Содержание

АНТИМИКОТИКИ • Большая российская энциклопедия

  • В книжной версии

    Том 2. Москва, 2005, стр. 50

  • Скопировать библиографическую ссылку:


Авторы: С. Б. Якушин

АНТИМИКО́ТИКИ (от ан­ти… и μύϰης – гриб), про­ти­во­гриб­ко­вые сред­ст­ва, ан­ти­фун­галь­ные пре­па­ра­ты, ве­ще­ст­ва, по­дав­ляю­щие жиз­не­дея­тель­ность мик­ро­ско­пич. гри­бов. Пер­вый А. – нис­та­тин, был вы­де­лен из куль­ту­ры ак­ти­но­ми­це­тов (Strep­to­my­ces nour­sei) в 1950. К А. от­но­сят­ся ве­ще­ст­ва раз­ной хи­мич. при­ро­ды. Сре­ди них есть по­ли­ены (мак­ролид­ные ан­ти­био­ти­ки – нис­та­тин и ам­фо­тери­цин В), азо­лы (ке­то­ко­на­зол, флу­ко­на­зол, ит­ра­ко­на­зол), ал­ли­ла­ми­ны, цик­лич. гек­са­пеп­ти­ды, пи­ри­ми­ди­но­вые про­из­вод­ные и др., а так­же гри­зе­о­фуль­вин (гри­цин), не­ко­то­рые не­ор­га­нич. со­еди­не­ния, в т. ч. иодид ка­лия, тет­ра­бо­рат на­трия, со­ли тя­жё­лых ме­тал­лов.

Спектр ак­тив­но­сти А. зна­чи­тель­но варь­и­ру­ет. Напр., ам­фо­те­ри­цин В дей­ст­ву­ет на дрож­жи (кан­ди­ды и крип­то­кок­ки) и ми­це­ли­аль­ные гри­бы (в т. ч. ас­пер­гил­лы, зи­го­ми­це­ты), нис­та­тин – толь­ко на кан­ди­ды. Азо­лы ак­тив­ны в осн. в от­но­ше­нии кан­дид, но не­ко­то­рые их пред­ста­ви­те­ли (ит­ра­ко­на­зол, во­ри­ко­на­зол) дей­ст­ву­ют и на ми­це­ли­аль­ные гри­бы (напр., ас­пер­гил­лы).

Дей­ст­вие А. ос­но­ва­но на не­по­сред­ст­вен­ном раз­ру­ше­нии ком­по­нен­та кле­точ­ной стен­ки гри­бов эр­го­сте­ро­ла (по­ли­ены) или на по­дав­ле­нии ак­тив­но­сти фер­мен­тов, уча­ст­вую­щих в его син­те­зе,– ла­но­сте­рол-де­ме­ти­ла­зы (азо­лы) и сква­ле­нэ­пок­си­да­зы (ал­ли­ла­ми­ны). А. мо­гут на­ру­шать син­тез глю­ка­на, вхо­дя­ще­го в со­став кле­точ­ной стен­ки (эхи­но­кан­ди­ны) или мо­ле­кул нук­леи­но­вых ки­слот (гри­зе­о­фуль­вин, пи­ри­ми­ди­но­вые про­из­вод­ные). Раз­ви­тие ре­зи­стент­но­сти гри­бов к дей­ст­вию А. свя­за­но с из­ме­не­ни­ем про­ни­цае­мо­сти их кле­точ­ной стен­ки, струк­ту­ры и ко­ли­че­ст­ва фер­мент­ных сис­тем и ак­тив­ным вы­ве­де­ни­ем А. из клет­ки.

Прак­тич. при­ме­не­ние на­шли ок. 20 А. Не­ко­то­рые из них – мо­ди­фи­цир. про­дук­ты жиз­не­дея­тель­но­сти гри­бов, боль­шин­ст­во по­лу­че­но пу­тём хи­мич. син­те­за (в т. ч. пи­ри­ми­ди­но­вые про­из­вод­ные). А. ис­поль­зу­ют­ся при ле­че­нии по­верх­ност­ных (напр., дер­ма­то­ми­ко­зы, кан­ди­доз ко­жи и сли­зи­стых обо­ло­чек) и глу­бо­ких, или сис­тем­ных (ин­ва­зив­ный кан­ди­доз, ас­пер­гил­лёз, крип­то­кок­коз), ми­ко­зов. А. об­ла­да­ют разл. пе­ре­но­си­мо­стью, мо­гут да­вать по­боч­ные эф­фек­ты – ал­лер­гич. ре­ак­ции, по­ра­же­ния по­чек и др. А., ис­поль­зуе­мые при гриб­ко­вых по­ра­же­ни­ях рас­те­ний, на­зы­ва­ют­ся фун­ги­ци­да­ми.

Ученые МГУ выяснили, как можно бороться с устойчивостью грибов к антигрибковым препаратам

Исследования ученых из НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ продемонстрировали, как можно подавить устойчивость грибов к антигрибковым препаратам. Результаты работы, которая может послужить основой для разработки эффективных антигрибковых фармакологических композиций, были опубликованы в журнале FEMS Yeast Research. 

