of Candida strains. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:2655-2659. DOI: 10.1128/AAC.01711-09

25. Alexander B.D., Johnson M.D., Pfeiffer C.D., Jiménez-Ortigosa C., Catania J., Booker R., et al. Increasing echinocandin resistance in Candida glabrata: clinical failure correlates with presence of fks mutations and elevated minimum inhibitory concentrations. Clin Infect Dis. 2013;56:1724-1732. DOI: 10.1093/cid/cit136

26. Coste A.T., Kritikos A., Li J., Khanna N., Goldenberger D., Garzoni C., et al. Emerging echinocandin-resistant Candida albicans and glabrata in Switzerland. Infection. 2020. Online ahead of print. DOI: 10.1007/s15010-020-01475-8

27. Veselov A.V., Vasilyeva N.V., Bogomolova T.S., Raush E.R., Kutsevalova O.Yu., Nizhegorodtseva I.A., et al. Susceptibility testing of Candida glabrata clinical strains to echinocandins using Sensititre™ YeastOne™ system. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2018;20(1):49-54. Russian. (Веселов А.В., Васильева Н.В., Богомолова Т.С., Рауш Е.Р., Куцевалова О.Ю., Нижегородцева И.А. и соавт. Определение чувствительности клинических штаммов Candida glabrata к эхинокандинам с помощью системы Sensititre™ YeastOne™. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018;20(1):49-54.) DOI: 10.36488/cmac.2018.1.49-54

28. Centers for Disease Control and Prevention. Infection Prevention and Control for Candida auris. Available at: www.cdc.gov/ fungal/candida-auris/c-auris-infection-control.html (Accessed July 9, 2020).

29. Schelenz S., Hagen F., Rhodes J.L., Abdolrasouli A., Chowdhary A., Hall A., et al. First hospital outbreak of the globally emerging Candida auris in a European hospital. Antimicrob Resist Infect Control. 2016;5:35. DOI: 10.1186/s13756-016-0132-5

30. Calvo B., Melo A.S., Perozo-Mena A., Hernandez M., Francisco E.C., Hagen F., et al. First report of Candida auris in America: clinical and microbiological aspects of 18 episodes of candidemia. J Infect. 2016;73:369-374. DOI: 10.1016/j. jinf.2016.07.008

31. Sears D., Schwartz B.S. Candida auris: an emerging multidrug-resistant pathogen. Int J Infect Dis. 2017;63:95-98. DOI: 10.1016/j.ijid.2017.08.017

32. Al Maani A., Paul H., Al-Rashdi A., Al Wahaibi A., Al-Jardani A., Al Abri A.M., et al. Ongoing challenges with healthcare-associated Candida auris outbreaks in Oman. J Fungi (Basel). 2019;5:101. DOI: 10.3390/jof5040101

33. Chowdhary A., Prakash A., Sharma C., Kordalewska M., Kumar A., Sarma S., et al. A multicentre study of antifungal susceptibility patterns among 350 Candida auris isolates (200917) in India: role of the ERG11 and FKS1 genes in azole and echinocandin resistance. J Antimicrob Chemother. 2018;73:891 -899. DOI: 10.1093/jac/dkx480

34. Ruggero M.A., Topal J.E. Development of echinocandin-resistant Candida albicans candidemia following brief prophylactic exposure to micafungin therapy. Transpl Infect Dis. 2014;16:469-472. DOI: 10.1111/tid.12230

35. Bizerra F.C., Jimenez-Ortigosa C., Souza A.C., Breda G.L., Queiroz-Telles F., Perlin D.S., et al. Breakthrough candidemia due to multidrug-resistant Candida glabrata during prophylaxis with a low dose of micafungin. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:2438-2440. DOI: 10.1128/AAC.02189-13

36. Fekkar A., Dannaoui E., Meyer I., Imbert S., Brossas J.Y., Uzunov M., et al. Emergence of echinocandin-resistant Candida spp. in a hospital setting: A consequence of 10 years of increasing use of antifungal therapy? Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33:1489-1496. DOI: 10.1007/s10096-014-2096-9

37. Shields R.K., Nguyen M.H., Clancy C.J. Clinical perspectives on echinocandin resistance among Candida species. Curr Opin Infect Dis. 2015;28:514-522. DOI: 10.1097/ QCO.0000000000000215

38. Perlin D.S. Echinocandin resistance, susceptibility testing and prophylaxis: implications for patient management. Drugs. 2014;74:1573-1585. DOI: 10.1007/s40265-014-0286-5

39. Shields R.K., Nguyen M.H., Press E.G., Cumbie R., Driscoll E., Pasculle A.W., et al. Rate of FKS mutations among consecutive Candida isolates causing bloodstream infection. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:7465-7470. DOI: 10.1128/ AAC.01973-15

40. Niimi K., Maki K., Ikeda F., Holmes A.R., Lamping E., Niimi M., et al. Overexpression of Candida albicans CDR1, CDR2, or MDR1 does not produce significant changes in echinocandin susceptibility. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1148-1155. DOI: 10.1128/AAC.50.4.1148-1155.2006

41. Perlin D.S. Resistance to echinocandin-class antifungal drugs. Drug Resist Updat. 2007;10:121-130. DOI: 10.1016/j. drup.2007.04.002

42. Lesage G., Bussey H. Cell wall assembly in Saccharomyces cerevisiae. Microbiol Mol Biol Rev. 2006;70:317-343. DOI: 10.1128/MMBR.00038-05

43. Cowen L.E., Steinbach W.J. Stress, drugs, and evolution: the role of cellular signaling in fungal drug resistance. Eukaryot Cell. 2008;7:747-764. DOI: 10.1128/EC.00041-08

44. Felton T., Troke P.F., Hope W. Tissue penetration of antifungal agents. Clin Microbiol Rev. 2014;1:68-88. DOI: 10.1128/ CMR.00046-13

45. Eschenauer G., Depestel D., Carveret P., et al. Comparison of echinocandin antifungals. Ther Clin Risk Manag. 2007;1:71-97. DOI: 10.2147/tcrm.2007.3.1.71

46. Perlin D.S. Current perspectives on echinocandin class drugs. Future Microbiol. 2011;6:441-457. DOI: 10.2217/fmb.11.19

47. Kartsonis N.A., Nielsen J., Douglas C.M. Caspofungin: The first in a new class of antifungal agents. Drug Resist Updat. 2003;6:197-218. DOI: 10.1016/s1368-7646(03)00064-5

48. Vazquez J.A. Anidulafungin: a new echinocandin with a novel profile. Clin Ther. 2005;27(6):657-673. DOI: 10.1016/j. clinthera.2005.06.010

49. Patil A., Majumdar S. Echinocandins in antifungal pharma-

cotherapy. J Pharm Pharmacol. 2017;69(12):1635-1660. DOI: 10.1111/jphp.12780

50. Wiederhold N.P., Lewis J.S. The echinocandin micafungin: a review of the pharmacology, spectrum of activity, clinical efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother. 2007;8:1155-1166. DOI: 10.1517/14656566.8.8.1155

51. Kapralos I., Mainas E., Apostolopoulou O., Siopi M., Neroutsos E., Apostolidi S., et al. Population pharmacokinetics of anidulafungin in ICU patients assessing inter- and intra-subject variability. Br J Clin Pharmacol. 2020;10.1111/bcp.14457. DOI: 10.1111/bcp.14457

52. Chen S., Slavin M., Sorrell T. Echinocandin antifungal drugs in fungal infections: a comparison. Drugs. 2011;71(1):11 -41. DOI: 10.2165/11585270-000000000-00000

53. Villanueva A., Arathoon E., Gotuzzo E., Berman R., DiNubile M., Sable C. A randomized double-blind study of caspofungin versus amphotericin for the treatment of candidal esophagitis. Clin Infect Dis. 2001;9:1529-1535. DOI: 10.1086/323401

54. Villanueva A., Gotuzzo E., Arathoon E., Noriega L.M., Kartsonis N., Lupinacci R., et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med. 2002;4:294-299. DOI: 10.1016/s0002-9343(02)01191 -9

55. Arathoon E., Gotuzzo E., Noriega L.M., Berman R., DiNubile M., Sable C. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases. Antimicrob Agents Chemother. 2002;2:451-457. DOI: 10.1128/aac.46.2.451-457.2002

56. Mora-Duarte J., Betts R., Rotstein C., Colombo A.L., Thompson-Moya L., Smietana J., et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2002;347(25):2020-2029. DOI: 10.1056/NEJMoa021585

57. Maertens J., Raad I., Petrikkos G., Boogaerts M., Selleslag D., Petersen F.B., et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis. 2004;11:1563-1571. DOI: 10.1086/423381

58. Aoun M. Clinical efficacy of caspofungin in the treatment of invasive aspergillosis. Med Mycol. 2006;1:S363-S366. DOI: 10.1080/13693780600860961

59. Colombo A., Ngai A.L., Bourque M., Bradshaw S., Strohmaier K., Taylor A., et al. Caspofungin use in patients with invasive candidiasis caused by common non-albicans Candida species: review of the caspofungin database. Antimicrob Agents Chemother. 2010;5:1864-1871. DOI: 10.1128/AAC.00911-09

60. Maertens J., Egerer G., Shin W.S., Reichert D., Stek M., Chandwani S., et al. Caspofungin use indaily clinical practice for treatmentof invasive aspergillosis: results of aprospective observational registry. BMC Infect Dis. 2010;1:182. DOI: 10.1186/1471-2334-10-182

61. Groll A., Attarbaschi A., Schuster F.R., Herzog N., Grigull L., Dworzak M.N., et al. Treatment with caspofungin in immunocompromised paediatric patients: a multicentre survey. J Antimicrob Chemother. 2006;57:527-535. DOI: 10.1093/jac/ dkl009

62. Mattiuzzi G., Alvarado G., Giles F.J., Ostrosky-Zeichner L., Cortes J., O’brien S., et al. Open-label, randomized comparison of itraconazole versus caspofungin for prophylaxis in patients with hematologic malignancies. Antimicrob Agents Chemother. 2005;1:143-147. DOI: 10.1128/AAC.50.1.143-147.2006

63. Doring M., Hartmann U., Erbacher A., Lang P., Handgretinger R., Müller I. Caspofungin as antifungal prophylaxis in pediatric patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective analysis. BMC Infect Dis. 2012;12:151. DOI: 10.1186/1471-2334-12-151

BecenoB A.B.

64. Kohno S., Masaoka T., Yamaguchi H., Mori T., Urabe A., Ito A., et al. A multicenter, open label clinical study of micafungin (FK463) in the treatment of deep-seated mycosis in Japan. Scand J Infect Dis. 2004;5:372-379. DOI: 10.1080/00365540410020406

65. Ostrosky-Zeichner L., Kontoyiannis D., Raffalli J., Mullane K.M., Vazquez J., Anaissie E.J., et al. International, open-label, noncomparative, clinical trial of micafungin alone and in combination for treatment of newly diagnosed and refractory candidemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;10:654-661. DOI: 10.1007/s10096-005-0024-8

66. Kuse E.-R., Chetchotisakd P., da Cunha C., Ruhnke M., Barrios C., Raghunadharao D., et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet. 2007;369(9572):1519-1527. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60605-9

67. De Wet N., Llanos-Cuentas A., Suleiman J., Baraldi E., Krantz E., Della Negra M., et al. A randomized, double-blind, parallel-group, dose-response study of micafungin compared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis in HIV-positive patients. Clin Infect Dis. 2004;6:842-849. DOI: 10.1086/423377

68. Andes D., Reynolds D.K., Van Wart S.A., Lepak A.J., Kovanda L., Bhavnani S.M. Clinical pharmacodynamic index identification for micafungin in esophageal candidiasis: dosing strategy optimization. Antimicrob Agents Chemother. 2013;11:5714-5716. DOI: 10.1128/AAC.01057-13

69. Van Burik J., Ratanatharathorn V., Stepan D., Miller C.B., Lipton J.H., Vesole D.H., et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2004;10:1407-1416. DOI: 10.1086/422312

70. Huang X., Chen H., Han M., Zou P., Wu D., Lai Y., et al. Multicenter, randomized, open-label study comparing the efficacy and safety of micafungin versus itraconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in patients undergoing hematopoietic stem cell transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;10:1509-1516. DOI: 10.1016/j.bbmt.2012.03.014

71. Arrieta A., Maddison P., Groll A.H. Safety of micafungin in pediatric clinical trials. Pediatr Infect Dis J. 2011;6:e97-e102. DOI: 10.1097/INF.0b013e3182127eaf

72. Manzoni P, Wu C, Tweddle L, Roilides E. Micafungin in premature and non-premature infants: a systematic review of 9 clinical trials. Pediatr Infect Dis J. 2014;33(11):e291-8. DOI: 10.1097/ INF.0000000000000434

73. Krause D., Simjee A.E., van Rensburg C., Viljoen J., Walsh T.J., Goldstein B.P., et al. A randomized, double-blind trial of anidulafungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Clin Infect Dis. 2004;6:770-775. DOI: 10.1086/423378

74. Krause D., Reinhardt J., Vazquez J.A., Reboli A., Goldstein B.P., Wible M., et al. Phase 2, randomized, dose-ranging study evaluating the safety and efficacy of anidulafungin in invasive candidiasis and candidemia. Antimicrob Agents Chemother. 2004;6:2021-2024. DOI: 10.1128/AAC.48.6.2021 -2024.2004

75. Reboli A., Rotstein C., Pappas P.G., Chapman S.W., Kett D.H., Kumar D., et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007;24:2472-2482. DOI: 10.1056/NEJMoa066906

76. Winston D., Limaye A.P., Pelletier S., Safdar N., Morris M.I., Meneses K., et al. Randomized, double-blind trial of anidulafungin versus fluconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in high-risk liver transplant recipients. Am J Transplant. 2014;12:2758-2764. DOI: 10.1111/ajt.12963

77. Ruhnke M., Paiva J.A., Meersseman W., Pachl J., Grigoras I., Sganga G., et al. Anidulafungin for the treatment of candidaemia/ invasive candidiasis in selected critically ill patients. Clin Microbiol Infect. 2012;7:680-687. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2012.03784.x

78. Benjamin D.K. Jr, Driscoll T., Seibel N.L., Gonzalez C.E., Roden M., Kilaru R., et al. Safety and pharmacokinetics of intravenous anidulafungin in children with neutropenia at high risk for invasive fungal infections. Antimicrob Agents Chemother. 2006;2:632-638. DOI: 10.1128/AAC.50.2.632-638.2006

79. Roilides E., Carlesse F., Tawadrous M., Leister-Tebbe H., Conte U., Raber S., et al. Safety, efficacy and pharmacokinetics of anidulafungin in patients 1 month to <2 years of age with invasive candidiasis, including candidemia. Pediatr Infect Dis J. 2020;39:305-309. DOI: 10.1097/INF.0000000000002568

80. Roilides E., Carlesse F., Leister-Tebbe H., Conte U., Yan J.L., Liu P., et al. A prospective, open-label study to assess the safety, tolerability and efficacy of anidulafungin in the treatment of invasive candidiasis in children 2 to <18 years of age. Pediatr Infect Dis J. 2019;38:275-279. DOI: 10.1097/INF.0000000000002237

81. Klimko N.N., Rubinchik V.Ye., Sobol M.M., Larionova V.B., Tyrenko V.V., Talipova L.I., et al. Multicenter observational study of anidulafungin using — ERA (Eraxis in Russia). Problemy medicinskojmikologii. 2018;20(3):21-25. Russian. (Климко Н.Н., Рубинчик В.Е., Соболь М.М., Ларионова В.Б., Тыренко В.В., Талипова Л.И. и соавт. Результаты проспективного многоцентрового исследования применения анидулафунгина -ЭРА (Эраксис в Российской Федерации). Проблемы медицинской микологии. 2018;20(3):21-25.)

82. Pappas P.G., Kauffman C.A., Andes D.R., Clancy C.J., Marr K.A., Ostrosky-Zeichner L., et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;62(4):e1-50. DOI: 10.1093/cid/civ933

83. Ullmann A., Aguado J.M., Arikan-Akdagli S., Denning D.W., Groll A.H., Lagrou K., et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect. 2018;24(Suppl. 1):e1-e38. DOI: 10.1016/j.cmi.2018.01.002

84. Tissot F., Agrawal S., Pagano L., Petrikkos G., Groll A.H., Skiada A., et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica. 2017;102(3):433-444. DOI: 10.3324/haematol.2016.152900

85. Maertens J.A., Girmenia C., Brüggemann R.J., Duarte R.F., Kibbler C., Ljungman P., et al. European guidelines for primary antifungal prophylaxis in adult haematology patients: summary of the updated recommendations from the European Conference on Infections in Leukaemia. J Antimicrob Chemother. 2018;73(12):3221-3230. DOI: 10.1093/jac/dky286

86. Ruhnke M., Cornely O., Schmidt-Hieber M., Alakel N., Boell B., Buchheidt D., et al. Treatment of invasive fungal diseases in cancer patients-revised 2019 recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Mycoses. 2020;63(7):653-682. DOI: 10.1111/myc.13082

87. Capoor M.R., Subudhi C.P., Collier A., Bal A.M. Antifungal stewardship with an emphasis on candidaemia. J Glob Antimicrob Resist. 2019;19:262-268. DOI: 10.1016/j.jgar.2019.05.030

88. Ioannidis K., Papachristos A., Skarlatinis I., Kiospe F., Sotiriou S., Papadogeorgaki E., et al. Do we need to adopt antifungal stewardship programmes? Eur J Hosp Pharm. 2020;27(1):14-18. DOI: 10.1136/ejhpharm-2017-001467

Веселов А.В.

Эффективность микафунгина в лечении микозов

Статья в формате PDF

Повышение частоты грибковых заболеваний (в т. ч. микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями) наряду с развитием устойчивости возбудителей к лекарственным средствам ставит перед исследователями вопрос о поиске эффективных противогрибковых препаратов. Для лечения заболеваний, вызванных дрожжеподобными грибами, используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, оказываемому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям (местные или системные инфекции) и способу применения (парентерально или перорально). Выбор препарата для терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к данному препарату, особенностей его фармакокинетики и фармакодинамики, токсичности, а также от клинического состояния пациента.

Среди доступных в настоящее время противогрибковых средств одними из наиболее мощных агентов против различных видов Candida и большинства видов Aspergillus являются эхинокандины. Эти препараты оказывают быстрый фунгицидный эффект и обладают хорошей переносимостью.

Эхинокандины представляют собой новый класс полусинтетических липопептидов, механизм действия которых связан с блокадой синтеза составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. При этом эхинокандины, не теряя эффективности, имеют значительно меньше побочных эффектов, чем другие противогрибковые средства для системного применения. Они не метаболизируются цитохромами Р450 и не обладают большим количеством лекарственных взаимодействий. Это позволяет рассматривать этот класс в качестве препаратов выбора при системных микозах, особенно в ситуациях, когда другие противогрибковые средства неэффективны. Кроме того, из-за особого механизма действия эхинокандины имеют потенциал для комбинированной терапии с другими классами антимикотиков. Все препараты класса эхинокандинов назначают только внутривенно. Они обладают дозозависимой фармакокинетикой с периодом полувыведения 10-15 ч, что позволяет назначать их 1 раз в сутки. Все эхинокандины имеют высокую (>95%) степень связывания с белками и распределяются в основные ткани организма, включая головной мозг, однако концентрации в неинфицированной спинномозговой жидкости низкие.

Впервые препарат из группы эхинокандинов для системного применения у человека был одобрен почти 10 лет назад. С тех пор эффективность препаратов этого класса в лечении и профилактике кандидоза у детей и взрослых подтверждена многими учеными. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях, в которых изучалась эффективность эхинокандинов в лечении инвазивного кандидоза в сравнении с другими противогрибковыми средствами, установлено, что эти препараты обладают стабильно высокой клинической и микологической активностью у пациентов с различными формами кандидоза, включая инвазивный кандидоз и кандидозный эзофагит. Учитывая благоприятные клинические результаты, эхинокандины стали препаратами первого выбора при большинстве форм инвазивного кандидоза у пациентов со среднетяжелым и тяжелым состоянием, у которых высок риск инфекции, вызванной Candida non-albicans spp., или недавно получавших лечение азолами.

Наиболее изученным на сегодняшний день препаратом класса эхинокандинов является микафунгин – ​препарат с высокой активностью in vitro против большинства видов Candida и Aspergillus. В клинических исследованиях показана высокая эффективность и безопасность данного препарата при парентеральном введении у большого числа пациентов с инвазивным кандидозом и кандидозным эзофагитом.

Микафунгин в лечении кандидемии и других форм инвазивного кандидоза

Проведено три крупных исследования микафунгина для лечения инвазивного кандидоза. В открытом мультицентровом исследовании (Ostrosky-Zeichner L. et al., 2005) микафунгин применялся в качестве препарата спасения у больных (n=148) с кандидемией. Участники получали микафунгин в виде монотерапии или в комбинации с другими противогрибковыми препаратами. В целом благоприятный исход был достигнут у 83% пациентов. Частота успешного лечения несущественно зависела от вида возбудителя, составив 85,1%, 93,8%, 86,4% и 83,3% у пациентов с C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis и C. tropicalis соответственно. Проанализировав полученные результаты, авторы пришли к выводу, что микафунгин в дозе 50-100 мг/сут безопасен и эффективен в лечении кандидемии.

В другом рандомизированном исследовании (Kuse E.R. et al., 2007) с участием 531 пациента сравнивали микафунгин 100 мг/сут и липосомальный амфотерицин B 3 мг/кг 1 раз в сутки для лечения кандидемии и инвазивного кандидоза. Исследуемые препараты применяли в течение не менее 14 дней, но не более 8 нед (для пациентов с осложнениями, включая хронический диссеминированный кандидоз, кандидозный остеомиелит и эндокардит). При отсутствии адекватного ответа на терапию допускалось повышение дозы на усмотрение исследователя (до 200 мг микафунгина и до 5 мг/кг липосомального амфотерицина B). В обеих группах подавляющее число выделенных штаммов составили Candida non-albicans. Всего в анализ были включены данные 494 пациентов (лица, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата). Лечение было успешным у 74% больных в группе микафунгина и у 70% – ​в группе липосомального амфотерицина B. Авторами был сделан вывод, что микафунгин не менее эффективен, чем липосомальный амфотерицин B. В группе пациентов, получавших последний, отмечена более высокая частота инфузий-ассоциированных нежелательных реакций, в т. ч. нарушение функции почек и гипокалиемия. Согласно результатам данного исследования, микафунгин является безопасным и эффективным препаратом для лечения инвазивного кандидоза, в частности наиболее тяжелых форм этого заболевания, таких как хронический диссеминированный кандидоз, кандидозный остеомиелит и кандидозный эндокардит. Также было продемонстрировано, что микафунгин имеет более благоприятный профиль безопасности по сравнению с липосомальным амфотерицином B.

Целью еще одного исследования (Pappas P.G. et al., 2007) было сравнение эффективности микафунгина в двух разных дозах (100 и 150 мг/сут) и каспофунгина в стандартной дозе (50 мг/сут). Исследуемый препарат применяли не менее чем 10 дней, после чего при необходимости допускался переход на пероральный прием флуконазола. В общей сложности лечение продолжали в течение 14 дней после последнего положительного результата посева крови. В исследование включали только взрослых больных. Группы были сопоставимыми по демографическим ­характеристикам. По клиническим проявлениям заболевания участники распределились следующим образом: у 85% пациентов исходно диагностирована кандидемия, у остальных 15% – ​другие формы инвазивного кандидоза, кроме эндокардита и остеомиелита. Медиана продолжительности лечения в каждой группе равнялась 14 дням. Более половины выделенных штаммов составили Candida non-albicans c приблизительно равным представительством в группах. Частота успешного лечения составила 72; 76 и 71% при применении каспофунгина и микафунгина 100 и 150 мг/сут соответственно. Среднее время до получения отрицательных результатов посева составляло 2 дня в группе каспофунгина и при применении 100 мг микафунгина и 3 дня у пациентов, получавших 150 мг микафунгина. Существенных различий между исследуемыми группами в показателях смертности, частоты рецидивирования инфекции или развития побочных эффектов не обнаружено.

В этом же исследовании установлено, что у пациентов с C. parapsilosis и C. glabrata наблюдались более благоприятные исходы при любой дозе микафунгина (74 и 87% соответственно) по сравнению с каспофунгином (64 и 67% соответственно). В то же время у пациентов с C. tropicalis при лечении каспофунгином исходы были лучше, чем при лечении микафунгином (75 против 64%). Ни в одном из этих случаев разница не была статистически значимой и не могла быть обусловлена устойчивостью возбудителя к тому или иному препарату.

Таким образом, было доказано, что микафунгин в дозе 100 мг/сут эффективен у большинства больных инвазивным кандидозом. В большой выборке пациентов не обнаружено зависимости положительного результата лечения от дозы.

В обобщенном анализе (Horn D.L. et al., 2010) результатов двух крупных проспективных сравнительных исследований микафунгина у пациентов с кандидемией оценивались независимые факторы, влияющие на выживаемость пациентов и успех лечения. Были проанализированы показатели выживаемости в течение 42 дней от начала лечения и исходы в конце терапии. Исследователи обнаружили, что при кандидемии лечение было успешным значительно чаще, чем при инвазивном кандидозе без кандидемии. Кроме того, авторы выяснили, что факторами, отрицательно влияющими на выживаемость больных и эффективность лечения, были: наличие сосудистых катетеров, оценка тяжести состояния пациента по шкале APACHE II >20 баллов, возраст старше 70 лет, исходное лечение кортикостероидами, почечная недостаточность или упорная нейтропения.

С учетом результатов этих исследований есть основания считать микафунгин высокоэффективным средством лечения кандидемии и других форм инвазивного кандидоза. Установлено, что по своей активности этот препарат сопоставим с другими эхинокандинами и вызывает меньше побочных эффектов, чем липосомальный амфотерицин B. Кроме того, не выявлено значимой разницы в активности воздействия на разные виды Candida. Обобщенные данные свидетельствуют о том, что доза микафунгина 100 мг/сут достаточна для большинства пациентов с инвазивным кандидозом.

В руководстве (2009) Американского общества по борьбе с инфекционными болезнями (IDSA) по лечению инвазивного кандидоза уделено внимание менее частым формам кандидоза, однако в силу недостатка данных рекомендации по большей части основаны на мнении экспертов. Несмотря на ограниченное количество данных, полученных из описаний клинических случаев, единичных сообщений и ретроспективных наблюдений, все они свидетельствуют о целесообразности применения микафунгина при таких относительно редких формах инвазивного кандидоза, как инфекционный эндокардит, остеомиелит, гнойный артрит, менингит и эндофтальмит. Наиболее надежные данные касаются применения эхинокандинов при кандидозном эндокардите. В большинстве публикаций изложены результаты применения каспофунгина, а сведений относительно использования микафунгина при этом заболевании существенно меньше. В самом крупном на сегодня ретроспективном исследовании эхинокандины продемонстрировали значительное преимущество перед амфотерицином B в комбинации с флуцитозином или без такового в отношении общей эффективности у больных с кандидозным эндокардитом. Данных о применении микафунгина и других эхинокандинов в лечении остеомиелита и гнойного артрита опубликовано меньше. Сведения о применении эхинокандинов при кандидозном менингите и эндофтальмите крайне ограничены, и в целом эти препараты для первичного лечения таких заболеваний не рекомендуются.

Микафунгин в лечении кандидозного эзофагита

Кандидозный эзофагит – ​это СПИД-индикаторное заболевание, осложнение, возникающее на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Эффективность всех препаратов класса эхинокандинов в лечении кандидозного эзофагита изучена в рандомизированных многоцентровых исследованиях. В одном из них (Pettengell K. et al., 2004) оценивалась активность микафунгина в различных дозировках, еще в двух крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях (de Wet N. et al., 2004; 2005) микафунгин сравнивался с флуконазолом.

В первом из упомянутых исследований 120 пациентов с эндоскопически подтвержденным диагнозом кандидозного эзофагита получали препарат в дозах от 12,5 до 100 мг/сут. Лечение продолжалось до 14 дней. В исследовании продемонстрирована прямая корреляция между клиническим и микологическим эффектом и дозой препарата: излечение было достигнуто у 33; 54; 87; 84 и 96% пациентов, получавших препарат в дозе 12,5; 25; 50; 75 и 100 мг/сут соответственно. Полученные результаты свидетельствовали о высокой результативности (минимальная эффективная доза составляла 12,5 мг), хорошей переносимости и безопасности микафунгина даже в высоких дозах (>100 мг/сут).

Сравнение эффективности микафунгина и флуконазола в лечении кандидозного эзофагита выполнено в ­исследованиях N. de Wet и соавт. В рандомизированном двойном слепом исследовании (2004) оценивались различные дозы (50, 100 и 150 мг/сут) микафунгина в сравнении с флуконазолом 200 мг/сут в течение 14-21 дня. В нем также была показана линейная зависимость ­частоты успешного лечения от дозы микафунгина: 69; 77 и 90% при дозе 50; 100 и 150 мг соответственно. Общая частота эндоскопически подтвержденного излечения при применении 100 и 150 мг/сут микафунгина составила 83,5% и была сопоставимой с таковой при применении 200 мг/ сут флуконазола (86,7%). В периоде наблюдения рецидивы заболевания развились у 9 (5%) пациентов, получавших микафунгин, в то время как у участников группы флуконазола рецидивирования не наблюдалось. Таким образом, можно сделать вывод о целесообразности применения более высоких доз микафунгина при кандидозном эзофагите. Вместе с тем авторами поднят вопрос об угрозе рецидива инфекции после отмены лечения.

Изучение сравнительной эффективности микафунгина (150 мг/сут) и флуконазола (200 мг/сут) продолжено этими авторами в рандомизированном двойном слепом исследовании (2005) с участием пациентов (n=523) с ВИЧ-ассоциированным кандидозным эзофагитом. Медиана продолжительности лечения составила 14 сут в каждой группе. Эндоскопически подтвержденное излечение было достигнуто у 87,7% пациентов, получавших микафунгин, и у 88% – ​флуконазол. Частота рецидивов в течение 4 нед наблюдения составила 15,2% в группе микафунгина и 11,3% в группе флуконазола.

Таким образом, в трех исследованиях подтверждена клиническая значимость микафунгина в лечении тяжелого кандидозного эзофагита. В последних ­рекомендациях IDSA по лечению кандидоза отмечается, что флуконазол высокоэффективен у большинства пациентов с кандидозным эзофагитом, поэтому эхинокандины рекомендованы как препараты резерва для больных с тяжелым или рефрактерным заболеванием или невозможностью перорального приема препаратов. У клиницистов может вызвать опасение частота рецидивов после лечения эхинокандинами. Однако следует отметить, что в самом крупном на сегодня исследовании, где сравнивали микафунгин 150 мг/сут и флуконазол 200 мг/сут, частота рецидивов в группах была сопоставимой (15 и 11% соответственно), поэтому опасения относительно рецидива на фоне лечения микафунгином могут быть преувеличены.

Чувствительность in vitro изолятов Aspergillus spp. к препаратам класса эхинокандинов

Грибы рода Aspergillus вызывают поражения, которые принято разделять на инвазивные, сапрофитные и аллергические. Инвазивные процессы, вызванные грибами рода Aspergillus, чаще всего поражают нижние дыхательные пути, пазухи носа, а также кожу и мягкие ткани. Головной мозг, сердечно-сосудистая система и другие органы и ткани могут инфицироваться вследствие гематогенной диссеминации из очагов первичного поражения или путем прямого проникновения из близко расположенных очагов. Сапрофитные поражения представлены отомикозом и легочным аспергиллезом. Аллергические формы включают аллергический аспергиллезный синусит и аллергический бронхолегочный аспергиллез.

Все препараты, относящиеся к группе эхинокандинов (анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин), изучены в клинических исследованиях с участием больных инвазивным аспергиллезом. Тем не менее только каспофунгин был одобрен для применения у пациентов с рефрактерной формой заболевания или непереносимостью других противогрибковых средств. В то же время в ­исследованиях in vitro доказана активность всех трех препаратов против большинства видов Aspergillus. Вместе с тем отсутствуют данные касательно сравнения этих агентов между собой.

M.A. Pfaller и соавт. провели уникальное прямое сравнительное исследование in vitro активности представителей класса эхинокандинов против разных видов Aspergillus (A. flavus, A. fumigatus, A. niger, A. terreus). В общей сложности было исследовано 526 клинических изолятов Aspergillus spp., полученных из различных источников, включая образцы мокроты, материал бронхоскопии и био­псии тканей.

Методом микродилюции жидкой питательной среды (бульона) Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) определяли минимальную эффективную концентрацию (МЭК) препарата, при которой подавляется рост 50 и 90% микроорганизмов. В результате исследования была продемонстрирована высокая активность всех препаратов ­против грибов рода Aspergillus: от 99 до 100% изолятов были ингибированы при МЭК ≤0,06 мкг/мл. При сравнении значений МЭК каждого препарата было отмечено, что микафунгин и анидулафунгин более активны, чем каспофунгин (табл.).

Выводы

С учетом количества участников клинических исследований ­эффективности микафунгина можно сделать вывод о том, что указанный препарат не имеет себе равных среди доступных сегодня эхинокандинов по накопленному клиническому опыту. Три исследования охватывают в общей сложности более 1200 ­пациентов с кандидемией и составляют самую крупную базу данных по применению эхинокандинов в лечении этой и других форм инвазивного кандидоза. Кроме того, на основании анализа обширных данных, полученных при лечении почти 900 пациентов с ВИЧ-ассоциированным кандидозным эзофагитом, доказана эффективность и безопасность применения микафунгина у этой категории больных. В целом эти данные показывают, что микафунгин в рекомендованных дозах (100 мг/сут при кандидемии и 150 мг/сут при кандидозном эзофагите) у взрослых высокоэффективен, безопасен и способствует существенному снижению частоты осложнений и летальности при этих формах инфекции.

Результаты сравнения активности in vitro эхинокандинов в отношении Aspergillus spp. свидетельствуют о преимуществе микафунгина перед другими представителями этого класса притивогрибковых средств.

Подготовила Виктория Недвиженко

По материалам: P.G. Pappas. Micafungin for candidiasis. Mycoses. Vol. 55, Is. 1. Special Issue: Micafungin in Clinical Practice, 2012 и M. A. Pfaller, L. Boyken, R. J. Hollis et al. In Vitro Susceptibility of Clinical Isolates of Aspergillus spp. to Anidulafungin, Caspofungin, and Micafungin: a Head-to-Head Comparison Using the CLSI M38-A2 Broth Microdilution Method. Journal of clinical microbiology. 2009, Vol. 47, No. 10. Р. 3323-3325.

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 4 (34), грудень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Хірургія, ортопедія та анестезіологія

14.12.2021 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Ренесанс альбумінів в Україні

У жовтні відбулися два масштабних заходи для анестезіологічної спільноти України – ​Національний конгрес анестезіологів України – ​2021 та науково-практична конференція «Cучасні консенсуси в клінічній практиці хірурга та анестезіолога», на яких провідні фахівці галузі розглянули актуальні підходи до раціональної інфузійної терапії невідкладних станів і, зокрема, місце альбуміну в інтенсивній терапії та передопераційній підготовці. Ключові слова: інфузійна терапія, періопераційна підготовка, закрита система для інфузії, альбумін. …

11.12.2021 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Набряк з клінічної точки зору

На початку осені, 8-9 вересня 2021 року відбулася найбільша подія для спільноти судинних хірургів, флебологів та ангіологів України – конференція «Сухаревські читання: судинна хірургія, флебологія та ангіологія в епоху COVID-19». У секції «ХЗВ нижніх кінцівок і проблематика набряків» виступив президент Товариства судинних хірургів Польщі, професор кафедри судинної хірургії та ангіології Університету Миколи Коперника (Польща), доктор медичних наук Аркадіуш Джавьєн. …

11.12.2021 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Лікування гострого больового синдрому: реалії та перспективи

У статті розглянуто особливості гострого больового синдрому, схеми його лікування у відділенні реанімації та інтенсивної терапії й поза ним, нові підходи до терапії гострого болю, а також найбільш застосовувані знеболювальні препарати. …

11.12.2021 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Антибіотикотерапія в контексті пандемії COVID‑19

21-23 жовтня відбувся VIIІ Національний конгрес анестезіологів України, під час якого провідні фахівці галузі розглянули проблему зростаючої антибіотикорезистентності в умовах пандемії COVID‑19, зокрема особливості менеджменту тяжких інфекцій, викликаних полірезистентними збудниками, як у дорослих, так і у педіатричних пацієнтів. Учасники заходу приділили особливу увагу новим схемам антибіотикотерапії у розрізі надзвичайно важливої сьогодні карбапенем-зберігаючої стратегії. …

Каспофунгин – первый противогрибковый препарат из группы эхинокандинов

Аннотация

В последние годы отмечается прогрессирующий рост частоты инвазивных микозов, связанных в первую очередь с увеличением количества пациентов с иммуносупрессивными состояниями. Наиболее частыми возбудителями инвазивных микозов остаются Candida spp. и Aspergillus spр. Такие микозы отличаются чрезвычайно высокой летальностью, одной из причин которой является резистентность возбудителей к антимикотикам. Количество противогрибковых препаратов для лечения инвазивных микозов весьма ограниченно: амфотерицин В, флуцитозин и азолы. Каспофунгин – первый представитель нового класса противогрибковых препаратов – эхинокандинов. Он разрешен для медицинского применения в США и некоторых других странах. Другими двумя представителями эхинокандинов являются микафунгин, разрешенный для применения в Японии, и анидулафунгин, находящийся на стадии клинический испытаний.

  • 1. Hoffman H.L., Pfaller M.A.In vitrosusceptibility testing.Pharmacotherapy 2001;21:111S-23S.
  • 2. Perea S., Patterson T.F. Antifungal resistance in patho-genic fungi. Clin Infect Dis 2002;35:1073-80.
  • 3. Walsh T.J. Echinocandins – an advance in the primarytreatment of invasive candidiasis. N Engl J Med2002;347:2070-2.
  • 4. Denning D.W. Echinocandins: a new class of antifungal.J Antimicrob Chemother 2002;49:889-91.
  • 5. Rybowicz J., Gurk-Turner C. Caspofungin: the first agentavailable in the echinocandin class of antifungals. BUMCProceedings 2002;15:97-9.
  • 6. Pacetti S.A., Gelone S.P. Caspofungin acetate for treat-ment of invasive fungal infections. Ann Pharmacother2003;37:90-8.
  • 7. Walsh T.J., Adamson P.C., Seibel N.L. Pharmacokineticsof caspofungin in pediatric patients. Proceedings of 42thICAAC; 2002 Sep 27–30; San Diego, USA. M-896.
  • 8. Cancidas (caspofungin acetate) leaflet. Merk & Co.,Inc. Available from: http://www.cancidas.com.
  • 9. Hoang A. Caspofungin acetate: an antifungal agent. Am JHealth Syst Pharm 2001;58:1206-14.
  • 10. Maertens J., Raad I., Petrikkos G., et al. Update of themulticenter, noncomparative study of caspofungin inadults with invasive aspergillosis refractory or intolerantto other antifungal agents: analysis of 90 patients. 42thICAAC, San Diego; 2002. Abstract M-868.
  • 11. Mora-Duarte J., Betts R., Rotstein C., et al. Comparisonof caspofungin and amphotericin B for invasive candidia-sis. N Engl J Med 2002;374:2020-9.
  • 12. Villanueva A., Arathoon E.G., Gotuzzo E., et al. A ran-domized double-blind study of caspofungin versusamphotericin for the treatment of candidal esophagitis.Clin Infect Dis 2001;33:1529-35.
  • 13. Walsh T.J., Adamson P.C., Seibel N.L. Pharmacokineticsof caspofungin in pediatric patients. Proceedings of 42thICAAC; 2002 Sep 27–30; San Diego, USA. M-896.
Просмотров
Поделились

Процитировали Crossref

Современное место эхинокандинов в терапии и профилактике инвазивных микозов: краткий обзор

Аннотация

Инвазивные грибковые инфекции продолжают демонстрировать неуклонный рост в различных популяциях пациентов, сопровождаясь высокими показателями как заболеваемости, так и атрибутивной летальности. Для терапии инвазивных микозов в настоящее время доступно небольшое число препаратов, к которым относятся полиены, азолы, эхинокандины, аллиламины и флуцитозин. Среди указанных групп эхинокандины – анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин – представляют собой ключевой класс противогрибковых препаратов, прежде всего для терапии самой распространенной формы системных грибковых инфекций – инвазивного кандидоза. Обладая уникальным механизмом действия, обуславливающим фунгицидную активность в отношении дрожжевых патогенов, предсказуемым профилем фармакокинетики, а также хорошей переносимостью, эхинокандины прочно заняли лидирующие позиции в терапии инфекций, вызванных грибами рода Candida. Помимо этого, они используются в терапии рефрактерных случаев инвазивного аспергиллеза и для профилактики инвазивных микозов в отдельных популяциях пациентов. В данном обзоре приведены основные клинико-фармакологические характеристики эхинокандинов, а также представлено их позиционирование в текущих версиях практических рекомендаций.