Ученые все чаще обнаруживают штаммы патогенных грибов, устойчивые к известным антимикотикам (противогрибковым препаратам). «Существует довольно много разных антимикотиков. Наиболее распространенными мишенями для них являются пути биосинтеза эргостерина. Эргостерин содержится в клеточной мембране грибов и похож на холестерин, содержащийся в клетках животных, и выполняет там те же функции. Антимикотики нарушают биосинтез эргостерина, подавляя тем самым жизнедеятельность клеток гриба, ноне причиняя при этом значительного вреда животным клеткам», — рассказывает Дмитрий Кнорре, старший научный сотрудник отдела молекулярной энергетики микроорганизмов НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ и ведущий автор исследования. Помимо всего прочего, Дмитрий Кнорре является автором популярной настольной игры «Эволюция».

К появлению лекарственной устойчивости приводят мутации, которые препятствуют действию антимикотика и тем самым дают их владельцам большое преимущество. Поэтому штамм грибов с такими мутациями активно распространяется, вытесняя менее «везучих» собратьев. Одни мутации дают устойчивость только к отдельным антимикотикам, а другие — сразу к большому их списку. Этот эффект получил название «множественная лекарственная устойчивость». Как правило, она связана со сверхактивацией так называемых ABC-переносчиков (ATP binding cassette). ABC-переносчики — это мембранные ферменты, выкачивающие нежелательные вещества из клетки. Обычно переносчики в клетке работают с ограниченным набором молекул, но некоторые из них могут выбрасывать из клетки многие вещества. Работа посвящена подходу, позволяющему сделать работу именно таких ABC-переносчиков неэффективной, чтобы они не препятствовали доставке антигрибковых препаратов внутрь клетки.

Эксперименты проводились на клетках пекарских дрожжей — распространенном модельном грибковом объекте. К клеткам дрожжей, наряду с токсичными для грибов соединениями (например, известным лекарством клотримазолом), добавляли флуоресцентные пигменты — алкил-родамины, которые интенсивно светятся при облучении. Благодаря этому ученые легко могут видеть, где они находятся — внутри или вне клеток. Эта информация важна по той причине, что плохо растворимые в воде (гидрофобные)молекулы алкил-родаминов эффективно абсорбируются клеточной мембраной. С другой стороны, этому эффекту противопоставляется активность ABC-переносчиков, готовых выбрасывать из клетки ненужные вещества. Именно к ним относится белок Pdr5p, который, как показали ученые, играет ключевую роль в выкачивании алкил-родаминов из клеток дрожжей. Ученые попытались проследить, как распределение пигментов может быть связано с их возможностью «помочь» лекарству убить грибок.

«Жизнеспособность клеток определяется следующим образом: если суспензию клеток обработать антимикотиком, а потом перенести на твердую среду, то через некоторое время выжившие клетки образуют колонии, которые можно посчитать и оценить, насколько хорошо подействовало примененное вещество», — рассказывает Дмитрий Кнорре.

Группа учёных установила, что самым эффективным из исследованных красителей оказался октил-родамин — он сильнее всех остальных увеличивает антигрибковое действие обычных антимикотиков. Ученые также объяснили, как это происходит. Алкил-родамины активно выбрасываются ABC-переносчиками из клетки, но, поскольку эти соединения крайне гидрофобны, то они сразу же после этого захватываются клеткой обратно. В результате ABC-переносчики оказываются обмануты:они полностью заняты выкачиванием алкилированных родаминов, и у них уже не хватает мощности, чтобы выкачивать вредные для клеток лекарства типа клотримазола.

«В дальнейшем для фармакологических целей, вероятно, удастся подобрать и аналогичное бесцветное соединение — другой алкилированный проникающий катион», — говорит Дмитрий Кнорре.

Таким образом, в ходе работы был найден способ заставить грибок «забыть» о лекарстве и вместо этого бороться с «ветряными мельницами» вроде родаминов. Дальнейшие исследования в этой области помогут усовершенствовать противогрибковые препараты. 

(PDF) Антимикотики для системного применения: ключевые аспекты для клинициста

ФАРМАТЕКА № 16 — 2015 104

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВ

вызванных грибами рода Fonsecaea,

Phialophora и др., а также при тяжелых

рефрактерных инфекциях, вызванных

Fusarium spp. и Scedosporium spp., в т.ч.

S. prolificans, в комбинации с ворико-

назолом [13, 37].

Заключение

В данном обзоре мы постарались крат-

ко остановиться на ключевых клинико-

фармакологических характеристиках

АМ для системного применения. Была

дана характеристика показателей актив-

ности препаратов in vitro, рассмотрены

особенности всасывания метаболизма,

выведения и лекарственных взаимо-

действий, а также профиля безопасно-

сти. Определено место в клинической

практике каждого из обсуждаемых АМ.

Безусловно, данный обзор ни в коей

мере не может претендовать на определе-

ние «полный», т.к. каждый из препаратов

имеет огромное число нюансов, а обсуж-

дение клинического опыта применения

любого из АМ потребует колоссальных

объемов изложения. Тем не менее мы

надеемся, что этот обзор сможет оказать

помощь практикующим врачам в непро-

стом выборе системных противогрибко-

вых препаратов при лечении ИМ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Brown G., Denning D., Gow N., Levitz S., Netea M.,

White T. Hidden killers: human fungal infections.