  • 1. Brown G.D., Denning D.W., Gow N.A., Levitz S.M., Netea M.G., White T.C. Hidden killers: human fungal infections. Sci Transl Med. 2012;4:165rv13. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004404
  • 2. Sanguinetti M., Posteraro, B., Lass-Flörl C. Antifungal drug resistance among Candida species: Mechanisms and clinical impact. Mycoses. 2015;58:2-13. DOI: 10.1111/myc.12330
  • 3. Klimko N., Kozlova Y., Khostelidi S., Shadrivova O., Borzova Y., Burygina E., et al. The burden of serious fungal diseases in Russia. Mycoses. 2015;58(Suppl. 5):58-62. DOI: 10.1111/myc.12388
  • 4. Bassetti M., Bouza E. Invasive mould infections in the ICU setting: complexities and solutions. J Antimicrob Chemother. 2017;(72 Suppl. 1):i39-i47. DOI: 10.1093/jac/dkx032
  • 5. Perlin D.S. Mechanisms of echinocandin antifungal drug resistance. Ann N Y Acad Sci. 2015;1354:1-11. DOI: 10.1111/nyas.12831
  • 6. Stan C.D., Tuchiluş C., Stan C.I. Echinocandins – new antifungal agents. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2014;118(2):528-536. PMID: 25076727
  • 7. Odds F.C., Brown A.J., Gow N.A. Antifungal agents: mechanisms of action. Trends Microbiol. 2003;11:272-279. DOI: 10.1016/s0966-842x(03)00117-3
  • 8. Aguilar-Zapata D., Petraitiene R., Petraitis V. Echinocandins: the expanding antifungal armamentarium. Clin Infect Dis. 2015;61:S604-S611. DOI: 10.1093/cid/civ814
  • 9. Balkovec J.M., Hughes D.L., Masurekar P.S., Sable C.A., Schwartz R.E., Singh S.B. Discovery and development of first in class antifungal caspofungin (CANCIDAS®) – A case study. Nat Prod Rep. 2014;31:15-34. DOI: 10.1039/c3np70070d
  • 10. U.S. FDA Approves Supplemental New Drug Application (sNDA) for Expanded Indication of MYCAMINE® (micafungin for injection) for the Treatment of Invasive Candidiasis in Pediatric Patients Less Than 4 Months of Age; Astellas Pharma US, Inc.: Tokyo, Japan. Available at: www.astellas.com/us/news/4761 (Accessed June 14, 2020).
  • 11. Cappelletty D., Eiselstein-McKitrick K. The echinocandins. Pharmacotherapy. 2007;27:369-388. DOI: 10.1592/phco.27.3.369
  • 12. Sucher A.J., Chahine E.B., Balcer H.E. Echinocandins: the newest class of antifungals. Ann Pharmacother. 2009;43:1647-1657. DOI: 10.1345/aph.1M237
  • 13. Chowdhary A., Sharma C., Meis J.F. Candida auris: A rapidly emerging cause of hospital-acquired multidrug-resistant fungal infections globally. PLoS Pathog. 2017;13:e1006290. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006290
  • 14. Chowdhary A., Voss A., Meis J.F. Multidrug-resistant Candida auris: ‘new kid on the block’ in hospital-associated infections? J Hosp Infect. 2016;94:209-212. DOI: 10.1016/j.jhin.2016.08.004
  • 15. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Clinical Breakpoints for Antifungals. Available at: www.eucast.org/astoffungi/clinicalbreakpointsforantifungals/ (Accessed June 13, 2020).
  • 16. Espinel-Ingroff A., Arendrup M.C., Pfaller M.A., Bonfietti L.X., Bustamante B., Canton E., et al. Interlaboratory variability of Caspofungin MICs for Candida spp. Using CLSI and EUCAST methods: should the clinical laboratory be testing this agent? Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(12):5836-5842. DOI: 10.1128/AAC.01519-13
  • 17. Nivoix Y., Ledoux M.P., Herbrecht R. Antifungal therapy: new and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020;41(1):158174. DOI: 10.1055/s-0039-3400291
  • 18. Walker L.A., Gow N.A., Munro C.A. Fungal echinocandin resistance. Fungal Genet Biol. 2010;47:117-126. DOI: 10.1016/j.fgb.2009.09.00
  • 19. McBride J.A., Gauthier G.M., Klein B.S. Clinical manifestations and treatment of blastomycosis. Clin Chest Med. 2017;38:435449. DOI: 10.1016/j.ccm.2017.04.006
  • 20. Thompson G.R. 3rd, Barker B.M., Wiederhold N.P. Large-scale evaluation of in vitro amphotericin B, triazole, and echinocandin activity against Coccidioides species from U.S. institutions. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61:e02634-16. DOI: 10.1128/AAC.02634-16
  • 21. Kahn J.N., Hsu M.J., Racine F., Giacobbe R., Motyl M. Caspofungin susceptibility in Aspergillus and non-Aspergillus molds: inhibition of glucan synthase and reduction of beta-D-1,3 glucan levels in culture. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(6):2214-2216. DOI: 10.1128/AAC.01610-05
  • 22. Park S., Kelly R., Kahn J.N., Robles J., Hsu M.-J., Register E., et al. Specific substitutions in the echinocandin target fks1p account for reduced susceptibility of rare laboratory and clinical Candida sp. isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:32643273. DOI: 10.1128/AAC.49.8.3264-3273.2005
  • 23. Grossman N.T., Chiller T.M., Lockhart S.R. Epidemiology of echinocandin resistance in Candida. Curr Fungal Infect Rep. 2014;8:243-248. DOI: 10.1007/s12281-014-0209-7
  • 24. Castanheira M., Woosley L.N., Diekema D.J., Messer S.A., Jones R.N., Pfaller M.A. Low prevalence of fks1 hot spot 1 mutations in a worldwide collection of Candida strains. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:2655-2659. DOI: 10.1128/AAC.01711-09
  • 25. Alexander B.D., Johnson M.D., Pfeiffer C.D., Jiménez-Ortigosa C., Catania J., Booker R., et al. Increasing echinocandin resistance in Candida glabrata: clinical failure correlates with presence of fks mutations and elevated minimum inhibitory concentrations. Clin Infect Dis. 2013;56:1724-1732. DOI: 10.1093/cid/cit136
  • 26. Coste A.T., Kritikos A., Li J., Khanna N., Goldenberger D., Garzoni C., et al. Emerging echinocandin-resistant Candida albicans and glabrata in Switzerland. Infection. 2020. Online ahead of print. DOI: 10.1007/s15010-020-01475-8
  • 27. Veselov A.V., Vasilyeva N.V., Bogomolova T.S., Raush E.R., Kutsevalova O.Yu., Nizhegorodtseva I.A., et al. Susceptibility testing of Candida glabrata clinical strains to echinocandins using SensititreTM YeastOneTM system. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2018;20(1):49-54. Russian. (Веселов А.В., Васильева Н.В., Богомолова Т.С., Рауш Е.Р., Куцевалова О.Ю., Нижегородцева И.А. и соавт. Определение чувствительности клинических штаммов Candida glabrata к эхинокандинам с помощью системы Sensititre™ YeastOne™. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018;20(1):49-54.) DOI: 10.36488/cmac.2018.1.49-54
  • 28. Centers for Disease Control and Prevention. Infection Prevention and Control for Candida auris. Available at: www.cdc.gov/fungal/candida-auris/c-auris-infection-control.html (Accessed July 9, 2020).
  • 29. Schelenz S., Hagen F., Rhodes J.L., Abdolrasouli A., Chowdhary A., Hall A., et al. First hospital outbreak of the globally emerging Candida auris in a European hospital. Antimicrob Resist Infect Control. 2016;5:35. DOI: 10.1186/s13756-016-0132-5
  • 30. Calvo B., Melo A.S., Perozo-Mena A., Hernandez M., Francisco E.C., Hagen F., et al. First report of Candida auris in America: clinical and microbiological aspects of 18 episodes of candidemia. J Infect. 2016;73:369-374. DOI: 10.1016/j.jinf.2016.07.008
  • 31. Sears D., Schwartz B.S. Candida auris: an emerging multidrugresistant pathogen. Int J Infect Dis. 2017;63:95-98. DOI: 10.1016/j.ijid.2017.08.017
  • 32. Al Maani A., Paul H., Al-Rashdi A., Al Wahaibi A., Al-Jardani A., Al Abri A.M., et al. Ongoing challenges with healthcareassociated Candida auris outbreaks in Oman. J Fungi (Basel). 2019;5:101. DOI: 10.3390/jof5040101
  • 33. Chowdhary A., Prakash A., Sharma C., Kordalewska M., Kumar A., Sarma S., et al. A multicentre study of antifungal susceptibility patterns among 350 Candida auris isolates (200917) in India: role of the ERG11 and FKS1 genes in azole and echinocandin resistance. J Antimicrob Chemother. 2018;73:891899. DOI: 10.1093/jac/dkx480
  • 34. Ruggero M.A., Topal J.E. Development of echinocandin-resistant Candida albicans candidemia following brief prophylactic exposure to micafungin therapy. Transpl Infect Dis. 2014;16:469472. DOI: 10.1111/tid.12230
  • 35. Bizerra F.C., Jimenez-Ortigosa C., Souza A.C., Breda G.L., Queiroz-Telles F., Perlin D.S., et al. Breakthrough candidemia due to multidrug-resistant Candida glabrata during prophylaxis with a low dose of micafungin. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:2438-2440. DOI: 10.1128/AAC.02189-13
  • 36. Fekkar A., Dannaoui E., Meyer I., Imbert S., Brossas J.Y., Uzunov M., et al. Emergence of echinocandin-resistant Candida spp. in a hospital setting: A consequence of 10 years of increasing use of antifungal therapy? Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33:14891496. DOI: 10.1007/s10096-014-2096-9
  • 37. Shields R.K., Nguyen M.H., Clancy C.J. Clinical perspectives on echinocandin resistance among Candida species. Curr Opin Infect Dis. 2015;28:514-522. DOI: 10.1097/QCO.0000000000000215
  • 38. Perlin D.S. Echinocandin resistance, susceptibility testing and prophylaxis: implications for patient management. Drugs. 2014;74:1573-1585. DOI: 10.1007/s40265-014-0286-5
  • 39. Shields R.K., Nguyen M.H., Press E.G., Cumbie R., Driscoll E., Pasculle A.W., et al. Rate of FKS mutations among consecutive Candida isolates causing bloodstream infection. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:7465-7470. DOI: 10.1128/AAC.01973-15
  • 40. Niimi K., Maki K., Ikeda F., Holmes A.R., Lamping E., Niimi M., et al. Overexpression of Candida albicans CDR1, CDR2, or MDR1 does not produce significant changes in echinocandin susceptibility. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:11481155. DOI: 10.1128/AAC.50.4.1148-1155.2006
  • 41. Perlin D.S. Resistance to echinocandin-class antifungal drugs. Drug Resist Updat. 2007;10:121-130. DOI: 10.1016/j.drup.2007.04.002
  • 42. Lesage G., Bussey H. Cell wall assembly in Saccharomyces cerevisiae. Microbiol Mol Biol Rev. 2006;70:317-343. DOI: 10.1128/MMBR.00038-05
  • 43. Cowen L.E., Steinbach W.J. Stress, drugs, and evolution: the role of cellular signaling in fungal drug resistance. Eukaryot Cell. 2008;7:747-764. DOI: 10.1128/EC.00041-08
  • 44. Felton T., Troke P.F., Hope W. Tissue penetration of antifungal agents. Clin Microbiol Rev. 2014;1:68-88. DOI: 10.1128/CMR.00046-13
  • 45. Eschenauer G., Depestel D., Carveret P., et al. Comparison of echinocandin antifungals. Ther Clin Risk Manag. 2007;1:71-97. DOI: 10.2147/tcrm.2007.3.1.71
  • 46. Perlin D.S. Current perspectives on echinocandin class drugs. Future Microbiol. 2011;6:441-457. DOI: 10.2217/fmb.11.19
  • 47. Kartsonis N.A., Nielsen J., Douglas C.M. Caspofungin: The first in a new class of antifungal agents. Drug Resist Updat. 2003;6:197-218. DOI: 10.1016/s1368-7646(03)00064-5
  • 48. Vazquez J.A. Anidulafungin: a new echinocandin with a novel profile. Clin Ther. 2005;27(6):657-673. DOI: 10.1016/j.clinthera.2005.06.010
  • 49. Patil A., Majumdar S. Echinocandins in antifungal pharmacotherapy. J Pharm Pharmacol. 2017;69(12):1635-1660. DOI: 10.1111/jphp.12780
  • 50. Wiederhold N.P., Lewis J.S. The echinocandin micafungin: a review of the pharmacology, spectrum of activity, clinical efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother. 2007;8:1155-1166. DOI: 10.1517/14656566.8.8.1155
  • 51. Kapralos I., Mainas E., Apostolopoulou O., Siopi M., Neroutsos E., Apostolidi S., et al. Population pharmacokinetics of anidulafungin in ICU patients assessing inter- and intra-subject variability. Br J Clin Pharmacol. 2020;10.1111/bcp.14457. DOI: 10.1111/bcp.14457
  • 52. Chen S., Slavin M., Sorrell T. Echinocandin antifungal drugs in fungal infections: a comparison. Drugs. 2011;71(1):11-41. DOI: 10.2165/11585270-000000000-00000
  • 53. Villanueva A., Arathoon E., Gotuzzo E., Berman R., DiNubile M., Sable C. A randomized double-blind study of caspofungin versus amphotericin for the treatment of candidal esophagitis. Clin Infect Dis. 2001;9:1529-1535. DOI: 10.1086/323401
  • 54. Villanueva A., Gotuzzo E., Arathoon E., Noriega L.M., Kartsonis N., Lupinacci R., et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med. 2002;4:294-299. DOI: 10.1016/s0002-9343(02)01191-9
  • 55. Arathoon E., Gotuzzo E., Noriega L.M., Berman R., DiNubile M., Sable C. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases. Antimicrob Agents Chemother. 2002;2:451-457. DOI: 10.1128/aac.46.2.451-457.2002
  • 56. Mora-Duarte J., Betts R., Rotstein C., Colombo A.L., ThompsonMoya L., Smietana J., et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2002;347(25):2020-2029. DOI: 10.1056/NEJMoa021585
  • 57. Maertens J., Raad I., Petrikkos G., Boogaerts M., Selleslag D., Petersen F.B., et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis. 2004;11:15631571. DOI: 10.1086/423381
  • 58. Aoun M. Clinical efficacy of caspofungin in the treatment of invasive aspergillosis. Med Mycol. 2006;1:S363-S366. DOI: 10.1080/13693780600860961
  • 59. Colombo A., Ngai A.L., Bourque M., Bradshaw S., Strohmaier K., Taylor A., et al. Caspofungin use in patients with invasive candidiasis caused by common non-albicans Candida species: review of the caspofungin database. Antimicrob Agents Chemother. 2010;5:1864-1871. DOI: 10.1128/AAC.0091109
  • 60. Maertens J., Egerer G., Shin W.S., Reichert D., Stek M., Chandwani S., et al. Caspofungin use indaily clinical practice for treatmentof invasive aspergillosis: results of aprospective observational registry. BMC Infect Dis. 2010;1:182. DOI: 10.1186/1471-2334-10-182
  • 61. Groll A., Attarbaschi A., Schuster F.R., Herzog N., Grigull L., Dworzak M.N., et al. Treatment with caspofungin in immunocompromised paediatric patients: a multicentre survey. J Antimicrob Chemother. 2006;57:527-535. DOI: 10.1093/jac/dkl009
  • 62. Mattiuzzi G., Alvarado G., Giles F.J., Ostrosky-Zeichner L., Cortes J., O’brien S., et al. Open-label, randomized comparison of itraconazole versus caspofungin for prophylaxis in patients with hematologic malignancies. Antimicrob Agents Chemother. 2005;1:143-147. DOI: 10.1128/AAC.50.1.143-147.2006
  • 63. Doring M., Hartmann U., Erbacher A., Lang P., Handgretinger R., Müller I. Caspofungin as antifungal prophylaxis in pediatric patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective analysis. BMC Infect Dis. 2012;12:151. DOI: 10.1186/1471-2334-12-151
  • 64. Kohno S., Masaoka T., Yamaguchi H., Mori T., Urabe A., Ito A., et al. A multicenter, open label clinical study of micafungin (FK463) in the treatment of deep-seated mycosis in Japan. Scand J Infect Dis. 2004;5:372-379. DOI: 10.1080/00365540410020406
  • 65. Ostrosky-Zeichner L., Kontoyiannis D., Raffalli J., Mullane K.M., Vazquez J., Anaissie E.J., et al. International, open-label, noncomparative, clinical trial of micafungin alone and in combination for treatment of newly diagnosed and refractory candidemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;10:654-661. DOI: 10.1007/s10096-005-0024-8
  • 66. Kuse E.-R., Chetchotisakd P., da Cunha C., Ruhnke M., Barrios C., Raghunadharao D., et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet. 2007;369(9572):15191527. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60605-9
  • 67. De Wet N., Llanos-Cuentas A., Suleiman J., Baraldi E., Krantz E., Della Negra M., et al. A randomized, double-blind, parallel-group, dose-response study of micafungin compared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis in HIV-positive patients. Clin Infect Dis. 2004;6:842-849. DOI: 10.1086/423377
  • 68. Andes D., Reynolds D.K., Van Wart S.A., Lepak A.J., Kovanda L., Bhavnani S.M. Clinical pharmacodynamic index identification for micafungin in esophageal candidiasis: dosing strategy optimization. Antimicrob Agents Chemother. 2013;11:57145716. DOI: 10.1128/AAC.01057-13
  • 69. Van Burik J., Ratanatharathorn V., Stepan D., Miller C.B., Lipton J.H., Vesole D.H., et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2004;10:1407-1416. DOI: 10.1086/422312
  • 70. Huang X., Chen H., Han M., Zou P., Wu D., Lai Y., et al. Multicenter, randomized, open-label study comparing the efficacy and safety of micafungin versus itraconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in patients undergoing hematopoietic stem cell transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;10:1509-1516. DOI: 10.1016/j.bbmt.2012.03.014
  • 71. Arrieta A., Maddison P., Groll A.H. Safety of micafungin in pediatric clinical trials. Pediatr Infect Dis J. 2011;6:e97-e102. DOI: 10.1097/INF.0b013e3182127eaf
  • 72. Manzoni P, Wu C, Tweddle L, Roilides E. Micafungin in premature and non-premature infants: a systematic review of 9 clinical trials. Pediatr Infect Dis J. 2014;33(11):e291-8. DOI: 10.1097/INF.0000000000000434
  • 73. Krause D., Simjee A.E., van Rensburg C., Viljoen J., Walsh T.J., Goldstein B.P., et al. A randomized, double-blind trial of anidulafungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Clin Infect Dis. 2004;6:770-775. DOI: 10.1086/423378
  • 74. Krause D., Reinhardt J., Vazquez J.A., Reboli A., Goldstein B.P., Wible M., et al. Phase 2, randomized, dose-ranging study evaluating the safety and efficacy of anidulafungin in invasive candidiasis and candidemia. Antimicrob Agents Chemother. 2004;6:2021-2024. DOI: 10.1128/AAC.48.6.20212024.2004
  • 75. Reboli A., Rotstein C., Pappas P.G., Chapman S.W., Kett D.H., Kumar D., et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007;24:2472-2482. DOI: 10.1056/NEJMoa066906
  • 76. Winston D., Limaye A.P., Pelletier S., Safdar N., Morris M.I., Meneses K., et al. Randomized, double-blind trial of anidulafungin versus fluconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in high-risk liver transplant recipients. Am J Transplant. 2014;12:2758-2764. DOI: 10.1111/ajt.12963
  • 77. Ruhnke M., Paiva J.A., Meersseman W., Pachl J., Grigoras I., Sganga G., et al. Anidulafungin for the treatment of candidaemia/invasive candidiasis in selected critically ill patients. Clin Microbiol Infect. 2012;7:680-687. DOI: 10.1111/j.14690691.2012.03784.x
  • 78. Benjamin D.K. Jr, Driscoll T., Seibel N.L., Gonzalez C.E., Roden M., Kilaru R., et al. Safety and pharmacokinetics of intravenous anidulafungin in children with neutropenia at high risk for invasive fungal infections. Antimicrob Agents Chemother. 2006;2:632-638. DOI: 10.1128/AAC.50.2.632-638.2006
  • 79. Roilides E., Carlesse F., Tawadrous M., Leister-Tebbe H., Conte U., Raber S., et al. Safety, efficacy and pharmacokinetics of anidulafungin in patients 1 month to <2 years of age with invasive candidiasis, including candidemia. Pediatr Infect Dis J. 2020;39:305-309. DOI: 10.1097/INF.0000000000002568
  • 80. Roilides E., Carlesse F., Leister-Tebbe H., Conte U., Yan J.L., Liu P., et al. A prospective, open-label study to assess the safety, tolerability and efficacy of anidulafungin in the treatment of invasive candidiasis in children 2 to <18 years of age. Pediatr Infect Dis J. 2019;38:275-279. DOI: 10.1097/INF.0000000000002237
  • 81. Klimko N.N., Rubinchik V.Ye., Sobol M.M., Larionova V.B., Tyrenko V.V., Talipova L.I., et al. Multicenter observational study of anidulafungin using – ERA (Eraxis in Russia). Problemy medicinskoj mikologii. 2018;20(3):21-25. Russian. (Климко Н.Н., Рубинчик В.Е., Соболь М.М., Ларионова В.Б., Тыренко В.В., Талипова Л.И. и соавт. Результаты проспективного многоцентрового исследования применения анидулафунгина – ЭРА (Эраксис в Российской Федерации). Проблемы медицинской микологии. 2018;20(3):21-25.)
  • 82. Pappas P.G., Kauffman C.A., Andes D.R., Clancy C.J., Marr K.A., Ostrosky-Zeichner L., et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;62(4):e1-50. DOI: 10.1093/cid/civ933
  • 83. Ullmann A., Aguado J.M., Arikan-Akdagli S., Denning D.W., Groll A.H., Lagrou K., et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMIDECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect. 2018;24(Suppl. 1):e1-e38. DOI: 10.1016/j.cmi.2018.01.002
  • 84. Tissot F., Agrawal S., Pagano L., Petrikkos G., Groll A.H., SkiadaA., et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica. 2017;102(3):433444. DOI: 10.3324/haematol.2016.152900
  • 85. Maertens J.A., Girmenia C., Brüggemann R.J., Duarte R.F., Kibbler C., Ljungman P., et al. European guidelines for primary antifungal prophylaxis in adult haematology patients: summary of the updated recommendations from the European Conference on Infections in Leukaemia. J Antimicrob Chemother. 2018;73(12):3221-3230. DOI: 10.1093/jac/dky286
  • 86. Ruhnke M., Cornely O., Schmidt-Hieber M., Alakel N., Boell B., Buchheidt D., et al. Treatment of invasive fungal diseases in cancer patients-revised 2019 recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Mycoses. 2020;63(7):653682. DOI: 10.1111/myc.13082
  • 87. Capoor M.R., Subudhi C.P., Collier A., Bal A.M. Antifungal stewardship with an emphasis on candidaemia. J Glob Antimicrob Resist. 2019;19:262-268. DOI: 10.1016/j.jgar.2019.05.030
  • 88. Ioannidis K., Papachristos A., Skarlatinis I., Kiospe F., Sotiriou S., Papadogeorgaki E., et al. Do we need to adopt antifungal stewardship programmes? Eur J Hosp Pharm. 2020;27(1):14-18. DOI: 10.1136/ejhpharm-2017-001467
Просмотров
Поделились

Процитировали Crossref

Эксперты FDA одобрили препарат КАНЦИДАС для лечения аспергиллеза

Консультативный комитет FDA по противовирусным средствам (США) рекомендовал разрешить применение противогрибкового препарата Канцидас (каспофунгин) производства компании «Мерк Шарп и Доум», предназначенного для лечения больных с инвазивным аспергиллезом. Этот препарат следует вводить 1 раз в сутки внутривенно пациентам, у которых другие виды противогрибкового лечения оказались неэффективны.