Sci. Transl. Med. 2012;4(165):165rv13.

2. Odds F., Brown A., Gow N. Antifungal agents:

mechanisms of action. Trends Microbiol.

2003;11(6):272–79.

3. Cleveland A., Farley M., Harrison L., Stein B.,

Hollick R., Lockhart S. Changes in incidence and

antifungal drug resistance in candidemia: results

from population-based laboratory surveillance in

Atlanta and Baltimore, 2008–2011. Clin. Infect.

Dis. 2012;55(10):1352–61.

4. Groll A., Gea-Banacloche J., Glasmacher A.,

Just-Nuebling G., Maschmeyer G., Walsh T.

Clinical pharmacology of antifungal com-

pounds. Infect. Dis. Clin. North. Am. 2003;

17(1):159–91.

5. Lepak A., Andes D. Antifungal Pharmacokinetics

and Pharmacodynamics. Cold Spring Harb.

Perspect Medю 2014;10(5):5.

6. Hamill R. Amphotericin B Formulations: A

Comparative Review of Efficacy and Toxicity.

Drugs. 2013;73:919–34.

7. Cornely O., Maertens J., Bresnik M., AmBiLoad

Trial Study Group. Liposomal amphotericine B

as initial therapy for invasive mold infection: a

randomized trial comparing a high-loading dose

regimen with standard dosing (AmBiLoad trial).

Clin. Infect. Dis. 2007;44:1289–97.

8. Sheehan D., Hitchcock C., Sibley C. Current

and emerging azole antifungal agents. Clin.

Microbiol. Rev. 1999;12(1):40–79.

9. Веселов А.В., Климко Н.Н., Кречикова О.И.,

Клясова Г.А., Агапова Е.Д., Мултых И.Г.,

Розанова С.М., Крайнова Л.Е., Дмитриева Н.В.,

Козлов Р.С. In vitro активность флуконазола

и вориконазола в отношении более 10000

штаммов дрожжей: результаты 5-летнего

проспективного исследования ARTEMIS Disk

в России. Клин. микробиол. антимикроб.

химиотер. 2008;10(4):345–54.

10. Klimko N., Vasilyeva N., Chernenkaya T.,

Kutsevalova O., Vetokhina A., Mukhacheva S.,

Basin E., Saturnov A., Bogomolova T.,

Shagdileeva E., Raush E. Invasive candidiasis

in intensive care units: results of prospective

multicentre study in Russia. Proceedings of 25th

ECCMID, Copenhagen, Denmark, April 25–28,

2015. Poster #EV0945.

11. Pfaller M., Castanheira M., Messer S., Moet G.,

Jones R. Variation in Candida spp. distribution

and antifungal resistance rates among blood-

stream infection isolates by patient age: report

from the SENTRY Antimicrobial Surveillance

Program (2008-2009). Diagn. Microbiol.

Infect. Dis. 2010;68:278–83.

12. Maertens J. History of the development of

azole derivatives. Clin. Microbiol. Infect.

2004;10(Suppl 1):1–10.

13. Государственный реестр лекарственных

средств. Доступно по адресу http://grls.ros-

minzdrav.ru.

14. Pappas P., Kauffman C., Andes D., Infectious

Diseases Society of America. Clinical practice

guidelines for the management of candidia-

sis: 2009 update by the Infectious Diseases

Society of America. Clin. Infect. Dis. 2009;

48(5):503–35.

15. Cornely O., Bassetti M., Calandra T., for the

ESCMID Fungal Infection Study Group (EFISG).

ESCMID guideline for the diagnosis and man-

agement of Candida diseases 2012: non-neu-

tropenic adult patients. Clin. Microbiol. Infect.

2012;18(Suppl 7):19–37.

16. Dolton M., McLachlan A. Optimizing azole anti-

fungal therapy in the prophylaxis and treatment

of fungal infections. Curr. Opin. Infect. Dis.

2014;27(6):493–500.

17. De Beule K., Van Gestel J. Pharmacology of

Itraconazole. Drugs. 2001;61(Suppl 1):27–37.

18. Ashbee R., Barnes R., Johnson E., Richardson M.,

Gorton R., Hope W. Therapeutic drug moni-

toring (TDM) of antifungal agents: guidelines

from the British Society for Medical Mycology.

J. Antimicrob. Chemother. 2014;69:1162–76.

19. Kofla G., Ruhnke M. Voriconazole: review of a

broad spectrum triazole antifungal agent. Expert

Opin. Pharmacother. 2005;6(7):1215–19.

20. Bartelink I., Wolfs T., Jonker M., de Waal M.,

Egberts T., Ververs T. Highly variable plasma

concentrations of voriconazole in pediat-

ric hematopoietic stem cell transplantation

patients. Antimicrob. Agents Chemother.

2013;57(1):235–40.

21. Bayhan G., Garipardic M., Karaman K.,

Akbayram S. Voriconazole-associated visual

disturbances and hallucinations. Cutan. Ocul.

Toxicol. 2015;Mar 23:1-3. [Epub ahead of

print].

22. Perfect J., Hachem R., Wingard J. Update on

epidemiology of and preventive strategies for

invasive fungal infections in cancer patients. Clin.