Канцидас является первым представителем нового класса противогрибковых фармакологических средств — эхинокандинов, который в ближайшее время поступит на фармацевтический рынок. Хинокандины являются новым классом противогрибковых препаратов, который создан в течение последних 40 лет. Они описаны в литературе как «пенициллин для грибков», поскольку механизм их действия обусловлен способностью нарушать формирование клеточной стенки грибка, подобно тому, как пенициллин нарушает синтез клеточной стенки бактерий. В настоящее время применяют две группы противогрибковых препаратов — полиены (например, амфотерицин В) и азолы (включающие флуконазол и итраконазол). При этом обе группы препаратов имеют достаточно серьезные ограничения для применения, связанные как с развитием устойчивости к ним микроорганизмов, так и возможных побочных эффектов. В 1998 г. в США около 2,5 млн человек были госпитализированы для проведения химиотерапии, трансплантации органов и лечения СПИДа. У 25% из них развивалась тяжелая грибковая инфекция, вызванная грибами рода Аspergillus или Candida. Смертность от аспергиллеза у этой категории больных составила 65%, от кандидоза — 38%.

Рекомендация консультативного комитета FDA по противовирусным средствам была основана на результатах клинического исследования открытого типа по изучению эффективности препарата Канцидас, в котором принимали участие 69 пациентов. Эффективность лечения Канцидасом сравнивали с данными ретроспективного анализа историй болезни 229 пациентов с аспергиллезом, леченных амфотерицином В. Эффективность каспофунгина оказалась выше, чем амфотерицина В.

Представители компании «Мерк Шарп и Доум» заявили, что проведение рандомизированного, контролируемого исследования, к сожалению, было невозможным в связи с редкостью агрессивной формы данного заболевания и высокой летальностью при нем.

В настоящее время изучаются другие эхинокандины, которые, вероятно можно будет применять для лечения больных с грибковыми инфекциями. Так, компания «Версикор» скоро приступит к ІІІ фазе клинических испытаний препарата V-эхинокандин, предназначенного для терапии кандидозных эзофагитов, которые в основном наблюдаются у больных СПИДом. Результаты ІІ фазы клинических испытаний позволяют надеяться, что V-эхинокандин станет безопасным и эффективным препаратом для лечения кандидоза пищевода.

По материалам журнала «Scrip»

Инвазивный кандидоз у детей | Климко

1. Zaoutis T.E., Prasad P.A., Localio A.R., Coffin S.E., Bell L.M., Walsh T.J., Gross R. Risk factors and predictors for candidemia in pediatric intensive care unit patients: implications for prevention.Сlinical infectious disease.2010;51(5):e38-45. doi: 10.1086/655698.

2. Pfaller M.A., Diekema D.J. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clinical Microbiology Reviews. 2007;20(1):133-163. doi:10.1128/CMR.00029-06.

3. Pana Z.D., Roilides E., Warris A., Groll A.H., Zaoutis T. Epidemiology of invasive fungal disease in children. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. 2017; 6(1):S3-S11. doi: 10.1093/jpids/pix046.

4. Steinbach W.J. Pediatric invasive candidiasis: epidemiology and diagnosis in children. Journal of Fungi. 2016; 2(1):5. Published 2016 Jan 8. doi:10.3390/jof2010005.

5. Steinbach W.J., Roilides E., Berman D., Hoffman J.A., Groll A.H., Bin-Hussain I., Palazzi D.L., Castagnola E., Halasa N., Velegraki A., Dvorak C.C., Charkabarti A., Sung L., Danziger-Isakov L., Lachenauer C., Arrieta A., Knapp K., Abzug M.J., Ziebold C., Lehrnbecher T., Klingspor L., Warris A., Leckerman K., Martling T., Walsh T.J., Benjamin D.K., Zaoutis T.E. International Pediatric Fungal Network. Results from a prospective, international, epidemiologic study of invasive candidiasis in children and neonates. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2012; 31(12): 1252-1257. doi: 10.1097/INF.0b013e3182737427. PMID: 22982980.

6. Pana Z.D., Kotzadamis D., Roilides E. Invasive Candidiasis in Pediatric Intensive Care Unit. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2018 Dec; 37 (12):1309-1311 doi: 10.1097/INF.0000000000002186.

7. Маркова, И.В. Инвазивный кандидоз/кандидемия у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток И.В. Маркова [и др.] // Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2019. – № 18 (2). – С. 53‒58.

8. Pasqualotto A., de Moraes A., Zanini R., Severo L. Analysis of independent risk factors for death among pediatric patients with candidemia and a central venous catheter in place. Infect Control Hospital Epidemiology. 2007; 28:799-804.

9. Tragiannidis A., Fegeler W., Rellensmann G., et al. Candidaemia in a European Paediatric University Hospital: A 10-year observational study. Clinical Microbiology Infection. 2012;18:E27-E30.

10. Caggiano G., Lovero G., De Giglio O., et al. Candidemia in the Neonatal Intensive Care Unit: A Retrospective, Observational Survey and Analysis of Literature Data. Biomed Research International. 2017;2017:7901763. doi:10.1155/2017/7901763.

11. Strollo S., Lionakis M.S., Adjemian J., Steiner C.A., Prevots D.R.. Epidemiology of Hospitalizations Associated with Invasive Candidiasis, United States, 2002-2012. Emerging Infectious Diseases journal. 2016;23(1):7-13. doi:10.3201/eid2301.161198.

12. Jordan I., Balaguer M., Lopez-Castilla J.D., Belda S., Shuffelman C., Garcia-Teresa M.A., Madurga P., FloresGonzalez J.C., Anguita P., Aguilar L.; ERICAP Study Group. Per-species risk factors and predictors of invasive Candida infections in patients admitted to pediatric intensive care units: development of ERICAP scoring systems.The Pediatric Infectious Disease Journal. 2014;33(8):187-93. doi: 10.1097/INF.0000000000000274. PMID: 24717965.

13. Rodrigues L.S., Motta F.A., Picharski G.L., Vasconcelos T.M., Riccieri M.C., Dalla-Costa L.M. Invasive candidiasis: Risk factor for mortality in a pediatric tertiary care hospital in south of Brazil. Medicine (Baltimore). 2019; 98(23):e15933. doi:10.1097/MD.0000000000015933.

14. Hammoud M.S., Al-Taiar A., Fouad M., Raina A., Khan Z. Persistent candidemia in neonatal care units: risk factors and clinical significance. International Journal of Infectious Diseases. 2013;17:624-628.

15. Motta F.A., Dalla-Costa L.M., Muro M.D., Cardoso M.N., Picharski G.L., Jaeger G., et al. Risk factors for candidemia mortality in hospitalized children. Journal Pediatric (Rio J). 2017;93:165-171.

16. Blyth C.C., Chen S.C., Slavin M.A., Serena C., Nguyen Q., Marriott D., Ellis D., Meyer W., Sorrell T.C. Not just little adults: candidemia epidemiology, molecular characterization, and antifungal susceptibility in neonatal and pediatric patients. Pediatrics. 2009 May; 123(5):1360-8.

17. Tsai M.H., Hsu J.F., Chu S.M., et al. Clinical and microbiological characteristics, and impact of therapeutic strategies on the outcomes of children with candidemia. Scientific Reports. 2017;7(1):1083. Published 2017 Apr 24. doi:10.1038/s41598-017-01123-6

18. Oeser C., Lamagni T., Heath P.T., Sharland M., Ladhani S. The epidemiology of neonatal and pediatric candidemia in England and Wales, 2000–2009. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2013; 32:23–6.

19. Warris A. European Paediatric Mycology Network (EPMyN)* The European Paediatric Mycology Network (EPMyN): towards a better understanding and management of fungal infections in children. Current Fungal Infection Reports. 2016; 10:7–9.

20. Santolaya M.E., Alvarado T., Queiroz-Telles F., et al. Active surveillance of candidemia in children from Latin America: a key requirement for improving disease outcome. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2014; 33:40–4.

21. Hsu J.F., Lai M.Y., Lee C.W., et al. Comparison of the incidence, clinical features and outcomes of invasive candidiasis in children and neonates. BMC Infectious Diseases. 2018;18(1):194. Published 2018 Apr 24. doi:10.1186/s12879-018-3100-2.

22. Dutta A., Palazzi D.L. Candida non-albicans versus Candida albicans fungemia in the non-neonatal pediatric population. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2011 Aug; 30(8):664-8.

23. Warris A., Pana Z.D., Oletto A., Lundin R., Castagnola E., Lehrnbecher T., Groll A.H., Roilides E.; EUROCANDY Study Group. Etiology and Outcome of Candidemia in Neonates and Children in Europe: An 11-year Multinational Retrospective Study. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2020 Feb;39(2):114-120. doi: 10.1097/INF.0000000000002530.

24. Prasad P.A., Fisher B.T., Coffin S.E., Walsh T.J., McGowan K.L., Gross R., Zaoutis T.E. Pediatric Risk Factors for Candidemia Secondary to Candida glabrata and Candida krusei Species. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. 2013 Sep;2(3):263-6. doi: 10.1093/jpids/pis093. Epub 2012 Oct 30. PMID: 24009984; PMCID: PMC3761321.

25. Bakir M., Cerikcioglu N., Barton R., Yagci A. Epidemiology of candidemia in a Turkish tertiary care hospital. // APMIS. 2006 Sep; 114(9):601-10.

26. Sutçг M., Acar M., Genç G. E., Kokçu İ., Akturk H., Atay G., Torun S. H., Salman, N., Erturan, Z., Somer A. Evaluation of Candida species and antifungal susceptibilities among children with invasive candidiasis. Turk pediatri arsivi, 2017; 52(3): 145–153.

27. Hope W.W., Castagnola E., Groll A.H., Roilides E., Akova M., Arendrup M.C., et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Clinical Microbiology and Infection. 2012; 18(Suppl 7):38–52.

28. Tissot F., Agrawal S., Pagano L., Petrikkos G., Groll A.H., Skiada A., et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica. 2017; 102(3):433–44.

29. King J., Pana Z.D., Lehrnbecher T., Steinbach W.J., Warris A. Recognition and Clinical Presentation of Invasive Fungal Disease in Neonates and Children. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. 2017;6(suppl_1):S12-S21. doi:10.1093/jpids/pix053.

30. McCullers J.A., Vargas S.L., Flynn P.M., et al. Candidal meningitis in children with cancer. Clinical Infectious Diseases. 2000; 31:451–7.

31. Fierro J.L., Prasad P., Fisher B., Gerber J., Coffin S.E., Walsh T.J., Zaoutis T.E. Ocular manifestations of candidemia in a pediatric population. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2013;32:84–86. doi: 10.1097/INF.0b013e31826f547c.

32. Baley J.E., Ellis F.J. Neonatal candidiasis: ophthalmologic infection. Seminars in Perinatology. 2003; 27:401–5.

33. Pappas P.G., Kauffman C.A., Andes D.R., et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. 2016; 62:e1–50.

34. Gamaletsou M.N., Kontoyiannis D.P., Sipsas N.V., et al. Candida osteomyelitis: analysis of 207 pediatric and adult cases (1970–2011). Clinical Infectious Diseases. 2012; 55:1338–51.

35. Gamaletsou M.N., Rammaert B., Bueno M.A., et al. Candida arthritis: analysis of 112 pediatric and adult cases. Open Forum Infectious Diseases. 2016; 3:ofv207.

36. Garcia-Agudo R., Garcia-Martos P. Clinical and microbiological aspects of fungal peritonitis in peritoneal dialysis. Nefrologia. 2009;29(6):506-17. Spanish. doi: 10.3265/Nefrologia.2009.29.6.5650.en.full.

37. Raaijmakers R., Schroder C., Monnens L., Cornelissen E., Warris A. Fungal peritonitis in children on peritoneal dialysis. Pediatric Nephrology. 2007 Feb;22(2):288-93. doi: 10.1007/s00467-006-0289-x. Epub 2006 Nov 17. PMID: 17111161.

38. Lin Y.T., Hsieh K.S., Chen Y.S., et al. Infective endocarditis in children without underlying heart disease. Journal of Microbiology, Immunology. 2013; 46:121–8.

39. Kara A., Devrim İ., Meşe T., Bayram N., Yılmazer M., G lfidan G. The Frequency of Infective Endocarditis in Candida Bloodstream Infections: a Retrospective Study in a Child Hospital. Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery. 2018; 33(1):54- 58. doi:10.21470/1678-9741-2017-0049

40. Ruhnke M., Schwartz S. Recent developments in the management of invasive fungal infections in patients with oncohematological diseases. Therapeutic Advances in Hematology. 2016; 7(6):345-359. doi:10.1177/2040620716656381.

41. Castagnola E., Faraci M., Moroni C., et al. Invasive mycoses in children receiving hemopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(Suppl 2):S107–11.

42. Donker A.E., Mavinkurve-Groothuis A.M., van Die L.E., et al. Favorable outcome of chronic disseminated candidiasis in four pediatric patients with hematological malignancies. Medical Mycology. 2012; 50:315–9.

43. Walsh T.J., Katragkou A., Chen T., Salvatore C.M., Roilides E. Invasive Candidiasis in Infants and Children: Recent Advances in Epidemiology, Diagnosis, and Treatment. Journal of Fungi. 2019; 5(1):11. Published 2019 Jan 24. doi:10.3390/jof5010011.

44. Roilides E. Invasive candidiasis in neonates and children. Early Human Development. 2011;87:S75–S76. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2011.01.017.

45. Clancy C.J., Nguyen M.H. Finding the “missing 50%” of invasive candidiasis: How nonculture diagnostics will improve understanding of disease spectrum and transform patient care. Clinical Infectious Diseases. 2013;56:1284–1292. doi: 10.1093/cid/cit006.

46. Cuenca-Estrella M., Verweij P.E., Arendrup M.C., Arikan-Akdagli S., Bille J., Donnelly J.P., Jensen H.E., Lass-Florl C., Richardson M.D., Akova M., et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: Diagnostic procedures. Clinical Microbiology and Infection. 2012;18:9– 18. doi: 10.1111/1469-0691.12038.

47. Beyda N.D., Alam M.J., Garey K.W. Comparison of the T2Dx instrument with T2Candida assay and automated blood culture in the detection of Candida species using seeded blood samples. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2013;77(4):324-6. https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2013.07.007

48. Lamoth F., Cruciani M., Mengoli C., Castagnola E., Lortholary O., Richardson M., Marchetti O. -Glucan antigenemia assay for the diagnosis of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies: A systematic review and meta-analysis of cohort studies from the Third European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-3) Clin. Infect. Dis. 2012;54:633–643. doi: 10.1093/cid/cir897.

49. Goudjil S., Kongolo G., Dusol L., Imestouren F., Cornu M., Leke A., Chouaki T. (1–3)-β-d-glucan levels in candidiasis infections in the critically ill neonate. The journal of maternalfetal and neonatal medicine. 2013; 26:44–48. doi:10.3109/14767058.2012.722716.

50. Smith P.B., Benjamin D.K.J., Alexander B.D., Johnson M.D., Finkelman M.A., Steinbach W.J. Quantification of 1,3-β-d-glucan levels in children: Preliminary data for diagnostic use of the β-glucan assay in a pediatric setting. Clinical and Vaccine Immunology. 2007;14:924–925. doi: 10.1128/CVI.00025-07.

51. Cornu M., Goudjil S., Kongolo G., Leke A., Poulain D., Chouaki T., Sendid B. Evaluation of the (1,3)-β-D-glucan assay for the diagnosis of neonatal invasive yeast infections. Medical Mycology. 2018 Jan 1;56(1):78-87. doi: 10.1093/mmy/myx021.

52. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии: Российские рекомендации / отв. ред. Н.Н. Климко . – 2-е изд. доп. и перераб. – М.: Фармтек, 2015.– 96 с.

53. Marchetti O., Lamoth F., Mikulska M., Viscoli C., Verweij P., Bretagne S. ECIL recommendations for the use of biological markers for the diagnosis of invasive fungal diseases in leukemic patients and hematopoietic SCT recipients.Bone Marrow Transplant. 2012;47:846–854. doi: 10.1038/bmt.2011.178.

54. Tang D.L., Chen X., Zhu C.G., Li Z.W., Xia Y., Guo X.G.. Pooled analysis of T2 Candida for rapid diagnosis of candidiasis. BMC Infection Disease. 2019 Sep 11;19(1):798. doi: 10.1186/s12879-019-4419-z.

55. Климко, Н.Н. Результаты проспективного многоцентрового исследования применения анидулафунгина – ЭРА / Н.Н. Климко [и др.] // Проблемы медицинской микологии. – 2018. – T. 20, № 3. – С. 21–25.

56. Bow EJ, Evans G, Fuller J, Laverdière M, Rotstein C, Rennie R, et al. Canadian clinical practice guidelines for invasive candidiasis in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2010;21(4):122–50.

57. Ruhnke M., Rickerts V., Cornely O.A., Buchheidt D., Glöckner A., Heinz W., et al. Diagnosis and therapy of Candida infections: joint recommendations of the German Speaking Mycological Society and the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy. Mycoses. 2011; 54(4): 279–310.

Страница статьи : Гематология и трансфузиология

Клясова Г.А., Охмат В.А., Васильева В.А., Попова М.О., Капорская Т.С., Свешникова Ю.В. и др. Инвазивные микозы у больных острыми лейкозами и у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток. Результаты многоцентрового проспективного наблюдательного исследования в России (RIFI). Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Suppl. 1): 19

Nucci M., Garnica M., Gloria A.B., Lehugeur D.S., Dias V.C., Palma L.C., et al. Invasive fungal diseases in haematopoietic cell transplant recipients and in patients with acute myeloid leukaemia or myelodysplasia in Brazil. Clin. Microbiol. Infect., 2013, 19(8): 745-51. doi: 10.1111/1469-0691.12002

Клясова Г.А., Блохина Е.В., Грачева А.Н., Кравченко С.К., Паровичникова Е.Н., Охмат В.А. и др. Факторы, влияющие на излечение у больных гемобластозами и кандидемией. Терапевтический архив. 2015; 87(7): 77-87. doi: 10.17116/terarkh301587777-87

ASTELLAS PHARMA US INC.: Mycamine® (micafungin sodium) for injection prescribing information. Tokyo: Astellas Pharma, US, Inc.; 2007

Веселов А.В., Козлов Р.С. Инвазивный кандидоз: современные аспекты эпидемиологии, диагностики, терапии и профилактики у различных категорий пациентов (в вопросах и ответах). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016; 18(S2): 1-104

Wiederhold N., Lewis J. The echinocandin micafungin: A review of the pharmacology, spectrum of activity, clinical efficacy and safety. Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8(8):1155-66. doi: 10.1517/14656566.8.8.1155

Клясова Г.А. Антимикробная терапия. В кн.: Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. М.: Практика; 2012: 827-54

De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., Stevens, D.A., Edwards J.E., Calandra T., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (EORTC/MSG) consensus group. Clin. Infect. Dis. 2008; 46(12): 1813-21. doi: 10.1086/588660.

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.03, June 14, 2010. US Department of Health and Human Services. National Institutes of Health National Cancer Institute. Available at: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (accessed 24 Nov 2017).

Maertens J., Marchetti O., Herbrecht R., Cornely O.A., Flückiger U., Frere P., et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009 update. Bone Marrow Transplant. 2011; 46(5): 709-18. doi: 10.1038/bmt.2010.175.

Maertens J. Primary antifungal prophylaxis. Available at: https://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/ECIL/Documents/2014%20ECIL5/ECIL5antifungalprophylaxis%20%2020062014%20Final.pdf (accessed 24 Nov 2017).

van Burik J.A.H., Ratanatharathorn V., Stepan D.E., Miller C.B., Lipton J.H., Vesole D.H., et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin. Infect. Dis. 2004; 39(10): 1407-16. doi: 10.1086/422312.

Tissot F., Agrawal S., Pagano L., Petrikkos G., Groll A.H., Skiada A., et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica. 2017; 102(3): 433-44. doi: 10.3324/haematol.2016.152900.

Kuse E.R., Chetchotisakd P., da Cunha C.A., Ruhnke M., Barrios C., Raghunadharao D., et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidiasis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet. 2007; 369(9572): 1519-27. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60605-9.

Pappas P.G., Rotstein C.M., Betts R.F., Nucci M., Talwar D., De Waele J.J., et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin. Infect. Dis. 2007; 45(7): 883-93. doi: 10.1086/520980.

Tamura K., Urabe A., Yoshida M., Kanamaru A., Kodera Y., Okamoto S., et al. Efficacy and safety of micafungin, an echinocandin antifungal agent, on invasive fungal infections in patients with hematological disorders. Leuk. Lymphoma. 2009; 50(1): 92-100. doi: 10.1080/10428190802635500.

Kubiak D.W., Bryar J.M., McDonnell M.A., Delgado-Flores J.O. Mui E., Baden L.R. Caspofungin vs micafungin for empirical therapy in adult neutropenic patients with persistent fever: a retrospective analysis. Proc. 48th Interscience Conference on Antimicrob. Agents Chemother. Washington, 25-28 Oct. 2008. Available at: http://www.abstractsonline.com/viewer/viewAbstract.asp?CKey={EF0CE200-93C4-4625-8CDE-62E78BC17090}&MKey={26DFAE32-3D6D-446F-9AE5-B759FE42C683}&AKey={B156596F-4F2B-4B7B-9988-53EF0A523ACC}&SKey={41A9FE49-0419-4B58-A874-6663711FCEBB} (accessed 24 Nov 2017)

Schneeweiss S., Carver P.L., Datta K., Galar A., Johnson M.D., Johnson M.G., et al. Short-term risk of liver and renal injury in hospitalized patients using micafungin: a multicentre cohort study. J. Antimicrob. Chemother. 2016; 71(10): 2938-44. doi:10.1093/jac/dkw225.

Huang X., Chen H., Han M., Zou P., Wu D., Lai Y., et al. Multicenter, randomized, open-label study comparing the efficacy and safety of micafungin versus itraconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in patients undergoing hematopoietic stem cell transplant. Biol. Blood Marrow Transplant. 2012; 18(10): 1509-16. doi:10.1016/j.bbmt.2012.03.014.

Shibata Y., Hagihara M., Kato H., Kawasumi N., Hirai J., Nishiyama N., et al. Caspofungin versus micafungin in the incidence of hepatotoxicity in patients with normal to moderate liver failure. J. Infect. Chemother. 2017; 23(6): 349-53. doi: 10.1016/j.jiac.2017.02.008.

Luque S., Campillo N., Alvarez-Lerma F., Ferrandez O., Horcajada J.P., Grau S. Pharmacokinetics of micafungin in patients with pre-existing liver dysfunction: A safe option for treating invasive fungal infections. Enferm. Infecc. Mmicrobial. Clin. 2016; 34(10): 652-4. doi: 10.1016/j.eimc.2015.02.021.

Эхинокандины: луч надежды в противогрибковой лекарственной терапии

Indian J Pharmacol. 2010 февраль; 42(1): 9–11.

Нита Д. Гровер

Кафедра фармакологии, Медицинский колледж и больница Университета Бхарати Видьяпет, Сангли, Махараштра, Индия

Кафедра фармакологии, Медицинский колледж и больница Университета Бхарати Видьяпет, Сангли, Махараштра, Индия

Поступила в редакцию 15 августа 2008 г. ; Пересмотрено 6 февраля 2009 г .; Принято 12 марта 2010 г.

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Растет число инвазивных грибковых инфекций. Амфотерицин В и азольные противогрибковые препараты до сих пор были основой противогрибковой терапии. Высокая частота инъекционной токсичности и нефротоксичности амфотерицина В и появление устойчивых к флуконазолу штаммов Candida glabrata побудили к поиску альтернатив. Эхинокандины представляют собой новый класс противогрибковых препаратов, которые действуют путем ингибирования β (1, 3)-D-глюкансинтазы, ключевого фермента, необходимого для целостности клеточной стенки грибов.

Каспофунгин был первым одобренным препаратом этого класса. Показан при кандидозе пищевода, кандидемии, инвазивном кандидозе, эмпирической терапии при фебрильной нейтропении и инвазивном аспергиллезе. Частота ответа сопоставима с таковой для амфотерицина В и флуконазола. В настоящее время микафунгин одобрен для лечения кандидоза пищевода, для профилактики инфекций candida у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), а также при диссеминированном кандидозе и кандидемии.В настоящее время утвержденными показаниями для анидулафунгина являются кандидоз пищевода, кандидемия и инвазивный кандидоз.

Частота побочных эффектов и нефротоксичности, связанных с инфузией, намного ниже, чем у амфотерицина В. Основными побочными эффектами являются гепатотоксичность и нарушение сывороточных трансаминаз. Может потребоваться контроль функции печени. Однако они более безопасны при почечной недостаточности. Несмотря на то, что это лучший фармакоэкономический выбор, чем амфотерицин В, более высокая стоимость этих препаратов по сравнению с азоловыми противогрибковыми препаратами, вероятно, ограничивает их использование в случаях резистентных к азолам кандидозных инфекций и в качестве терапии спасения при инвазивном аспергиллезе, а не в качестве препаратов первой линии.

Ключевые слова: Анидулафунгин, кандидемия, каспофунгин, эхинокандины, кандидоз пищевода, инвазивный аспергиллез, инвазивный кандидоз, микафунгин при инвазивных грибковых инфекциях.[1,2] Хотя C. albicans является наиболее часто встречающимся изолятом, у пациентов, инфицированных C. albicans , наблюдается самая высокая смертность.[3] Они также демонстрируют пониженную чувствительность к азольным противогрибковым препаратам.[2,4] Флуконазол, который до сих пор был основой лечения, сдает свои позиции из-за растущей устойчивости к C.glabrata . [5]

Аспергиллез является основной причиной заболеваемости у перенесших трансплантацию.[6] Амфотерицин В, который используется против инвазивных грибковых инфекций, имеет очень высокую частоту побочных эффектов, связанных с инфузией, и нефротоксичность. Вориконазол является единственным азольным противогрибковым препаратом, лицензированным для применения при инвазивном аспергиллезе.Внедрение эхинокандинов, нового класса противогрибковых препаратов, на этом фоне является перспективным направлением в противогрибковой терапии.

Эхинокандины представляют собой группу полусинтетических циклических липопептидов с N-связанной ациллипидной боковой цепью. Препараты этого класса: каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин.

Механизм действия

Эхинокандины действуют как неконкурентные ингибиторы β-(1,3)-D-глюкансинтазы, основного компонента клеточной стенки грибов, отсутствующего у млекопитающих.Неспособность организма синтезировать β-(1,3)-D-глюкан приводит к осмотической нестабильности и гибели клеток [7–10]. Candida guilliermondii . Хорошая активность также показана в отношении устойчивых к амфотерицину В и флуконазолу Candida glabrata . Для видов Aspergillus эхинокандины обладают фунгистатической активностью в отличие от амфотерицина В и тризолов, которые проявляют фунгицидную активность.[11–13] Резистентность к эхинокандину, хотя и нечасто, была зарегистрирована у C. glabrata и C. parapsilosis . [14,15]

Фармакокинетика

внутривенный путь. Поскольку ни один из препаратов не выводится исключительно почками, нет необходимости изменять дозу при почечной недостаточности. При умеренной печеночной недостаточности необходимо изменить дозу каспофунгина, но это не требуется для анидулафунгина и микафунгина.[16–18]

Клинические исследования

Были проведены клинические исследования всех трех эхинокандинов при различных грибковых инфекциях. Каспофунгин был первым препаратом в группе, прошедшим клинические испытания. Впоследствии также широко изучались микафунгин и анидулафунгин. Различные показания, при которых изучались эхинокандины, описаны ниже. Показания и дозы, утвержденные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), представлены в .

Таблица 1

FDA США одобренных показаний и дозировки эхинокандинов

7

Drug Индикация Доза Длительность
Каспофунгина [16] Кандидоз пищевода 50 мг в/в ежедневно Средняя продолжительность испытаний 9 дней.Диапазон = 7-21 день
Candidemia и инвазивный кандидоз 50 мг IV Daily продолжался до 14 дней после последней положительной культуры
фебрильная нейтропения 70 мг IV нагрузочная доза на 1 день, а затем 50 мг в/в ежедневно Продолжать до разрешения нейтропении. Если грибковая инфекция, то минимум 14 дней. Продолжать не менее 7 дней после исчезновения симптомов.
Инвазивный аспергиллез Нагрузочная доза 70 мг в/в в 1-й день, затем 50 мг в/в ежедневно В зависимости от тяжести основного заболевания.
Микафунгин[17] Кандидоз пищевода 150 мг в/в ежедневно Средняя продолжительность лечения больных = 15 дней. Диапазон = 10-30 дней
Профилактика пациентов с ТГСК 50 мг внутривенно ежедневно Средняя продолжительность лечения пациентов = 19 дней. Диапазон = 6-51 день
Кандидемия, диссеминированный кандидоз, кандидозный перитонит и абсцесс 100 мг в/в ежедневно Средняя продолжительность лечения пациентов = 15 дней.Диапазон = 10–47 дней
Анидулафунгин[18] Кандидоз пищевода 100 мг в/в нагрузочной дозы в 1-й день, затем 50 мг в/в ежедневно Минимум 14 дней и не менее 7 дней после исчезновения симптомов
Candidemia и Invausive Candidiasis 200 мг IV нагрузочная доза на 1 день, а затем 100 мг IV Daily 14 дней после последней положительной культуры

Неблагоприятные эффекты

Инфузия, связанные с наличием (промывка для лица, опухоль, сыпь, зуд и лихорадка) были зарегистрированы со всеми эхинокандинами.[16–19] Они обычно возникают сразу после инфузии и хорошо реагируют на антигистаминные препараты. Препарат не нужно отменять, но следует уменьшить скорость инфузии. Тромбофлебиты могут возникать при приеме всех трех препаратов. В целом, нежелательных явлений, связанных с инфузией, по-видимому, гораздо меньше, чем связанных с амфотерицином В [20, 21]. Нарушение печеночных трансаминаз наблюдалось почти во всех исследованиях побочных эффектов эхинокандинов [16–20]. Функция печени. следует контролировать, особенно в случае каспофунгина.Однако резкого нарушения клиренса креатинина, наблюдаемого при применении амфотерицина В, не наблюдается, и эти препараты, вероятно, безопаснее амфотерицина В при почечной недостаточности [16–18]. В целом профиль переносимости эхинокандинов, по-видимому, сопоставим с выше, чем у флуконазола [22–25], и лучше, чем у амфотерицина В [21, 26, 27]

Использование в особых группах населения

Коррекция дозы не требуется при почечной недостаточности, в том числе у пациентов на диализе, поскольку эхинокандины в значительной степени связываются с белками и не поддающийся диализу.[16–18] Пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы каспофунгина не требуется, но при умеренной печеночной недостаточности рекомендуется снижение дозы до 35 мг [16]. Однако, если этого требует клиническая ситуация, нагрузочную дозу 70 мг следует вводить в первый день. Коррекции дозы микафунгина и анидулафунгина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. [17,18] Пациентов, у которых на фоне приема микафунгина развились отклонения от нормы показателей функции печени, следует оценить на предмет соотношения риск/польза продолжения лечения микафунгином.[17] Анидулафунгин не метаболизируется в печени, и повышения его уровня в сыворотке не наблюдалось ни при какой степени печеночной недостаточности.[18]

Несмотря на то, что эхинокандины были изучены у детей, ни один из трех препаратов еще не был одобрен для использования в педиатрической популяции. [28–31] Коррекция дозы для гериатрической популяции не требуется. Все эхинокандины обладают эмбриотоксическим потенциалом и должны использоваться во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Фармакоэкономическая оценка

Анализ экономической эффективности каспофунгина по сравнению с липосомальным амфотерицином В был проведен Bruynesteyn et al. [32] Стоимость каспофунгина в день оценивалась в 417 фунтов стерлингов в первый день (70 мг) и 328 фунтов стерлингов в день (50 мг) со второго дня и далее. Стоимость амфотерицина В для пациента весом 77 кг (3 мг/кг/день) составила 483 фунта стерлингов в день. В общий анализ были включены расходы, связанные с токсичностью, продолжительность пребывания в стационаре и годы жизни с поправкой на качество (QALY).Было обнаружено, что пациенты с подозрением на грибковые инфекции, получавшие каспофунгин, имели более низкую смертность по сравнению с липосомальным амфотерицином В. Прогнозировалось, что лечение каспофунгином спасет 0,55 дополнительных лет жизни на одного пациента. Авторы пришли к выводу, что каспофунгин был более экономичным, чем липосомальный амфотерицин В, с точки зрения снижения затрат, а также увеличения QALY.

Экономический анализ микафунгина по сравнению с липосомальным амфотерицином В для лечения кандидемии и инвазивного кандидоза показал, что микафунгин может быть более рентабельной терапией при лечении этих состояний.[33]

Представляется, что использование эхинокандинов вместо липосомального амфотерицина В может быть более экономичным, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Но эхинокандины не могут быть предпочтительнее азольных противогрибковых препаратов, особенно вориконазола.[34] Для случаев, устойчивых к азолам; они могут быть более экономичными, чем липосомальный амфотерицин В. Было обнаружено, что даже при ИА вориконазол более экономичен, чем каспофунгин.[34]

Заключение

Принимая во внимание высокую стоимость эхинокандинов по сравнению с азольными противогрибковыми препаратами, такими как флуконазол, эти препараты, вероятно, останутся резервными препаратами для большинства инвазивных кандидозных инфекций.Они могут быть более полезными в случаях резистентности к азолам или при инвазивном аспергиллезе в качестве терапии спасения.

Ссылки

1. Gudlaugsson O, Gillespie S, Lee K, Vande Berg J, Hu J, Messer S, et al. Атрибутивная смертность от нозокомиальной кандидемии, пересмотр. Клин Инфекция Дис. 2003; 37: 1172–7. [PubMed] [Google Scholar]2. Паппас П.Г., Рекс Дж.Х., Ли Дж., Хэмилл Р.Дж., Ларсен Р.А., Паудерли В. и др. Проспективное обсервационное исследование кандидемии: эпидемиология, терапия и влияние на смертность госпитализированных взрослых и детей.Клин Инфекция Дис. 2003; 37: 634–43. [PubMed] [Google Scholar]3. Висколи С., Гирмения С., Маринус А., Коллетт Л., Мартино П., Вандеркам Б. и др. Кандидемия у онкологических больных: проспективное многоцентровое эпиднадзорное исследование, проведенное Группой по инвазивным грибковым инфекциям (IFIG) Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) Clin Infect Dis. 1999; 28:1071–9. [PubMed] [Google Scholar]4. Моррис М.И., Виллманн М. Эхинокандины в лечении инвазивных грибковых инфекций, Часть 1. Am J Health Syst Pharm.2006; 63: 1693–703. [PubMed] [Google Scholar]5. Pfaller MA, Diekema DJ, Международная группа участников по надзору за грибами Двенадцать лет флуконазола в клинической практике: глобальные тенденции в распространении видов и чувствительность к флуконазолу изолятов Candida из кровотока. Клин Микробиол Инфект. 2004; 10:11–23. [PubMed] [Google Scholar]6. Васкес Дж.А., Собель Дж.Д. Анидулафунгин: новый эхинокандин. Клин Инфекция Дис. 2006; 43: 215–22. [PubMed] [Google Scholar]7. Видерхольд Н.П., Льюис Р.Э. Эхинокандиновые противогрибковые препараты: обзор фармакологии, спектра действия и клинической эффективности.Мнение эксперта по расследованию наркотиков. 2003; 12:1313–33. [PubMed] [Google Scholar]9. Оддс ФК, Браун А.Дж., Гоу Н.А. Противогрибковые средства: механизмы действия. Тенденции микробиол. 2003; 11: 272–9. [PubMed] [Google Scholar] 10. Заас А.К., Александр Б.Д. Эхинокандины: роль в противогрибковой терапии, 2005. Эксперт Мнение фармаколога. 2005; 6: 1657–68. [PubMed] [Google Scholar] 11. Пфаллер М.А., Бойкен Л., Холлис Р.Дж., Мессер С.А., Тендолкар С., Дикема Д.Дж. Активность анидулафунгина in vitro в отношении более чем 2500 клинических изолятов Candida spp., включая 315 изолятов, устойчивых к флуконазолу. Дж. Клин Микробиол. 2005;43:5425–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]12. Пфаллер М.А., Бойкен Л., Холлис Р.Дж., Мессер С.А., Тендолкар С., Дикема Д.Дж. Глобальный эпиднадзор за активностью in vitro микафунгина в отношении Candida: Сравнение с каспофунгином методами, рекомендованными CLSI. Дж. Клин Микробиол. 2006;44:3533–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Мессер С.А., Дикема Д.Дж., Бойкен Л., Тендолкар С., Холлис Р.Дж., Пфаллер М.А.Активность микафунгина в отношении 315 инвазивных клинических изолятов устойчивых к флуконазолу Candida spp. Дж. Клин Микробиол. 2006;44:324–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Эрнандес С., Лопес-Рибо Дж. Л., Наджвар Л. К., Маккарти Д. И., Боканегра Р., Грейбилл Дж. Р. Резистентность к каспофунгину у Candida albicans: Корреляция клинического результата с лабораторным тестированием чувствительности трех изогенных изолятов, серийно полученных от пациента с прогрессирующим кандидозным эзофагитом .Противомикробные агенты Chemother. 2004; 48:1382–3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]15. Мудгал В., Литтл Т., Бойков Д., Васкес Дж.А. Мультиэхинокандин- и мультиазол-резистентные изоляты Candida parapsilosis , серийно полученные во время терапии эндокардита искусственных клапанов. Противомикробные агенты Chemother. 2005; 49: 767–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Васкес Дж.А. Анидулафунгин: новый эхинокандин с новым профилем. Клин Тер. 2005; 27: 657–73. [PubMed] [Google Scholar] 20.Китинг Г., Фиггитт Д. Каспофунгин: обзор его применения при кандидозе пищевода, инвазивном кандидозе и инвазивном аспергиллезе. Наркотики. 2003;63:2235–63. [PubMed] [Google Scholar] 21. Маккормак PL, Перри CM. Каспофунгин: обзор его применения при лечении грибковых инфекций. Наркотики. 2005;65:2049–68. [PubMed] [Google Scholar] 22. Вильянуэва А., Готуццо Э., Аратун Э.Г., Норьега Л.М., Картсонис Н.А., Лупиначчи Р.Дж. и соавт. Рандомизированное двойное слепое исследование каспофунгина по сравнению с флуконазолом для лечения кандидоза пищевода.Am J Med. 2002; 113: 294–9. [PubMed] [Google Scholar] 23. деВет Н., Льянос-Куэнтас А., Сулейман Дж., Баральди Э., Кранц Э.Ф., Делла Негра М. и др. Рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах доза-эффект микафунгина по сравнению с флуконазолом для лечения кандидоза пищевода у ВИЧ-позитивных пациентов. Клин Инфекция Дис. 2004; 39: 842–9. [PubMed] [Google Scholar] 24. deWet NT, Bester AJ, Viljoen JJ, Filho F, Suleiman JM, Ticona E, et al. Рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование микафунгина (FK463) и микафунгина.флуконазол для лечения кандидоза пищевода. Алимент Фармакол Тер. 2005; 21: 899–907. [PubMed] [Google Scholar] 25. Krause DS, Simjee AE, van Rensburg C, Viljoen J, Walsh TJ, Goldstein BP, et al. Рандомизированное двойное слепое исследование анидулафунгина по сравнению с флуконазолом для лечения кандидоза пищевода. Клин Инфекция Дис. 2004; 39: 770–5. [PubMed] [Google Scholar] 26. Кусе Э.Р., Четхотисакд П., да Кунья К.А., Рунке М., Барриос С., Рагхунадхарао Д. и соавт. Микафунгин в сравнении с липосомальным амфотерицином В при кандидемии и инвазивном кандидозе: рандомизированное двойное слепое исследование фазы III.Ланцет. 2007; 369:1519–27. [PubMed] [Google Scholar] 27. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, Maertens JA, Baden LR, Dmoszynska A, et al. Каспофунгин в сравнении с липосомальным амфотерицином В для эмпирической противогрибковой терапии у пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией. N Engl J Med. 2004; 351:1391–402. [PubMed] [Google Scholar] 28. Вертц К.К., Прецлафф Р.К. Каспофунгин у ребенка с персистирующей кандидемией. Pediatr Crit Care Med. 2004; 5:181–3. [PubMed] [Google Scholar] 29. Натараджан Г., Лулич-Ботика М., Ронгкавилит С., Паппас А., Бедард М.Опыт применения каспофунгина в лечении персистирующей фунгемии у новорожденных. Дж. Перинатол. 2005; 25: 770–7. [PubMed] [Google Scholar] 30. ван Бурик Дж.А., Ратанатахараторн В., Степан Д.Э., Миллер С.Б., Липтон Дж.Х., Весоле Д.Х. и соавт. Микафунгин в сравнении с флуконазолом для профилактики инвазивных грибковых инфекций при нейтропении у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Клин Инфекция Дис. 2004; 39: 1407–16. [PubMed] [Google Scholar] 31. Бенджамин Д.К., младший, Дрисколл Т., Сейбел Н.Л., Гонсалес К.Е., Роден М.М., Килару Р. и др.Безопасность и фармакокинетика внутривенного введения анидулафунгина у детей с нейтропенией бедра и риском инвазивных грибковых инфекций. Противомикробные агенты Chemother. 2006; 50: 632–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Брюнестейн К., Гант В., Маккензи С., Пальюка Т., Пойнтон С., Кумар Р.Н. и др. Анализ экономической эффективности каспофунгина по сравнению с липосомальным амфотерицином В для лечения подозреваемых грибковых инфекций в Великобритании. Евр Дж Гематол. 2007; 78: 532–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33.Cornely OA, Sidhu M, Odeyemi I, van Engen AK, van der Waal JM, Schoeman O. Экономический анализ микафунгина по сравнению с липосомальным амфотерицином B для лечения кандидемии и инвазивного кандидоза в Германии. Curr Med Res Opin. 2008; 24:1743–53. [PubMed] [Google Scholar] 34. Домингес-Хиль А., Мартин И., Гарсия Варгас М., Дель Кастильо А., Диас С., Санчес С. Экономическая оценка вориконазола по сравнению с каспофунгином для лечения инвазивного аспергиллеза в Испании. Клин по расследованию наркотиков. 2007; 27: 197–205. [PubMed] [Google Scholar]

Эхинокандины: новейший класс противогрибковых препаратов

Цель: Рассмотреть механизм действия, спектр противогрибковой активности, фармакодинамику, фармакокинетику, клиническую эффективность и безопасность эхинокандинов.