Infect. Dis. 2014;59(Suppl 5):S352–55.

23. Herbrecht R. Posaconazole: a potent, extended-

spectrum triazole anti-fungal for the treatment

of serious fungal infections. Int. J. Clin. Pract.

2004;58:612–14.

24. Allen D., Wilson D., Drew R., Perfect J. Azole

antifungals: 35 years of invasive fungal infec-

tion management. Expert Rev. Anti. Infect. Ther.

2015;13(6):787–98.

25. Ullmann A., Akova M., Herbrecht R., for

the ESCMID Fungal Infection StudyGroup

(EFISG). ESCMID guideline for the diagnosis

and management of Candida diseases 2012:

adults with haematological malignancies and

after haematopoietic stem cell transplanta-

tion (HCT). Clin. Microbiol. Infect. 2012;

18(Suppl 7):53–67.

26. Onishi J., Meinz M., Thompson J., Curotto J.,

Dreikorn S., Rosenbach M. Discovery of novel

antifungal (1,3)-beta-D-glucan synthase

inhibitors. Antimicrob. Agents Chemother.

2000;44(2):368–77.

27. Pfaller M., Messer S., Boyken L., Rice C.,

Tendolkar S., Hollis R., Diekema D. Caspofungin

activity against clinical isolates of flucon-

azole-resistant Candida. J. Clin. Microbiol.

2003;41(12):5729–31.

28. Bowman J., Abruzzo G., Flattery A., Gill C.,

Hickey E., Hsu M. Efficacy of caspofungin

against Aspergillus flavus, Aspergillus terreus,

Перспективы применения растительных масел в качестве противогрибковых средств (обзор литературы)

Brown, G. D., Denning, D. W., Gow, N. A. R., Levitz, S. M., Netea, M. G., & White, T. C. (2012). Hidden Killers: Human Fungal Infections. Sci Transl Med., 4(165), 165rv13-165rv13. doi:10.1126/scitranslmed.3004404.

Kotvitska, A. A., & Kostiuk, V. H. (2014). Analiz faktoriv ryzyku vynyknennia dermatomikoziv [Analysis of risk factors dermatomycoses]. Sotsialna farmatsiia: stan, problemy ta perspektyvy, Proceedings of the International Scientific and Practical Conference. (P. 280–283). Kharkiv [in Ukrainian].

Kathiravan, M. K., Salake, A. B., Chothe, A. S., Dudhe, P. B., Watode, R. P., Mukta, M. S., & Gadhwe, S. (2012). The biology and chemistry of antifungal agents: A review. Bioorg Medl Chem., 20(19), 5678–5698. doi:10.1016/j.bmc.2012.04.045.

Vlasenko, I. O., Aram, Dullah, & Davtyan, L. L. (2013). Vyvchennia asortymentu likarskykh zasobiv dlia mistsevoho likuvannia hrybkovykh urazhen, shcho uskladneni keratozom [Study of assortment of medicinal facilities for local treatment of mycotic diseases, complicated by keratosis]. Farmatsevtychnyi zhurnal, 6, 15. [in Ukrainian].

Syrokhman, I. V. (2014). Suchasni problemy bezpechnosti i yakosti kharchovykh produktiv. Ohliad. [Modern problems of safety and quality of food. Review]. Visnyk Lvivskoi komertsiinoi akademii. Seriia tovaroznavcha, 14, 168–171. [in Ukrainian].

Benedict, K., Chiller, T. M., & Mody, R. K. (2016). Invasive fungal infections acquired from contaminated food or nutritional supplements: A review of the literature. Foodborne Pathog Dis., 13(7), 343–349. doi:10.1089/fpd.2015.2108.

Rodríguez-Cerdeira, C., Arenas, R., Moreno-Coutiño, G., Vásquez, E., Fernández, R., & Chang, P. (2014). Systemic Fungal Infections in Patients with human inmunodeficiency virus. Actas Dermosifiliogr., 105(1), 5–17. doi: 10.1016/j.ad.2012.06.017.

Arenas, R., Moreno-Coutino, G., & Welsh, O. (2012). Classification of subcutaneous and systemic mycoses. Clin Dermatol, 30(4), 369–371. doi:10.1016/j.clindermatol.2011.09.006.

Gupta, R. K., & Gupta, P. (2016). Opportunistic Fungal Infections. Pathology of Opportunistic Infections, 53–130. doi:10.1007/978-981-10-1669-1_4.

Soares, L. A., Sardi, J. de C. O., Gullo, F. P., Pitangui, N. de S., Scorzoni, L., Leite, F. S., & Almeida, A. M. F. (2013). Anti dermatophytic therapy: prospects for the discovery of new drugs from natural products. Braz J Microbiol., 44(4), 1035–1041. doi:10.1590/s1517-83822014005000011.

Rizevskij, S. V., Kurchenko, V. P., Sen’kevich, G. G., Hyong, L. T. M., Long, F. K., Hung, N. V., et al. (2013). Fungicidnaya aktivnost’ e´firnykh masel nekotorykh rastenij flory V’etnama [The fungicidal activity of essential oils of some plants flora of Vietnam]. Trudy Belorusskogo gosudarstvennogo universiteta, 8(1), 267–269. [in Russian].