Источники данных: Поиск в MEDLINE (1982 г. – май 2009 г.) был проведен для статей, опубликованных на английском языке, с использованием ключевых слов каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин и эхинокандины.

Выбор исследования и извлечение данных: Медицинская химия, исследования in vitro и животных, а также испытания на людях были рассмотрены для получения информации о фармакодинамике, фармакокинетике, эффективности и безопасности каждого эхинокандина.Клинические испытания были рассмотрены и включены для сравнения и противопоставления доступных эхинокандинов.

Синтез данных: В настоящее время в США одобрены для использования три эхинокандиновых противогрибковых препарата: каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Эхинокандины обладают уникальным механизмом действия, ингибируя бета-(1,3)-D-глюкансинтазу, фермент, необходимый для синтеза основного компонента клеточной стенки некоторых грибов.Эхинокандины проявляют фунгистатическую активность в отношении Aspergillus spp. и фунгицидную активность в отношении большинства видов Candida, включая штаммы, устойчивые к флуконазолу. Было показано, что эхинокандины эффективны при лечении кандидоза пищевода, кандидемии и инвазивного кандидоза. Кроме того, каспофунгин продемонстрировал эффективность в качестве эмпирического лечения фебрильной нейтропении и терапии спасения для лечения инвазивного аспергиллеза, и это единственный эхинокандин, одобренный для использования у детей.Микафунгин является единственным эхинокандином, одобренным для использования в качестве профилактики кандидозных инфекций у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. В целом резистентность к эхинокандинам по-прежнему встречается редко, и все препараты хорошо переносятся, имеют сходные профили побочных эффектов и незначительное межлекарственное взаимодействие.

Выводы: Эхинокандины, новейшее дополнение к арсеналу противогрибковых средств, обладают потенциальными преимуществами по сравнению с другими классами агентов.Клиницисты должны оценить их отличительные характеристики, включая путь метаболизма, профиль взаимодействия с лекарственными средствами и утвержденные показания к применению, при определении того, какой агент включить в формуляр.

Эхинокандин — обзор | ScienceDirect Topics

Эхинокандины

Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин) представляют собой большие полусинтетические липопептиды с фунгицидной активностью против Candida spp.Эхинокандины все чаще используются в качестве препаратов первой линии для лечения диссеминированного кандидоза у детей старшего возраста и взрослых. 38 Роль эхинокандинов у младенцев менее ясна, хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что они безопасны и эффективны. 39 Существует несколько соображений относительно использования эхинокандинов в отделении интенсивной терапии. Во-первых, это внутренняя сниженная чувствительность in vitro C. parapsilosis к классу эхинокандинов. Ввиду этого вывода эхинокандины, как правило, не рекомендуются в качестве агентов первой линии при проверенных C.инфекция парапсилоза . Клинические испытания у взрослых, однако, предполагают, что результаты у пациентов, получающих эхинокандин для лечения инвазивного кандидоза, вызванного C. parapsilosis , сравнимы (численно меньше, но не хуже статистически) со стандартной терапией. 40 Кроме того, сообщалось об успешном лечении инфекции C. parapsilosis каспофунгином у младенцев. 41 C. parapsilosis , однако, является распространенным изолятом в отделении интенсивной терапии интенсивной терапии (>40% доказанных IFD во многих центрах). 14,15 Таким образом, может быть целесообразным рассмотреть альтернативные противогрибковые препараты у клинически нестабильных пациентов, которым требуется эмпирическая терапия, а также в случаях доказанной инфекции C. parapsilosis .

Во-вторых, считается, что эхинокандины неэффективны для лечения инфекции ЦНС. Это предположение во многом основано на слабом проникновении эхинокандинов в ЦСЖ. 42–44 Доклинические данные, однако, предполагают, что эхинокандины проявляют тканевую кинетику, сходную с AmB, и проникают в паренхиму головного мозга дозозависимым образом, достигая существенной противогрибковой активности в доклинических моделях HCME. 45 Имеющиеся клинические данные также свидетельствуют о том, что эхинокандины могут быть эффективными средствами для лечения HCME. 46

Имеются ограниченные фармакокинетические данные в поддержку дозирования эхинокандинов у младенцев. Каспофунгин в дозе 25 мг/м 2 ежедневно приводит к экспозициям (определяемым по максимальной и минимальной концентрациям), сравнимым с таковыми у взрослых, получающих 50 мг ежедневно. 47 Микафунгин 4 мг/кг/день лицензирован для лечения инвазивного кандидоза у младенцев.Однако у недоношенных детей, по-видимому, наблюдается более короткий период полувыведения и более высокая скорость выведения препарата по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми, и им может потребоваться более частое введение препарата. 48 Последние экспериментальные и клинические фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что для лечения HCME требуются более высокие дозы (10 мг/кг/день). 44,49,50 В настоящее время проводятся сравнительные испытания для оценки безопасности и эффективности схем лечения высокими дозами микафунгина. Эхинокандины не достигают терапевтических концентраций в моче и не могут быть эффективными средствами для лечения кандидурии. 51 Наконец, были некоторые дебаты относительно способности микафунгина индуцировать опухоли печени на основании данных о крысах, подвергшихся длительной терапии высокими дозами. 52 На сегодняшний день нет клинических данных, позволяющих предположить повышенный риск гепатотоксичности онкогенеза у людей, несмотря на широкое клиническое применение у взрослых. Подобные доклинические эксперименты с другими доступными эхинокандинами не проводились.

Доказательства, подтверждающие использование анидулафунгина у младенцев, ограничены.Анидулафунгин в дозе 1,5 мг/кг/день, по-видимому, приводит к экспозиции у младенцев, сравнимой с таковой у детей старшего возраста, получающих ту же дозу с поправкой на массу тела, и у взрослых, получающих 100 мг в день. 53–55 Промежуточное исследование PK-PD предполагает, что для лечения HCME требуются более высокие дозы (например, 9 мг/кг нагрузочной дозы, а затем 4,5 мг/кг/день). 56 Безопасность этой более высокой дозы еще не определена.

Эхинокандины – обзор | ScienceDirect Topics

Эхинокандины

Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин) представляют собой большие полусинтетические липопептиды с фунгицидной активностью против Candida spp.Эхинокандины все чаще используются в качестве препаратов первой линии для лечения диссеминированного кандидоза у детей старшего возраста и взрослых. 38 Роль эхинокандинов у младенцев менее ясна, хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что они безопасны и эффективны. 39 Существует несколько соображений относительно использования эхинокандинов в отделении интенсивной терапии. Во-первых, это внутренняя сниженная чувствительность in vitro C. parapsilosis к классу эхинокандинов. Ввиду этого вывода эхинокандины, как правило, не рекомендуются в качестве агентов первой линии при проверенных C.инфекция парапсилоза . Клинические испытания у взрослых, однако, предполагают, что результаты у пациентов, получающих эхинокандин для лечения инвазивного кандидоза, вызванного C. parapsilosis , сравнимы (численно меньше, но не хуже статистически) со стандартной терапией. 40 Кроме того, сообщалось об успешном лечении инфекции C. parapsilosis каспофунгином у младенцев. 41 C. parapsilosis , однако, является распространенным изолятом в отделении интенсивной терапии интенсивной терапии (>40% доказанных IFD во многих центрах). 14,15 Таким образом, может быть целесообразным рассмотреть альтернативные противогрибковые препараты у клинически нестабильных пациентов, которым требуется эмпирическая терапия, а также в случаях доказанной инфекции C. parapsilosis .

Во-вторых, считается, что эхинокандины неэффективны для лечения инфекции ЦНС. Это предположение во многом основано на слабом проникновении эхинокандинов в ЦСЖ. 42–44 Доклинические данные, однако, предполагают, что эхинокандины проявляют тканевую кинетику, сходную с AmB, и проникают в паренхиму головного мозга дозозависимым образом, достигая существенной противогрибковой активности в доклинических моделях HCME. 45 Имеющиеся клинические данные также свидетельствуют о том, что эхинокандины могут быть эффективными средствами для лечения HCME. 46

Имеются ограниченные фармакокинетические данные в поддержку дозирования эхинокандинов у младенцев. Каспофунгин в дозе 25 мг/м 2 ежедневно приводит к экспозициям (определяемым по максимальной и минимальной концентрациям), сравнимым с таковыми у взрослых, получающих 50 мг ежедневно. 47 Микафунгин 4 мг/кг/день лицензирован для лечения инвазивного кандидоза у младенцев.Однако у недоношенных детей, по-видимому, наблюдается более короткий период полувыведения и более высокая скорость выведения препарата по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми, и им может потребоваться более частое введение препарата. 48 Последние экспериментальные и клинические фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что для лечения HCME требуются более высокие дозы (10 мг/кг/день). 44,49,50 В настоящее время проводятся сравнительные испытания для оценки безопасности и эффективности схем лечения высокими дозами микафунгина. Эхинокандины не достигают терапевтических концентраций в моче и не могут быть эффективными средствами для лечения кандидурии. 51 Наконец, были некоторые дебаты относительно способности микафунгина индуцировать опухоли печени на основании данных о крысах, подвергшихся длительной терапии высокими дозами. 52 На сегодняшний день нет клинических данных, позволяющих предположить повышенный риск гепатотоксичности онкогенеза у людей, несмотря на широкое клиническое применение у взрослых. Подобные доклинические эксперименты с другими доступными эхинокандинами не проводились.

Доказательства, подтверждающие использование анидулафунгина у младенцев, ограничены.Анидулафунгин в дозе 1,5 мг/кг/день, по-видимому, приводит к экспозиции у младенцев, сравнимой с таковой у детей старшего возраста, получающих ту же дозу с поправкой на массу тела, и у взрослых, получающих 100 мг в день. 53–55 Промежуточное исследование PK-PD предполагает, что для лечения HCME требуются более высокие дозы (например, 9 мг/кг нагрузочной дозы, а затем 4,5 мг/кг/день). 56 Безопасность этой более высокой дозы еще не определена.

Эхинокандины: Руководство для врачей | AFWG

Atul K Patel, MD, FIDSA

Эхинокандины являются одними из наиболее хорошо переносимых и безопасных противогрибковых препаратов.Все три эхинокандина структурно схожи с ограниченной биодоступностью при пероральном приеме. Они необратимо ингибируют β-1,3-D-глюкансинтазу, ферментный комплекс, который образует полимеры глюкана в клеточной стенке грибов. Полимеры глюкана отвечают за обеспечение жесткости клеточной стенки, поэтому нарушение синтеза β-1,3-D глюкана приводит к снижению целостности клеточной стенки, разрыву и гибели клеток. 1,2 Эхинокандины обладают фунгицидной активностью в отношении видов Candida и являются фунгистатическими в отношении видов Aspergillus .Эти препараты вызывают повреждение кончиков гиф и точек ветвления растущих клеток Aspergillus и снижают потенциал инвазии. 1,2

0

Спектр деятельности и фармакологии 2-4

            4
          • Действия против всех видов Candida (с более высокими минимальными ингибирующими концентрациями [MIC] для C. Parapsilosis и C. Guilliermondii ) и Aspergillus Видов Нет активности против Cryptococcus , Histoplasma , FUSARIUM , SCEDOSPORIUM и слизи, кроме Rhizopus Oryzae

          Сравнительная фармакология всех трех эхиноканднов описана в Таблица.

          Таблица. Фармакология эхинокандинов 4

          1

          Распределение

          6 1

          метаболизма

          6 1

          CSF Peneturation

          1

          Регулировка дозы

          Болезнь печени

          индукторов ципла

          Каспофунгин

          Микафунгин

          Анидулафунгин

          Поглощение / PK

          Не перорально поглощен / линейный PK

          Не Пероновый всасывающийся / линейный PK

          не устные поглощенные / линейные PK

          Обширь в тканях, печени, легкие, почка и сердце

          минимальные CNS проникновение

          Ткани, печень, легкие, почка и сердце

          минимальные CNS проникновение

          8

          обширные в ткани, печени, легкие, почка и сердце

          минимальные CNS проникновение

          печеночные

          расщепление, гидролиз и N-ацетилирование N

          Hepatic

          Спонтанная деградация, гидролиз и N-ацетилирование

          химическая деградация

          не гебаматически метаболизируется

          Концентрации мочи

          Ограниченные мочи Экскреция
          не диализуемый

          Limited Экскриция мочи
          не диализуемый

          Limited мочеиспускание
          не диализуемый

          мозг, не CSF

          мозг, не CSF

          мозг, а не CSF

          Период полувыведения

          9-23 часа

          11-21 час

          26.5 часов

          доза

          70 мг IV в день 1,
          50 мг

          100 мг IV

          200 мг IV в день 1,
          100 мг

          70 мг День 1 Тогда 35 мг

          70 мг в сутки

          8

          NOTE

          NOTE

          CYP 3A4 Ингибирование

          NO.

          Да, слабый

          нет

          Лекарственное взаимодействие

          рифампицин, эфавиренз, невирапин, такролимус, циклоспорин, фенитоин, дексаметазон, карбамазепин

          Sirolimus, нифедипин

          Некоторые с циклоспорином

          ЦНС, центральная нервная система; ЦСЖ, спинномозговая жидкость; Фармакокинетика, фармакокинетика

          Побочные реакции на лекарства

          Побочные реакции на лекарства (НЛР) при применении эхинокандина встречаются редко. 2 Побочные реакции включают флебит, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, гипокалиемию и отклонения от нормы показателей функции печени. Каспофунгин, как правило, имеет более высокую частоту лабораторных отклонений, связанных с печенью, и более высокую частоту болей и флебита, связанных с инфузией. Сообщалось о гистаминовых реакциях (сыпь, зуд, гиперемия, гипотензия, бронхоспазм и ангионевротический отек), связанных с высвобождением гистамина, при быстрой инфузии анидулафунгина, но эти эффекты преходящи и легко купируются путем замедления скорости инфузии при поддерживающей терапии.Сообщалось о повреждении сердечного миозита, связанном с повреждением митохондрий.

          Использование эхинокандинов

          Эхинокандины используются для профилактики, эмпирического лечения и лечения инфекций, вызванных Candida .

          Candida Candida Инфекции: Все основные руководящие принципы рекомендуют эхинокандины в качестве предпочтительного агента для лечения кандидамии / инвазивного кандидоза

          Aspergillus Инфекции : у пациентов, которые нетерпимовые или огнеупорные для лечения вориконазола

          ПреимуществаParapsilosis Инфекции кровоток, обработанные эхиноканданами (управление центральным венозным катером)
        • эхинокандны и липосомальный амфотерицин B имеют хорошую активность в Candida BiOfilms 5
        • Кому не следует принимать эхинокандины?

          Из-за неоптимальной фармакокинетики в центральной нервной системе (ЦНС)/глазах/моче эхинокандины не рекомендуются для таргетной терапии грибковых инфекций, поражающих ЦНС, глаза или нижние мочевыводящие пути

          Какой эхиноканды я должен выбрать в моей практике?

          Эффективность всех трех препаратов одинакова, поэтому она будет зависеть от хозяина и стоимости

           

          У пациентов с ВИЧ, получающих антиретровирусную терапию на основе эфавиренца; больные туберкулезом (ТБ), получающие противотуберкулезную терапию на основе рифампина; посттрансплантационные пациенты на тройной иммуносупрессии; и пациенты с прогрессирующим заболеванием печени – избегайте каспофунгина в основном из-за лекарственного взаимодействия и потому, что он требует коррекции дозировки (т. е. когда терапевтический мониторинг эхинокандинов не проводится, а уровни препарата неопределенны)

           

          Резюме

           

          • Эхинокандины представляют собой важный класс противогрибковых средств с цидной активностью в отношении видов Candida
          • Безопасен и является препаратом выбора при кандидемии инфекций
          Ссылки:
          1. Агилар-Запата Д., Петрайтене Р., Петрайтис В.Эхинокандины: расширяющийся противогрибковый арсенал. Clin Infect Dis 2015;61 Приложение 6:S604-S611.
          2. Чен С.К., Славин М.А., Соррелл Т.С. Эхинокандиновые противогрибковые препараты при грибковых инфекциях: сравнение. Наркотики 2011;71:11-41. Опечатка в: Drugs 2011;71:253.
          3. Галлахер Дж.С., Макдугалл С., Эшли Э.С., Перфект младший. Последние достижения в противогрибковой фармакотерапии инвазивных грибковых инфекций. Expert Rev Anti Infect Ther 2004; 2:253-268.
          4. Каппеллетти Д., Эйзельштейн-МакКитрик К. Эхинокандины. Фармакотерапия 2007;27:369-388.
          5. Ганнум М., Ройлидес Э., Катрагкоу А., Петрайтис В., Уолш Т.Дж. Роль эхинокандинов в инфекциях сосудистых катетеров, связанных с биопленкой Candida : модельные системы in vitro и in vivo. Clin Infect Dis 2015;61 Приложение 6:S618-S621.

          Фармакология и метаболизм анидулафунгина, каспофунгина и микафунгина при лечении инвазивного кандидоза — обзор литературы | Европейский журнал медицинских исследований

        • Cappelletty D, Eiselstein-McKitrick K: Эхинокандины. Фармакотерапия 2007, 27 (3):369–88. 10.1592/phco.27.3.369

          CAS пабмед Статья Google ученый

        • Denning DW: Эхинокандиновые противогрибковые препараты. Ланцет 2003, 362 (9390):1142–51. 10.1016/S0140-6736(03)14472-8

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Эдмонд М.Б., Уоллес С.Е., Маклиш Д.К., и др. .: Внутрибольничные инфекции кровотока в больницах США: трехлетний анализ. Clin Infect Dis 1999, 29 (2):239–44. 10.1086/520192

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Wisplinghoff H, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB: Современные тенденции в эпидемиологии нозокомиальных инфекций кровотока у пациентов с гемобластозами и солидными новообразованиями в больницах США. Clin Infect Dis 2003, 36 (9):1103–10. 10.1086/374339

          ПабМед Статья Google ученый

        • Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, et al .: Внутрибольничные инфекции кровотока в больницах США: анализ 24 179 случаев из проспективного общенационального эпиднадзора. Clin Infect Dis 2004, 39 (3):309–17. 10.1086/421946

          ПабМед Статья Google ученый

        • Пфаллер М.А., Дикема Д.Дж., Джонс Р.Н., и др. .: Международный надзор за инфекциями кровотока, вызванными видами Candida: частота встречаемости и чувствительность in vitro к флуконазолу, равуконазолу и вориконазолу изолятов, собранных с 1997 по 1999 год в рамках программы надзора за противомикробными препаратами SENTRY. J Clin Microbiol 2001, 39 (9):3254–9. 10.1128/JCM.39.9.3254-3259.2001

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Pfaller MA, Diekema DJ: Двенадцать лет флуконазола в клинической практике: глобальные тенденции в распространении видов и чувствительность к флуконазолу изолятов Candida из кровотока. Clin Microbiol Infect 2004, 10 (Приложение 1):11–23.

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al .: Клинические практические рекомендации по лечению кандидоза: обновление 2009 г. Американского общества инфекционистов. Clin Infect Dis 2009, 48 (5):503–35. 10.1086/596757

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Wiederhold NP, Lewis RE: Эхинокандиновые противогрибковые препараты: обзор фармакологии, спектра действия и клинической эффективности. Экспертное заключение по наркотикам 2003, 12 (8):1313–33. 10.1517/13543784.12.8.1313

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Odds FC, Brown AJ, Gow NA: Противогрибковые средства: механизмы действия. Trends Microbiol 2003, 11 (6):272–9. 10.1016/С0966-842С(03)00117-3

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Pound MW, Townsend ML, Drew RH: Фармакодинамика эхинокандина: обзор и клинические последствия. J Antimicrob Chemother 2010, 65 (6):1108–18. 10.1093/жак/дкк081

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Европейское агентство по лекарственным средствам: Анидулафунгин. 2009. [http://www.emaeuropaeu/ema/indexjsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000788/human_med_000751jsp&murl=menus/medicines/medicinesjsp&mid=WC0b01ac058001d125]

          Google ученый

        • Европейское агентство по лекарственным средствам: Каспофунгин. 2009. [http://www.emaeuropaeu/ema/indexjsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000379/human_med_000684jsp&murl=menus/medicines/medicinesjsp&mid=WC0b01ac058001d125]

          Google ученый

        • Европейское агентство по лекарственным средствам: Микафунгин. 2009. [http://www.emaeuropaeu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/000734/WC500031075pdf]

          Google ученый

        • Ostrosky-Zeichner L, Pappas PG: Инвазивный кандидоз в отделении интенсивной терапии. Crit Care Med 2006, 34 (3):857–63. 10.1097/01.CCM.0000201897.78123.44

          PubMed Статья Google ученый

        • Chen SC, Slavin MA, Sorrell TC: Эхинокандиновые противогрибковые препараты при грибковых инфекциях: сравнение. Наркотики 2011, 71 (1):11–41. 10.2165/11585270-000000000-00000

          ПабМед Статья Google ученый

        • Del PM, Cruz MC, Cardenas ME, и др. .: Синергическая противогрибковая активность бафиломицина А(1), флуконазола и пневмокандина МК-0991/каспофунгина ацетата (L-743,873) с ингибиторами кальциневрина FK506 и L-685,818 против Cryptococcus neoformans. Противомикробные агенты Chemother 2000, 44 (3):739–46. 10.1128/ААС.44.3.739-746.2000

          Артикул Google ученый

        • Marchetti O, Moreillon P, Glauser MP, et al .: Мощный синергизм комбинации флуконазола и циклоспорина при Candida albicans. Противомикробные агенты Chemother 2000, 44 (9):2373–81. 10.1128/ААС.44.9.2373-2381.2000

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Ostrosky-Zeichner L, Rex JH, Pappas PG, et al .: Исследование чувствительности к противогрибковым препаратам 2000 изолятов Candida из кровотока в США. Противомикробные агенты Chemother 2003, 47 (10):3149–54.10.1128/ААС.47.10.3149-3154.2003

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Pfaller Ma, Diekema JJ, Ostrosky-Zeichner L, et al .: Корреляция МИК с исходом для видов Candida, протестированных против каспофунгина, анидулафунгина и микафунгина: анализ и предложение для интерпретации пограничных значений МИК. J Clin Microbiol 46 (8):2620–9.

        • Пфаллер М.А., Бойкен Л., Холлис Р.Дж., и др. .: Чувствительность in vitro инвазивных изолятов Candida spp. к анидулафунгину, каспофунгину и микафунгину: шесть лет глобального наблюдения. J Clin Microbiol 2008, 46 (1):150–6. 10.1128/JCM.01901-07

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Институт клинических и лабораторных стандартов: Эталонный метод для тестирования дрожжей на чувствительность к противогрибковым разбавлениям в бульоне; Третье информационное приложение. Институт клинических и лабораторных стандартов 2008, 28 (15):1–19.

          Google ученый

        • Cheung C, Guo Y, Gialanella P, Feldmesser M: Развитие кандидемии на фоне терапии каспофунгином: клинический случай. Инфекция 2006, 34 (6):345–8. 10.1007/с15010-006-5613-7

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Miller CD, Lomaestro BW, Park S, Perlin DS: Прогрессирующий эзофагит, вызванный Candida albicans со сниженной чувствительностью к каспофунгину. Фармакотерапия 2006, 26 (6):877–80. 10.1592/phco.26.6.877

          PubMed Статья Google ученый

        • Laverdiere M, Lalonde RG, Baril JG, et al .: Прогрессирующая потеря активности эхинокандина после длительного использования для лечения эзофагита Candida albicans. J Antimicrob Chemother 57 (4):705–8.

        • Эрнандес С., Лопес-Рибо Дж.Л., Наджвар Л.К., и др. .: Резистентность к каспофунгину у Candida albicans: корреляция клинического результата с лабораторным тестированием чувствительности трех изогенных изолятов, серийно полученных от пациента с прогрессирующим кандидозным эзофагитом. Противомикробные агенты Chemother 2004, 48 (4):1382–3. 10.1128/ААС.48.4.1382-1383.2004

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Moudgal V, Little T, Boikov D, Vazquez JA: Мультиэхинокандин- и мультиазол-резистентные изоляты Candida parapsilosis, серийно полученные во время терапии эндокардита искусственных клапанов. Противомикробные агенты Chemother 2005, 49 (2):767–9. 10.1128/ААС.49.2.767-769.2005

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Hakki M, Staab JF, Marr KA: Появление изолята Candida krusei со сниженной чувствительностью к каспофунгину во время терапии. Антимикробные агенты Chemother 2006, 50 (7):2522–4. 10.1128/ААС.00148-06

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Каббара Н., Лакруа С., Пеффо де Л.Р., и др. .: Прорыв инфекции кровотока C. parapsilosis и C. guilliermondii у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, получающих длительную терапию каспофунгином. Haematologica 2008, 93 (4):639–40. 10.3324/гематол.11149

          CAS пабмед Статья Google ученый

        • Балашов С.В., Парк С., Перлин Д.С.: Оценка устойчивости Candida albicans к эхинокандиновому противогрибковому препарату каспофунгину путем определения профиля мутаций в FKS1. Противомикробные агенты Chemother 50 (6):2058–63.

        • Kahn JN, Garcia-Effron G, Hsu MJ, et al .: Приобретенная устойчивость к эхинокандину у изолята Candida krusei из-за модификации глюкансинтазы. Противомикробные агенты Chemother 2007, 51 (5):1876–8. 10.1128/AAC.00067-07

          PubMed Central пабмед Статья Google ученый

        • Schuetzer-Muehlbauer M, Willinger B, Krapf G, и др. .: Транспортер АТФ-связывающей кассеты (ABC) Candida albicans Cdr2p придает устойчивость к каспофунгину. Мол Микробиол 2003, 48 (1):225–35. 10.1046/j.1365-2958.2003.03430.x

          CAS пабмед Статья Google ученый

        • Louie A, Deziel M, Liu W, et al .: Фармакодинамика каспофунгина в мышиной модели системного кандидоза: важность персистенции каспофунгина в тканях для понимания активности препарата. Антимикробные агенты Chemother 2005, 49 (12):5058–68. 10.1128/ААС.49.12.5058-5068.2005

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Petraitiene R, Petraitis V, Groll AH, et al .: Противогрибковая активность LY303366, нового эхинокандина B, при экспериментальном диссеминированном кандидозе у кроликов. Противомикробные агенты Chemother 1999, 43 (9):2148–55.

          КАС ПабМед Центральный пабмед Google ученый

        • Nguyen KT, Ta P, Hoang BT, et al .: Анидулафунгин обладает фунгицидным действием и оказывает различные постпротивогрибковые эффекты в отношении изолятов Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis и C. krusei. Антимикробные агенты Chemother 2009, 53 (8):3347–52. 10.1128/ААС.01480-08

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Кота Дж., Карден М., Грейбилл Дж. Р., и др. .: Фармакодинамика анидулафунгина и каспофунгина in vitro в отношении изолятов Candida glabrata, включая штаммы со сниженной чувствительностью к каспофунгину. Противомикробные агенты Chemother 2006, 50 (11):3926–8. 10.1128/ААС.00538-06

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Gumbo T, Drusano GL, Liu W, et al .: Терапия микафунгином один раз в неделю так же эффективна, как и ежедневная терапия диссеминированного кандидоза у мышей со стойкой нейтропенией. Противомикробные агенты Chemother 2007, 51 (3):968–74. 10.1128/ААС.01337-06

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Gumbo T, Drusano GL, Liu W, et al .: Фармакокинетика анидулафунгина и микробный ответ у мышей с нейтропенией и диссеминированным кандидозом. Противомикробные агенты Chemother 2006, 50 (11):3695–700. 10.1128/ААС.00507-06

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Gumbo T: Влияние фармакодинамики и фармакокинетики на стратегии дозирования эхинокандина. Curr Opin Infect Dis 2007, 20 (6):587–91. 10.1097/ККО.0б013е3282ф1беа3

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Мехта П.А., Винкс А.А., Филипович А., и др. .: Противогрибковая профилактика микафунгином через день у детей, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток: фармакокинетическое исследование. Biol Blood Marrow Transplant 2010, 16 (10):1458–62. 10.1016/j.bbmt.2010.05.002

          PubMed Статья Google ученый

        • Клемонс К.В., Эспириту М., Пармар Р., Стивенс Д.А.: Оценка парадоксального эффекта каспофунгина в терапии кандидоза. Антимикробные агенты Chemother 2006, 50 (4):1293–7. 10.1128/ААС.50.4.1293-1297.2006

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Bizerra FC, Melo AS, Katchburian E, et al .: Изменения в синтезе и ультраструктуре клеточной стенки во время парадоксального ростового эффекта каспофунгина на четыре различных вида Candida. Противомикробные агенты Chemother 2011, 55 (1):302–10.10.1128/ААС.00633-10

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Мело А.С., Коломбо А.Л., Артингтон-Скаггс Б.А.: Парадоксальный эффект роста каспофунгина наблюдался на биопленках и планктонных клетках пяти различных видов Candida. Противомикробные агенты Chemother 2007, 51 (9):3081–8. 10.1128/ААС.00676-07

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Fleischhacker M, Radecke C, Schulz B, Ruhnke M: Парадоксальные эффекты роста эхинокандинов каспофунгина и микафунгина, но не анидулафунгина, на клинические изоляты Candida albicans и C.Дублинский. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008, 27 (2):127–31. 10.1007/с10096-007-0411-4

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Cateau E, Rodier MH, Imbert C: Эффективность in vitro растворов каспофунгина или микафунгина для блокировки катетера при росте биопленки Candida albicans. J Antimicrob Chemother 2008, 62 (1):153–5. 10.1093/як/дкн160

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Cocuaud C, Rodier MH, Daniault G, Imbert C: Антиметаболическая активность каспофунгина в отношении биопленок Candida albicans и Candida parapsilosis. J Antimicrob Chemother 2005, 56 (3):507–12. 10.1093/як/дки269

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Kuhn DM, Ghannoum MA: Биопленки Candida: противогрибковая устойчивость и новые терапевтические возможности. Curr Opin Investig Drugs 2004, 5 (2):186–97.

          КАС пабмед Google ученый

        • Латтиф А.А., Мукерджи К., Чандра Дж., и др. .: Характеристика биопленок, образованных Candida parapsilosis, C. metapsilosis и C. orthopsilosis. Int J Med Microbiol 2009.

          Google ученый

        • Weber K, Sohr R, Schulz B, et al .: Секреция E, E-фарнезола и образование биопленки у восьми различных видов Candida. Антимикробные агенты Chemother 2008, 52 (5):1859–61. 10.1128/ААС.01646-07

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Ониши Дж., Мейнц М., Томпсон Дж., и др. .: Открытие новых противогрибковых ингибиторов (1,3)-бета-D-глюкансинтазы. Противомикробные агенты Chemother 2000, 44 (2):368–77. 10.1128/ААС.44.2.368-377.2000

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Gauthier GM, Nork TM, Prince R, Andes D: Субтерапевтическое проникновение каспофунгина в глаза и связанная с этим неэффективность лечения эндофтальмита Candida albicans. Clin Infect Dis 2005, 41 (3):e27-e28. 10.1086/431761

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Hope WW, Mickiene D, Petraitis V, et al .: Фармакокинетика и фармакодинамика микафунгина при экспериментальном гематогенном кандидозном менингоэнцефалите: последствия терапии эхинокандином у новорожденных. J Infect Dis 2008, 197 (1):163–71.10.1086/524063

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Dowell JA, Stogniew M, Krause D, Damle B: Анидулафунгин не требует коррекции дозы у пациентов с различной степенью печеночной или почечной недостаточности. J Clin Pharmacol 2007, 47 (4):461–70. 10.1177/00006297227

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Morris MI, Villmann M: Эхинокандины в лечении инвазивных грибковых инфекций, часть 1. Am J Health Syst Pharm 2006, 63 (18):1693–703. 10.2146/аджхп050464.п1

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Эстес К.Е., Пензак С.Р., Калис К.А., Уолш Т.Дж.: Фармакология и противогрибковые свойства анидулафунгина, нового эхинокандина. Фармакотерапия 2009, 29 (1):17–30. 10.1592/phco.29.1.17

          CAS пабмед Статья Google ученый

        • Хоуп В.В., Смит П.Б., Арриета А., и др. .: Популяционная фармакокинетика микафунгина у новорожденных и детей раннего возраста. Противомикробные агенты Chemother 2010, 54 (6):2633–7. 10.1128/ААС.01679-09

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Gumbo T, Hiemenz J, Ma L, et al .: Популяционная фармакокинетика микафунгина у взрослых пациентов. Diagn Microbiol Infect Dis 2007.

          Google ученый

        • Nguyen TH, Hoppe-Tichy T, Geiss HK, et al .: Факторы, влияющие на концентрацию каспофунгина в плазме у пациентов хирургического отделения интенсивной терапии. J Antimicrob Chemother 2007, 60 (1):100–6. 10.1093/як/дкм125

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Andes D, Pascual A, Marchetti O: Мониторинг противогрибковых терапевтических препаратов: установленные и новые показания. Противомикробные агенты Chemother 2009, 53 (1):24–34. 10.1128/ААС.00705-08

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Betts RF, Nucci M, Talwar D, et al .: Многоцентровое двойное слепое исследование схемы лечения высокими дозами каспофунгина по сравнению со стандартной схемой лечения каспофунгином у взрослых пациентов с инвазивным кандидозом. Clin Infect Dis 2009, 48 (12):1676–84.10.1086/598933

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Cornely OA, Lasso M, Betts R, et al .: Каспофунгин для лечения менее распространенных форм инвазивного кандидоза. J Antimicrob Chemother 2007, 60 (2):363–9. Epub 2007 26 мая 10.1093/jac/dkm169

          CAS пабмед Статья Google ученый

        • Stone JA, Holland SD, Wickersham PJ, и др. .: Фармакокинетика одно- и многократных доз каспофунгина у здоровых мужчин. Противомикробные агенты Chemother 2002, 46 (3):739–45. 10.1128/ААС.46.3.739-745.2002

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Walsh TJ, Adamson PC, Seibel NL, et al .: Фармакокинетика, безопасность и переносимость каспофунгина у детей и подростков. Противомикробные агенты Chemother 2005, 49 (11):4536–45.10.1128/ААС.49.11.4536-4545.2005

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • van Burik JA, Ratanathharathorn V, Stepan DE, et al .: Микафунгин в сравнении с флуконазолом для профилактики инвазивных грибковых инфекций при нейтропении у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Clin Infect Dis 2004, 39 (10):1407–16. 10.1086/422312

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, и др. .: Микафунгин в сравнении с липосомальным амфотерицином В при кандидемии и инвазивном кандидозе: рандомизированное двойное слепое исследование фазы III. Ланцет 2007, 369 (9572):1519–27. 10.1016/S0140-6736(07)60605-9

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • de Wet N, Llanos-Cuentas A, Suleiman J, et al .: Рандомизированное, двойное слепое, в параллельных группах, исследование доза-эффект микафунгина по сравнению с флуконазолом для лечения кандидоза пищевода у ВИЧ-положительные пациенты. Clin Infect Dis 2004, 39 (6):842–9. 10.1086/423377

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Damle B, Stogniew M, Dowell J: Фармакокинетика и распределение анидулафунгина в тканях крыс. Противомикробные агенты Chemother 2008, 52 (7):2673–6. 10.1128/ААС.01596-07

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Краузе Д.С., Рейнхардт Дж., Васкес Дж.А., и др. .: Фаза 2, рандомизированное исследование с диапазоном доз, оценивающее безопасность и эффективность анидулафунгина при инвазивном кандидозе и кандидемии. Противомикробные агенты Chemother 2004, 48 (6):2021–4. 10.1128/ААС.48.6.2021-2024.2004

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Krause DS, Simjee AE, van Rensburg C, et al .: Рандомизированное двойное слепое исследование анидулафунгина по сравнению с флуконазолом для лечения кандидоза пищевода. Clin Infect Dis 2004, 39 (6):770–5. 10.1086/423378

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Hope WW, Seibel NL, Schwartz CL, et al .: Популяционная фармакокинетика микафунгина у детей и последствия для дозирования противогрибковых средств. Антимикробные агенты Chemother 2007, 51 (10):3714–9. 10.1128/ААС.00398-07

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Бенджамин Д.К. мл., Дрисколл Т., Сейбел Н.Л., и др. .: Безопасность и фармакокинетика внутривенного введения анидулафунгина у детей с нейтропенией при высоком риске инвазивных грибковых инфекций. Противомикробные агенты Chemother 2006, 50 (2):632–8. 10.1128/ААС.50.2.632-638.2006

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Kartsonis NA, Nielsen J, Douglas CM: Каспофунгин: первое противогрибковое средство нового класса. Обновление лекарственной устойчивости 2003, 6 (4):197–218. 10.1016/С1368-7646(03)00064-5

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Saner F, Gensicke J, Rath P, et al .: Профиль безопасности одновременного применения каспофунгина и циклоспорина или такролимуса у пациентов с трансплантацией печени. Инфекция 2006, 34 (6):328–32. 10.1007/с15010-006-5657-8

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Марр К.А., Хашем Р., Папаниколау Г., и др. .: Ретроспективное исследование профиля безопасности для печени у пациентов, одновременно получавших каспофунгин и циклоспорин А. Transpl Infect Dis 2004, 6 (3):110–6. 10.1111/j.1399-3062.2004.00065.x

          CAS пабмед Статья Google ученый

        • Steinbach WJ, Schell WA, Blankenship JR, ​​ et al .: Взаимодействия in vitro между противогрибковыми и иммунодепрессантами против Aspergillus fumigatus. Антимикробные агенты Chemother 2004, 48 (5):1664–9. 10.1128/ААС.48.5.1664-1669.2004

          КАС ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al .: Каспофунгин в сравнении с липосомальным амфотерицином B для эмпирической противогрибковой терапии у пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией. N Engl J Med 2004, 351 (14):1391–402.10.1056/NEJMoa040446

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Bruynesteyn K, Gant V, McKenzie C, et al .: Анализ экономической эффективности каспофунгина по сравнению с липосомальным амфотерицином B для лечения подозреваемых грибковых инфекций в Великобритании. Eur J Haematol 2007, 78 (6):532–9. 10.1111/j.1600-0609.2007.00850.x

          CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

        • Корнели О.А., Сидху М., Одейеми И., и др. .: Экономический анализ микафунгина по сравнению с липосомальным амфотерицином В для лечения кандидемии и инвазивного кандидоза в Германии. Curr Med Res Opin 2008, 24 (6):1743–53. 10.1185/030079

          124889

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al .: Анидулафунгин в сравнении с флуконазолом при инвазивном кандидозе. N Engl J Med 2007, 356 (24):2472–82.10.1056/NEJMoa066906

          КАС пабмед Статья Google ученый

        • Zilberberg MD, Kothari S, Shorr AF: Экономическая эффективность микафунгина в качестве альтернативы флуконазолу эмпирического лечения подозрения на кандидемию, приобретенную в ОИТ, у пациентов с сепсисом: модельное моделирование. Crit Care 2009, 13 (3):R94. 10.1186/cc7924

          Центр PubMed пабмед Статья Google ученый

        • Эхинокандины: структурное разнообразие, биосинтез и разработка противогрибковых средств

        • Адефарати А.А., Джакоббе Р.А., Хенсенс О.Д., Ткач Дж.С. (1991) Биосинтез L-671,329, антибиотика эхинокандинового типа, продуцируемого Zalerion arboricola 806 origins. некоторых необычных аминокислот и боковой цепи диметилмиристиновой кислоты.J Am Chem Soc 113(9):3542–3545. https://doi.org/10.1021/Ja00009a048

          CAS Статья Google ученый

        • Adefarati AA, Hensens OD, Jones ETT, Tkacz JS (1992) Пневмокандины из Zalerion arboricola. V. Аминокислоты, полученные из глутаминовой кислоты и лейцина, в пневмокандинах A 0 (L-671,329) и различное происхождение замещенных остатков пролина в пневмокандинах A 0 и B 0 .J Antibiot 45(12):1953–1957

          CAS Статья Google ученый

        • Аруанно М., Глампедакис Э., Ламот Ф. (2019) Эхинокандины для лечения инвазивного аспергиллеза: от лаборатории к постели. Противомикробные агенты Chemother 63(8):e00399–e00319. https://doi.org/10.1128/aac.00399-19

          CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Balkovec JM (1994) Обзор раздела: противоинфекционные средства: липопептидные противогрибковые средства.Экспертное заключение по расследованию наркотиков 3 (2): 65–82. https://doi.org/10.1517/13543784.3.2.65

          CAS Статья Google ученый

        • Балковец Дж. М., Блэк Р. М. (1992) Исследования по восстановлению противогрибковых эхинокандиновых липопептидов. Одностадийное преобразование эхинокандина B в эхинокандин C. Tetrahedron Lett 33 (32): 4529–4532. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(00)61304-7

        • Balkovec JM, Black RM, Hammond ML, Heck JV, Zambias RA, Abruzzo G, Bartizal K, Kropp H, Trainor C ( 1992) Синтез, стабильность и биологическая оценка водорастворимых пролекарств нового эхинокандинового липопептида.Открытие потенциального клинического агента для лечения системного кандидоза и пневмонии Pneumocystis carinii (PCP). J Med Chem 35(1):194–198. https://doi.org/10.1021/jm00079a027

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Balkovec JM, Hughes DL, Masurekar PS, Sable CA, Schwartz RE, Singh SB (2014) Открытие и разработка первого в своем классе противогрибкового каспофунгина (CANCIDAS®) — тематическое исследование. Nat Prod Rep 31 (1): 15–34.https://doi.org/10.1039/c3np70070d

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Bartizal K, Abruzzo GK, Schmatz DM (1993) Биологическая активность пневмокандинов. В: Rippon JW, Fromtling RA (eds) Кожные противогрибковые агенты. Марсель Деккер, Нью-Йорк, стр. 375–395