Bojko, N. N., Zajcev, A. I., & Osolodchenko, T. P. (2014). Skrining antimikrobnykh svojstv spirtovykh vytyazhek iz nekotorykh vidov rastitel’nogo syr’ya soderzhashhego hinonproizvodnye [Screening of antimicrobial properties of ethanolic extracts from some kinds of raw materials with quinonederivatives]. Annaly Mechnykovs’kogo instytutu, (4), 67-72. [in Ukrainian]

Tymchuk, I. V., Kutsyk, R. V., Danyleichenko, V. V., & Korniichuk, O. P. (2014). Protyhrybkova aktyvnist vodno-etanolnykh ekstraktiv likarskykh roslyn vidnosno Candida albicans [Antifungal activity of water-ethanol extracts of medicinal plants on Candida albicans]. Acta medica Leopoliensia, 20(1), 88–94. [in Ukrainian].

Wang, G., Deng, J., Ma, Y., Shi, M., & Li, B. (2012). Mechanisms, clinically curative effects, and antifungal activities of cinnamon oil and pogostemon oil complex against three species of Candida. J Trad Chin Med., 32(1), 19–24. doi:10.1016/s0254-6272(12)60026-0.

Waseem, Hassan, Syeda Nida Zainab, Kazmi, Hamsa, Noreen, Ali, Riaz, & Bakht, Zaman (2016). Antimicrobial activity of Cinnamomum tamala leaves. J Nutr Disorders Ther, 6(2). doi:10.4172/2161-0509.1000190.

Taweechaisupapong, S., Ngaonee, P., Patsuk, P., Pitiphat, W., & Khunkitti, W. (2012). Antibiofilm activity and post antifungal effect of lemongrass oil on clinical Candida dubliniensis isolate. South Afr J Botany, 78, 37–43. doi:10.1016/j.sajb.2011.04.003.

Vieira, P. R. N., de Morais, S. M., Bezerra, F. H. Q., Travassos Ferreira, P. A., Oliveira, Í. R., & Silva, M. G. V. (2014). Chemical composition and antifungal activity of essential oils from Ocimum species. Industr Crops Prod., 55, 267–271. doi:10.1016/j.indcrop.2014.02.032.

Maxia, A., Falconieri, D., Piras, A., Porcedda, S., Marongiu, B., Frau, M. A., et al. (2012). Chemical composition and antifungal activity of essential oils and supercritical CO2 extracts of Apium nodiflorum (L.) Lag. Mycopathologia, 174(1), 61–67. doi:10.1007/s11046-011-9519-2.

Marongiu, B., Piras, A., Porcedda, S., Falconieri, D., Maxia, A., Frau, M. A., et al. (2013). Isolation of the volatile fraction from Apium graveolens L. (Apiaceae) by supercritical carbon dioxide extraction and hydrodistillation: Chemical composition and antifungal activity. Nat Prod Res., 27(17), 1521–1527. doi:10.1080/14786419.2012.725402.

Kachalova, O., & Dzjuba, O. (2014). Antybakterialna ta antyfunhitsydna aktyvnist metabolitiv tsybuli vedmezhoi (Allium Ursinum L.) [Antibacterial and antifungicidal activities of the metabolites of an onion bear (Allium ursinum L.) extracts]. Ukrainskyi naukovo-medychnyi molodizhnyi zhurnal, 1, 39–41. [in Ukrainian].

Abad, M. J., Bedoya, L. M., Apaza, L., & Bermejo, P. (2012). The Artemisia L. Genus: A Review of Bioactive Essential Oils. Molecules, 17(12), 2542–2566. doi:10.3390/molecules17032542.

Mousavi, S. M., & Raftos, D. (2012). In vitro Antifungal activity of a new combination of Essential oils against some filamentous Fungi. Middle East J Sci Res., 11(2), 156–161.

Avila-Sosa, R., Palou, E., Jiménez Munguía, M. T., Nevárez-Moorillón, G. V., Navarro Cruz, A. R., & López-Malo, A. (2012). Antifungal activity by vapor contact of essential oils added to amaranth, chitosan, or starch edible films. Int J Food Microbiol., 153(1–2), 66–72. doi:10.1016/j.ijfoodmicro.2011.10.017.

Enas, M. A. (2013). Phytochemical composition, antifungal, antiaflatoxigenic, antioxidant, and anticancer activities of Glycyrrhiza glabra L. and Matricaria chamomilla L. essential oils. J Med Plants Res., 7(29), 2197–2207. doi:10.5897/jmpr12.5134.

Ocak, I., Çelik, A., Özel, M. Z., Korcan, E., & Konuk, M. (2012). Antifungal activity and chemical composition of essential oil of Origanum hypericifolium. Int J Food Prop., 15(1), 38–48. doi: 10.1080/10942911003687249.

Saggiorato, A. G., Gaio, I., Treichel, H., de Oliveira, D., Cichoski, A.J., & Cansian, R. L. (2012). Antifungal activity of Basil essential oil (Ocimum basilicum L.): evaluation in vitro and on an Italian-type sausage surface. Food Bioprocess Technol., 5(1), 378–384. doi:10.1007/s11947-009-0310-z.

Prakash, B., Singh, P., Kedia, A., & Dubey, N. K. (2012). Assessment of some essential oils as food preservatives based on antifungal, antiaflatoxin, antioxidant activities and in vivo efficacy in food system. Food Res Int., 49(1), 201–208. doi:10.1016/j.foodres.2012.08.020.

Sessou, P., Farougou, S., Ahounou, S., Hounnankpo, Y., Azokpota, P., Youssao, I., & Sohounhlou, D. (2013). Comparative study of antifungal activities of six selected essential oils against fungal isolates from cheese wagashi in Benin. Pak J Biol Sci., 16(23), 1751–1757. doi:10.3923/pjbs.2013.1751.1757.

Shukla, R., Singh, P., Prakash, B., & Dubey, N. K. (2012). Antifungal, aflatoxin inhibition and antioxidant activity of Callistemon lanceolatus (Sm.) Sweet essential oil and its major component 1,8-cineole against fungal isolates from chickpea seeds. Food Control, 25(1), 27–33. doi:10.1016/j.foodcont.2011.10.010.

Aguilar-González, A.E., Palou, E., & López-Malo, A. (2015). Antifungal activity of essential oils of clove (Syzygium aromaticum) and/or mustard (Brassica nigra) in vapor phase against gray mold (Botrytis cinerea) in strawberries. Innov Food Sci Emerg Technol., 32, 181-185. doi:10.1016/j.ifset.2015.09.003.

Nonthakaew, A., Matan, N., Aewsiri, T., & Matan, N. (2015). Antifungal activity of crude extracts of coffee and spent coffee ground on Areca palm leaf sheath (Areca catechu) based food packaging. Packag Technol Sci., 28(7), 633-645. doi:10.1002/pts.2132.

El-Nagerabi, S. A. F., Al-Bahry, S. N., Elshafie, A. E., & AlHilali, S. (2012). Effect of Hibiscus sabdariffa extract and Nigella sativa oil on the growth and aflatoxin B1 production of Aspergillus flavus and Aspergillus parasiticus strains. Food Control, 25(1), 59–63. doi:10.1016/j.foodcont.2011.09.033.

Passone, M. A., Girardi, N. S., Ferrand, C. A., & Etcheverry, M. (2012). In vitro evaluation of five essential oils as botanical fungitoxicants for the protection of stored peanuts from Aspergillus flavus and A. parasiticus contamination. Int Biodeter Biodegr., 70, 82–88. doi:10.1016/j.ibiod.2011.11.017.

ФАРМАТЕКА » Антимикотики для системного применения: ключевые аспекты для клинициста

Антимикотики (АМ) для системного применения по праву могут быть отнесены к категории жизнеспасающих препаратов. Возрастание числа ИМ требует от клинициста не только грамотных диагностических действий, но и своевременного назначения адекватной по клинико-фармакологическим характеристикам противогрибковой терапии. Несмотря на небольшое число доступных АМ для системного применения, они имеют ряд кардинальных различий, что следует учитывать при выборе препарата. В настоящее время доступны АМ из пяти основных групп: полиены, азолы, эхинокандины, флюоропиримидины и аллиламины. Каждая из групп имеет свои особенности по спектру активности, фармакокинетике, безопасности и показаниям к применению, включая различия и внутри самого класса, что наиболее характерно для азолов. Знание эпидемиологии чувствительности грибковых патогенов служит еще одной важной составляющей адекватного выбора терапии.

Введение

Инвазивные микозы (ИМ) остаются актуальной медицинской проблемой. Ежегодно примерно у 300 млн людей по всему миру регистрируются серьезные микотические инфекции, которые приводят как минимум к 1,5 млн смертей (www.gaffi.org). Грибковые патогены могут вызывать как легкие поверхностные формы инфекций (орофарингеальный или вульвовагинальный кандидоз), так и тяжелые клинические варианты, такие как инвазивный кандидоз, инвазивный аспергиллез, мукормикозы и др. ИМ, как правило, развиваются на фоне тяжелых фоновых заболеваний, включая ВИЧ-инфекцию, злокачественные новообразования, трансплантацию органов, терапию кортикостероидами, а к основным их возбудителям относятся грибы рода Candida, Aspergillus и Cryptococcus. Безусловно, для успешного лечения ИМ необходимо применение адекватной противогрибковой терапии. К сожалению, выбор антимикотиков (АМ) для системного применения очень ограничен, а основными мишенями действия существующих препаратов являются клеточная мембрана, клеточная стенка и биосинтез нуклеиновых кислот. Доступные классы АМ включают полиены, азолы, эхинокандины, флюоропиримидины и аллиламины. Несмотря на то что большинство из применяемых АМ зарегистрировано уже достаточно давно и всесторонне изучено, осведомленность врачей касательно ключевых аспектов клинической фармакологии АМ для системного применения, как показывает практика, зачастую оставляет желать лучшего. Цель данного обзора – изложение в сжатой форме ключевых клинико-фармакологических характеристик имеющихся системных противогрибковых препаратов, использующихся в различных клинических ситуациях среди гетерогенной популяции пациентов с ИМ [1–3].