          Google ученый

        • Benz F, Knüsel F, Nüesch J, Treichler H, Voser W, Nyfeler R, Keller-Schierlein W (1974) Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen 143.Миттейлунг. Эхинокандин B, ein neuartiges Polypeptid-Antibioticum aus Aspergillus nidulans var. echinulatus : Isolierung und Bausteine. Хелв Чим Акта 57 (8): 2459–2477. https://doi.org/10.1002/hlca.19740570818

          CAS Статья Google ученый

        • Boeck LD, Fukuda DS, Abbott BJ, Debono M (1989) Деацилирование эхинокандина B с помощью Actinoplanes utahensis . Дж. Антибиот 42 (3): 382–388. https://дои.org/10.7164/antibiotics.42.382

          CAS Статья Google ученый

        • Bouffard FA, Zambias RA, Dropinski JF, Balkovec JM, Hammond ML, Abruzzo GK, Bartizal KF, Marrinan JA, Kurtz MB (1994) Синтез и противогрибковая активность новых катионных производных пневмокандина B 0 . J Med Chem 37(2):222–225. https://doi.org/10.1021/jm00028a003

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Cacho RA, Jiang W, Chooi YH, Walsh CT, Tang Y (2012) Идентификация и характеристика кластера генов биосинтеза эхинокандина B из Emericella rugulosa NRRL 11440.J Am Chem Soc 134(40):16781–16790. https://doi.org/10.1021/ja307220z

          CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Chen L, Yue Q, Zhang X, Xiang M, Wang C, Li S, Che Y, Ortiz-López F, Bills G, Liu X, An Z (2013) Геномное открытие гена биосинтеза пневмокандина скопление в грибе Glarea lozoyensis . BMC Genomics 14(1):339. https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-339

          CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Chen L, Yue Q, Li Y, Niu X, Xiang M, Wang W, Bills GF, Liu X, An Z (2015) Разработка Glarea lozoyensis для эксклюзивного производства предшественника пневмокандина B 0 Противогрибковый препарат каспофунгина ацетат.Appl Environ Microbiol 81(5):1550–1558. https://doi.org/10.1128/AEM.03256-14

          CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Chen L, Li Y, Yue Q, Loksztejn A, Yokoyama K, Felix EA, Liu X, Zhang N, An Z, Bills GF (2016) Разработка новых аналогов боковой цепи пневмокандина из Glarea lozoyensis by мутасинтез и оценка их противогрибковой активности. ACS Chem Biol 11:2724–2733. https://дои.org/10.1021/acschembio.6b00604

        • Connors N, Pollard D (2004) Pneumocandin B 0 производство путем ферментации гриба Glarea lozoyensis . В: Справочник Z (ред.) по промышленной микологии. Микология. CRC Press, стр. 515–538

        • Дебоно М., Горди Р.С. (1994) Антибиотики, подавляющие развитие клеточной стенки грибов. Annu Rev Microbiol 48(1):471–497. https://doi.org/10.1146/annurev.mi.48.100194.002351

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Дебоно М., Эбботт Б.Дж., Тернер Дж.Р., Ховард Л.С., Горди Р.С., Хант А.С., Барнхарт М., Моллой Р.М., Уиллард К.Е., Фукуда Д., Батлер Т.Ф., Зекнер Д.Дж. (1988) Синтез и оценка LY121019, член серии полусинтетических аналогов противогрибкового липопептида эхинокандина Ва.Ann NY Acad Sci 544 (1): 152–167. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1988.tb40398.x

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Дебоно М., Эбботт Б.Дж., Фукуда Д.С., Барнхарт М., Уиллард К.Е., Моллой Р.М., Мишель К.Х., Тернер Дж.Р., Батлер Т.Ф., Хант А.Х. (1989) Синтез новых аналогов эхинокандина В путем ферментативного деацилирования и химического реацилирования пептид эхинокандина В: синтез противогрибкового агента цилофунгина (LY121019).Дж. Антибиот 42 (3): 389–397. https://doi.org/10.7164/antibiotics.42.389

          CAS Статья Google ученый

        • Denning DW (2002) Эхинокандины: новый класс противогрибковых средств. J Antimicrob Chemother 49(6):889–891. https://doi.org/10.1093/jac/dkf045

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Fromtling RA, Abruzzo GK (1989) L-671,329, новое противогрибковое средство.III. Активность, токсичность и эффективность in vitro по сравнению с акулеацином. Дж. Антибиот 42 (2): 174–178. https://doi.org/10.7164/antibiotics.42.174

          CAS Статья Google ученый

        • Fujie A (2007) Открытие микафунгина (Fk463): нового противогрибкового препарата, полученного из натурального свинца. Pure Appl Chem 79(4):603–614. https://doi.org/10.1351/pac2007703

          CAS Статья Google ученый

        • Hammond ML (1993) Исследования химической структуры и активности эхинокандиновых липопептидов.В: Rippon JW, Fromtling RA (eds) Кожные противогрибковые агенты. Марсель Деккер, Нью-Йорк, стр. 375–395

          Google ученый

        • Hashimoto S (2009) Микафунгин: сульфатированный эхинокандин. J Антибиот 62(1):27–35

          CAS Статья Google ученый

        • Hensens OD, Liesch JM, Zink DL, Smith JL, Wichmann CF, Schwartz RE (1992) Пневмокандины из Zalerion arboricola .III. Выяснение структуры. Дж. Антибиот 45 (12): 1875–1885. https://doi.org/10.7164/antibiotics.45.1875

          CAS Статья Google ученый

        • Hino M, Fujie A, Iwamoto T, Hori Y, Hashimoto M, Tsurumi Y, Sakamoto K, Takase S, Hashimoto S (2001) Химическое разнообразие липопептидных противогрибковых антибиотиков. J Ind Microbiol Biotechnol 27(3):157–162. https://doi.org/10.1038/sj.jim.7000091

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Hoehn MM, Michel KH (1977) Антибиотик A-30912.Патент США US 4024245

        • Houwaart S, Youssar L, Hüttel W (2014) Биосинтез пневмокандина: участие транс -селективной пролингидроксилазы. ChemBioChem 15(16):2365–2369. https://doi.org/10.1002/cbic.201402175

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Hu Z-C, Li W-J, Zou S-P, Niu K, Zheng Y-G (2020) Мутагенез эхинокандина B с перепроизводством Aspergillus nidulans , способного использовать крахмал в качестве основного источника углерода.Преп Биохим Биотехнология 1–8. https://doi.org/10.1080/10826068.2020.1734940

        • Hüttel W (2017) Структурное разнообразие в биосинтезе эхинокандина: влияние стадий окисления и подходы к эволюционному объяснению. Z Naturforsch C 72(1-2):1–20. https://doi.org/10.1515/znc-2016-0156

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Hüttel W, Youssar L, Grüning BA, Günther S, Hugentobler KG (2016) эхинокандж B биосинтез: биосинтетический кластер из Aspergillus Nidulans NRRL 8112 и сборка подкласс ECD и HTTY от Aspergillus pachycristatus NRRL 11440 обнаруживает один когерентный кластер генов.BMC Genomics 17:570. https://doi.org/10.1186/s12864-016-2885-x

          CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Jiang W, Cacho RA, Chiou G, Garg NK, Tang Y, Walsh CT (2013) EcdGHK представляют собой три оксигеназы железа, которые адаптируются для аминокислотных строительных блоков эхинокандинового каркаса. J Am Chem Soc 135(11):4457–4466. https://doi.org/10.1021/ja312572v

          CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Kanasaki R, Abe F, Kobayashi M, Katsuoka M, Hashimoto M, Takase S, Tsurumi Y, Fujie A, Hino M, Hashimoto S, Hori Y (2006) FR220897 и FR220899, новые противогрибковые липопептиды из Coleophoma empetri №14573. J Antibiot 59(3):149–157

          CAS Статья Google ученый

        • Канда М., Цубои М., Сакамото К., Симидзу С., Ямасита М., Хонда Х. (2009 г.) Улучшение производства FR9 путем отбора мутантов и оптимизации среды. J Biosci Bioeng 107 (5): 530–534. https://doi.org/10.1016/j.jbiosc.2009.01.002

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Keller-Juslén C, Kuhn M, Loosli HR, Petcher TJ, Weber HP, von Wartburg A (1976) Struktur des Cyclopeptid-Antibiotikums sl 7810 (= эхинокандин B).Тетраэдр Летт 17 (46): 4147–4150. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(00)74618-1

          Статья Google ученый

        • Кляйн Л.Л., Ли Л., Чен Х.Дж., Керти К.Б., ДеГой Д.А., Грамповник Д.Дж., Леоне К.Л., Томас С.А., Юнг К.М., Фанк К.В., Кишор В., Лунделл Э.О., Водка Д., Меулбрук Д.А., Олдер Д.Д., Нилиус AM, Lartey PA, Plattner JJ (2000)Общий синтез и противогрибковая оценка циклических аминогексапептидов. Biorg Med Chem 8 (7): 1677–1696. https://дои.org/10.1016/S0968-0896(00)00097-3

          CAS Статья Google ученый

        • Kohlhaw GB (2003)Биосинтез лейцина в грибах: вход в метаболизм через черный ход. Microbiol Mol Biol Rev 67(1):1–15. https://doi.org/10.1128/mmbr.67.1.1-15.2003

          CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Кришнан Б.Р., Джеймс К.Д., Полови К., Брайант Б.Дж., Вайдья А., Смит С., Лаудеман С.П. (2017) CD101, новый эхинокандин с исключительными свойствами стабильности и повышенной растворимостью в воде.Дж. Антибиот 70 (2): 130–135. https://doi.org/10.1038/ja.2016.89

          CAS Статья Google ученый

        • Kurokawa N, Ohfune Y (1986a) Общий синтез эхинокандинов. I. Стереоконтролируемый синтез составляющих аминокислот. J Am Chem Soc 108(19):6041–6043. https://doi.org/10.1021/ja00279a064

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Kurokawa N, Ohfune Y (1986b) Полный синтез эхинокандинов.II. Полный синтез эхинокандина D посредством эффективных реакций сочетания пептидов. J Am Chem Soc 108(19):6043–6045. https://doi.org/10.1021/ja00279a065

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Kurtz MB, Rex JH (2001)Ингибиторы глюкансинтазы как противогрибковые средства. Adv Protein Chem. том 56. Academic Press, стр. 423–475

        • Lan N, Perlatti B, Kvitek DJ, Wiemann P, Harvey CJB, Frisvad J, An Z, Bills GF (2020) Акрофиарин (антибиотик S31794/F-1) из Penicillium arenicola имеет сходные черты биосинтеза с эхинокандинами типа Aspergillus и Leotiomycete .Environ Microbiol 22:2292–2311. https://doi.org/10.1111/1462-2920.15004

          CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Li Y, Chen L, Yue Q, Liu X, An Z, Bills GF (2015)Генетические манипуляции с путем биосинтеза пневмокандина для создания аналогов и оценки их противогрибковой активности. ACS Chem Biol 10 (7): 1702–1710. https://doi.org/10.1021/acschembio.5b00013

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Li Y, Lan N, Xu L, Yue Q (2018) Биосинтез липопептидов пневмокандина и перспективы его производства и родственных эхинокандинов.Appl Microbiol Biotechnol 102(23):9881–9891. https://doi.org/10.1007/s00253-018-9382-x

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Masurekar PS, Fountoulakis JM, Hallada TC, Sosa MS, Kaplan L (1992) Pneumocandins from Zalerion arboricola . II. Модификация спектра продукта путем мутации и манипуляций со средой. J Antibiot 45(12):1867–1874

          CAS Статья Google ученый

        • Mattay J, Houwaart S, Hüttel W (2018) Загадочное производство транс--3-гидроксипролина в биосинтезе эхинокандина B.Appl Environ Microbiol 84 (7):e02370–e02317. https://doi.org/10.1128/AEM.02370-17

          Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Мессик Ф., Обертюр М. (2013) Полный синтез противогрибкового средства эхинокандина C. Angew Chem Int Ed Eng 52(22):5871–5875. https://doi.org/10.1002/anie.201301262

          CAS Статья Google ученый

        • Mizuno K, Yagi A, Satoi S, Takada M, Hayashi M (1977) Исследования акулеацина.I. Выделение и характеристика акулеацина A. J Antibiot 30(4):297–302

          CAS Статья Google ученый

        • Morris S, Schwartz R, Sesin D, Masurekar P, Hallada T, Schmatz D, Bartizal K, Hensens O, Zink D (1994) Pneumocandin D 0 , новый противогрибковый агент и мощный ингибитор Pneumocystis carinii . J Антибиот 47(7):755–764

          CAS Статья Google ученый

        • Mroczynska M, Brillowska-Dabrowska A (2020) Обзор текущего состояния использования эхинокандинов.Антибиотики (Базель) 9(5). https://doi.org/10.3390/antibiotics27

        • Mukhopadhyay T, Roy K, Bhat RG, Sawant SN, Blumbach J, Ganguli BN, Fehlhaber HW, Kogler H (1992) Деоксимулундокандин – новый противогрибковый антибиотик эхинокандинового типа. J Антибиот 45(5):618–623

          CAS Статья Google ученый

        • Mukhopadhyay T, Jayvanti K, Kumar EKSV (1999) Способ превращения пептидов класса эхинокандинов в их C4-гомотирозин монодезокси аналоги.Патент ВОИС WO 9955727

        • Norris T, VanAlsten J, Hubbs S, Ewing M, Cai W, Jorgensen ML, Bordner J, Jensen GO (2008) Коммерциализация и последняя стадия разработки полусинтетического противогрибкового API: анидулафунгин/D- фруктоза (Эраксис). Организационный процесс Res Dev 12 (3): 447–455. https://doi.org/10.1021/op800055h

        • Obermaier S, Müller M (2020) Биосинтез иботеновой кислоты в мухоморах инициируется гидроксилированием глутамата. Angew Chem Int Ed Eng 132 (30): 12532–12535.https://doi.org/10.1002/anie.202001870

          CAS Статья Google ученый

        • Патил А., Маджумдар С. (2017)Эхинокандины в противогрибковой фармакотерапии. J Pharm Pharmacol 69 (12): 1635–1660. https://doi.org/10.1111/jphp.12780

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Petersen L, Olewinski R, Salmon P, Connors N (2003)Новая активность пролингидроксилазы в грибе, продуцирующем пневмокандин Glarea lozoyensis , ответственном за образование транс 3-и транс 4-гидроксипролина.Appl Microbiol Biotechnol 62 (2-3): 263–267. https://doi.org/10.1007/s00253-003-1264-0

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Qin T, Song P, Wang X, Ji X, Ren L, Huang H (2016) Отбор мутантов протопласта Glarea lozoyensis и статистическая оптимизация среды для получения пневмокандина B 0 . Biosci Biotechnol Biochem 80(11):2241–2246. https://doi.org/10.1080/0

          51.2016.1196575

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Satoi S, Yagi A, Asano K, Mizuno K, Watanabe T (1977) Исследования акулеацина.II. Выделение и характеристика акулеацинов B, C, D, E, F и G. J Antibiot 30(4):303–307

          CAS Статья Google ученый

        • Schmatz DM, Abruzzo G, Powles MA, McFadden DC, Balkovec JM, Black RM, Nollstadt K, Bartizal K (1992) Pneumocandins from Zalerion arboricola. IV. Биологическая оценка природных и полусинтетических пневмокандинов на активность в отношении видов Pneumocystis carinii и Candida .Дж. Антибиот 45 (12): 1886–1891. https://doi.org/10.7164/antibiotics.45.1886

          CAS Статья Google ученый

        • Schwartz RE, Giacobbe RA, Bland JA, Monaghan RL (1989) L-671,329, новое противогрибковое средство. I. Ферментация и выделение. J Антибиот 42(2):163–167

          CAS Статья Google ученый

        • Schwartz RE, Sesin DF, Joshua H, Wilson KE, Kempf AJ, Goklen KA, Kuehner D, Gailliot P, Gleason C, White R, Inamine E, Bills G, Salmon P, Zitano L (1992) Pneumocandins from Залерион древесный .I. Открытие и изоляция. J Antibiot 45(12):1853–1866

          CAS Статья Google ученый

        • Schwartz RE, Masurekar PS, White RF (1993) Открытие, разработка производственного процесса и выделение пневмокандина B 0 . В: Rippon JW, Fromtling RA (eds) Кожные противогрибковые агенты. Марсель Деккер, Нью-Йорк, стр. 375–395

          Google ученый

        • Shyadehi AZ, Lamb DC, Kelly SL, Kelly DE, Schunck WH, Wright JN, Corina D, Akhtar M (1996) Механизм реакции расщепления ацил-углеродной связи, катализируемой рекомбинантной стерол-14α-деметилазой Candida albicans (другие названия: ланостерол-14α-деметилаза, P-45014DM и CYP51).J Biol Chem 271(21):12445–12450. https://doi.org/10.1074/jbc.271.21.12445

        • Софьян А.К., Митчелл А., Шах Д.Н., Нгуен Т., Сим М., Тройчак А., Бейда Н.Д., Гарей К.В. (2018) Резафунгин (CD101), эхинокандин нового поколения: систематический обзор литературы и оценка возможного места в терапии. J Glob Antimicrob Resist 14: 58–64. https://doi.org/10.1016/j.jgar.2018.02.013

          Статья пабмед Google ученый

        • Song P, Huang B, Zhang S, Zhang K, Yuan K, Ji X, Ren L, Wen J, Huang H (2018a) Новая стратегия контроля осмотического стресса для улучшения производства пневмокандина B 0 в Glarea lozoyensis в сочетании с механистическим анализом на уровне транскриптома.Appl Microbiol Biotechnol 102(24):10729–10742. https://doi.org/10.1007/s00253-018-9440-4

        • Song P, Yuan K, Ji XJ, Ren LJ, Zhang S, Wen JP, Huang H (2018b) Влияние порошка семян хлопка на источник азота посевной среды на морфологию и пневмокандин B 0 выход Glarea lozoyensis . Фронт микробиол 9:2352. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.02352

        • Song P, Zhang K, Zhang S, Huang BQ, Ji XJ, Ren LJ, Gao S, Wen JP, Huang H (2018c) Усиление пневмокандина B 0 продукция Glarea lozoyensis в результате низкотемпературной адаптивной лабораторной эволюции.Фронт Микробиол 9(2788). https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.02788

        • Taft CS, Selitrennikoff CP (1990) Ингибирование цилофунгином (1-3)-бета-глюкансинтазы: липофильная боковая цепь необходима для ингибирования активности фермента . Дж. Антибиот 43 (4): 433–437. https://doi.org/10.7164/antibiotics.43.433

          CAS Статья Google ученый

        • Tkacz J, Giacobbe R, Monaghan R (1993)Улучшение титра антибиотиков эхинокандинового типа: среда с ограниченным содержанием магния, поддерживающая двухфазное производство пневмокандинов A 0 и B 0 .J Ind Microbiol 11(2):95–103. https://doi.org/10.1007/BF01583681

          CAS Статья пабмед Google ученый

        • Wichmann CF, Liesch JM, Schwartz RE (1989) L-671,329, новое противогрибковое средство. II. Определение структуры. Дж. Антибиот 42 (2): 168–173. https://doi.org/10.7164/antibiotics.42.168

          CAS Статья Google ученый

        • Wingfield BD, Bills GF, Dong Y, Huang W, Nel WJ, Swalarsk-Parry BS, Vaghefi N, Wilken PM, An Z, de Beer ZW, De Vos L, Chen L, Duong TA, Gao Y, Хаммербахер А., Киккерт Дж. Р., Ли И., Ли Х., Ли К., Ли К., Лю Х., Ма Х., Найду К., Петибридж С.Дж., Сун Дж., Стенкамп Э.Т., ван дер Нест М.А., ван Вик С., Вингфилд М.Дж., Сюн С. , Yue Q, Zhang X (2018) Черновая последовательность генома Annulohypoxylon stygium , Aspergillus mulundensis , Berkeleyomyces basicola (син. Thielaviopsis basicola ), Ceratocystis smalleyi , два штамма Cercospora beticola , Coleophoma cylindrospora , Fusarium fracticaudum , Phialophora cf. hyalina и Morchella septimelata . ИМА Грибок 9 (1): 199–223. https://doi.org/10.5598/imafungus.2018.09.01.13

          Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Yeh HH, Ahuja M, Chiang YM, Oakley CE, Moore S, Yoon O, Hajovsky H, Bok JW, Keller NP, Wang CCC, Oakley BR (2016) Исследование генома, управляемое резистентностью: серийный обмен промоутерами в Aspergillus nidulans раскрывает путь биосинтеза феллутамида B, ингибитора протеасом.ACS Chem Biol 11(8):2275–2284. https://doi.org/10.1021/acschembio.6b00213

        • Юссар Л., Грюнинг Б.А., Эркслебен А., Гюнтер С., Хюттель В. (2012) Последовательность генома гриба Glarea lozoyensis : первая последовательность генома виды из семейства Helotiaceae . Эукариотическая клетка 11(2):250. https://doi.org/10.1128/EC.05302-11

          CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Yue Q, Chen L, Zhang X, Li K, Sun J, Liu X, An Z, Bills GF (2015)Эволюция химического разнообразия противогрибковых метаболитов липопептидов эхинокандина.Эукариотическая клетка 14 (7): 698–718. https://doi.org/10.1128/EC.00076-15

          CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

        • Замбиас Р.А., Хаммонд М.Л., Хек Дж.В., Бартизал К., Трейнор С., Абруццо Г., Шматц Д.М., Ноллштадт К.М. (1992) Получение и взаимосвязь между структурой и активностью упрощенных аналогов противогрибкового агента цилофунгина: подход к полному синтезу.