Полиены

АМ класса полиенов являются одними из первых синтезированных противогрибковых препаратов. Несмотря на то что с середины прошлого века было получено более 200 различных молекул полиенов, проблемы, связанные с растворимостью, стабильностью, биодоступностью и переносимостью, обусловили внедрение в практику очень небольшого числа препаратов для системного применения, которые включают амфотерицин В (АмВ) и его липидные формы: липидный комплекс АмВ, коллоидную дисперсию АмВ и липосомальный АмВ [4].

Амфотерицин В

АмВ был синтезирован в 1955 г. при ферментации гриба Streptomyces nodosum и с 1957 г. применяется в клинической практике, оставаясь АМ с самым широким спектром действия и большим опытом клинического применения. АмВ обладает выраженной фунгицидной активностью с длительным постантифунгальным эффектом (ПАФЭ), достигающим 20 часов. Создает высокие концентрации в печени, селезенке, костном мозге, легких, почках; проходит через плацентарный барьер. У новорожденных и детей младшего возраста имеет место вариабельность фармакокинетики (ФК) АмВ с более продолжительным периодом полувыведения.

У недоношенных новорожденных проникновение АмВ в спинно-мозговую жидкость (СМЖ) достигает 40% от сывороточной концентрации, в то время как у взрослых этот показатель не превышает 2–4% [4, 5].

Ключевой причиной, ограничивающей применение АмВ, служат проблемы, связанные с его переносимостью и безопасностью. Нефротоксическое действие, тяжелые инфузионные реакции, электролитные нарушения, проявления со стороны центральной нервной системы (ЦНС) часто делают невозможным применение АмВ, хотя у детей раннего возраста переносимость препарата лучше таковой у взрослых. В тех ситуациях, когда по тем или иным причинам у нас нет возможности применять другие АМ (непереносимость, отсутствие активности, недоступность препарата), АмВ может стать единственным вариантом терапии. Помимо этого АмВ является, пожалуй, самым доступным с финансовой точки зрения АМ для системного применения, если не учитывать огромное число генериков сомнительного качества среди препаратов других групп. Для АмВ характерна очень низкая частота развития вторичной резистентности, однако проблемными патогенами могут быть Trichosporon beigelii, Aspergillus terreus, Pseudallescheria boydii, Fusarium spp., Candida lusitaniae и др. [4, 5].

АмВ сохраняет свое значение в качестве препарата глубокого резерва при терапии инфекций, вызванных чувствительными возбудителями, при невозможности применения других АМ. При комбинированной терапии криптококковой инфекции, в частности менингита, АмВ является препаратом выбора.

Липидные формы амфотерицина В

Липидные формы АмВ были получены в 1990-х гг., основная цель при их синтезе – улучшение переносимости АмВ при сохранении широты спектра его действия. Действительно, спектр активности липидных форм АмВ идентичен обычному АмВ, однако ФК и нежелательные лекарственные реакции (НЛР) данных препаратов определяют их основные различия, на которых необходимо остановиться подробнее.

Размер молекул и структура липидного компонента – определяющие для их ФК и как следствие – для особенностей применения. Липосомальный АмВ имеет наименьший размер молекул, что позволяет ему создавать высокие концентрации в крови, ЦНС, печени, селезенке; меньшие – в почках и легких. Липидный комплекс АмВ имеет самый крупный размер молекул, что приводит к их быстрому захвату макрофагами с последующим высвобождением в тканях. Это обусловливает относительно низкие концентрации в плазме, но при этом высокие концентрации, например, в легких. Липидный комплекс АмВ и коллоидная дисперсия АмВ создают высокие концентрации в межклеточном пространстве и органах ретикулоэндотелиальной системы. Максимальный концентрационно-зависимый эффект полиенов достигается, как правило, на фоне применения дозы 5 мг/кг, при этом увеличение концентрации в 2–3 раза не сопровождается увеличением эффективности, однако может приводить к увеличению токсичности, что, в частности, было показано в исследовании AmBiLoad при сравнении липосомального АмВ в дозах 3 и 10 мг/кг/сут [5–7].

Среди трех представителей липидных форм АмВ коллоидная дисперсия обладает наиболее неблагоприятным профилем переносимости. Это связано, в частности, с необходимостью применения относительно высоких доз препарата для достижения оптимальных терапевтических концентраций – от 4 мг/кг и выше. Однако при повышении этих значений отмечено возрастание риска нефротоксических и инфузионных реакций, частота которых приближается к таковой обычного АмВ [5].

На сегодняшний день показанием к применению липидных форм АмВ служат тяжелые рефрактерные формы ИМ, вызванные прежде всего мицелиальными грибами, а также эмпирическая терапия нейтропенической лихорадки и комбинированная терапия криптококковой инфекции [4, 6].

Азолы

Азолы в зависимости от времени своего появления, а также клинико-фармакологических особенностей подразделяются на азолы первого поколения (или «ранние» азолы) – кетоконазол, флуконазол и итраконазол, и азолы второго поколения – вориконазол и позаконазол. Механизм действия всех азолов связан с нарушением синтеза эргостерола за счет блокады активности фермента ланостерол-14α-деметилазы. Азолы обладают концентрационно-независимым действием с максимальным эффектом при концентрации, находящейся примерно на уровне МПК, превышение которой не увеличивает степень ингибирования роста грибов [8].

Клиническое значение азолов на сегодняшний день исключительно велико, при этом каждый из системных азолов как первого, так и второго поколения с учетом особенностей ФК, фармакодинамики и результатов проведенных клинических исследований имеет свою нишу в терапии ИМ.

Реально существующей проблемой служат вариабельные, но имеющие тенденцию к постоянному росту показатели вторичной резистентности среди грибов рода Candida. В России в настоящее время процент устойчивых к флуконазолу штаммов C. albicans варьируется в пределах 5–20%, однако для C. glabrata данный показатель может превышать 25%. Эта цифры в целом коррелируют с таковыми в Европе и США, но в некоторых случаях могут быть ощутимо ниже [9–11].

Флуконазол

Флуконазол является, пожалуй, самым широко изученным и наиболее применяемым среди производных азолов, однако его спектр активности ограничен дрожжевыми патогенами (Candida spp., Cryptococcus spp.), некоторыми дерматомицетами и диморфными грибами. Флуконазол не активен в отношении практически всех мицелиальных грибов, включая Aspergillus spp. [5, 12].

Обладает высокой биодоступностью (до 100%), не зависимой от приема пищи и внутрижелудочного рН, характеризуется длительным периодом полувыведения и низким связыванием с белками, что позволяет создавать высокие концентрации в биологических жидкостях (в моче до 80% от сывороточной). ФК флуконазола наименее вариабельна по сравнению с другими азолами (см. таблицу). У детей отмечается больший объем распределения, а у новорожденных флуконазол имеет особенности дозирования: препарат в первые 2 недели жизни вводится 1 раз в 72 часа, в течение 3-й недели – 1 раз в 48 часов, начиная с 4-й недели дозируется, как и у взрослых, ежедневно 1 раз в сутки [5, 12].

Флуконазол является своего рода «золотым» стандартом безопасности противогрибковой терапии, включая меньший риск развития лекарственных взаимодействий по сравнению с итраконазолом или вориконазолом. Основные НЛР флуконазола связаны с симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ; тошнота, рвота, диарея). Возможны НРЛ со стороны печени, кожи, ЦНС, но их частота редко превышает 1% [5, 12–14].

Основной сферой применения флуконазола являются поверхностные или инвазивные формы кандидозной инфекции, обусловленные чувствительными к флуконазолу штаммами, включая профилактику кандидоза. Он может использоваться для терапии криптококкоза, кокцидиоидомикоза и отдельных форм дерматомикозов. Говоря об инвазивном кандидозе, необходимо выделить те ситуации, когда от применения флуконазола следует воздериважаться: тяжелое состояние пациента, невозможность провести скрининг чувствительности к этому препарату, отсутствие видовой идентификации Candida spp., выделение C. krusei или C. glabrata, терапия азолами в анамнезе и высокий локальный уровень резистентности грибов рода Candida к азолам [15].

Итраконазол

Итраконазол был первым азолом, продемонстрировавшим активность в отношении грибов рода Aspergillus и ряда представителей Dematiaceous. Он обладает примерно одинаковой с флуконазолом активностью в отношении Сandida spp., однако более активен в отношении дерматомицетов и диморфных грибов. Поскольку итраконазол служит слабым основанием, для его оптимального всасывания при приеме внутрь необходима кислая среда. В этом причина вариабельной биодоступности, что наиболее характерно для капсул (≈30%) и в меньшей степени – для перорального раствора (≥55%) итраконазола, который наилучшим образом всасывается натощак и которому в настоящее время отдается предпочтение при терапии per os [13, 16].

Итраконазол является ингибитором и субстратом для Р-гликопротеина и CYP3А4, что приводит к снижению концентраций мидазолама, атазанавира, ритонавира, такролимуса, циклоспорина и некоторых других препаратов. Следует иметь в виду возможность возникновения НЛР со стороны ЖКТ, что характерно для перорального раствора, а также отрицательный инотропный эффект итраконазола, что требует осторожного его применения пациентами с сердечной недостаточностью. Форма для внутривенного введения итраконазола долгое время была зарегистрирована во многих странах, но в настоящее время уходит с рынка, в частности, в связи с нефротоксическим эффектом входящего в ее состав циклодекстрина [13, 17].

С учетом особенностей ФК и профиля безопасности итраконазол сохраняет свою роль при дерматомикозах, в т.ч. онихомикозах, эндемичных микозах (бластомикоз, гистоплазмоз), споротрихозе, а также при некоторых формах аспергиллеза, например аллергическом бронхо-легочном аспергиллезе. Пероральный раствор итраконазола может использоваться для терапии орофарингеального кандидоза, кандидоза пищевода и профилактики ИМ у пациентов групп высокого риска. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) сывороточных концентраций итраконазола считается рекомендованной процедурой в течение первой недели терапии в случае отсутствия ответа, появления прорывных грибковых инфекций, при нарушенной функции ЖКТ, а также при риске развития лекарственных взаимодействий [13, 18].

Вориконазол

Вориконазол – препарат выбора при терапии большинства форм инфекций, вызванных грибами рода Aspergillus. Обладая приблизительно одинаковой активностью с флуконазолом в отношении Candida spp. (кроме C. krusei, против которой вориконазол демонстрирует стабильно высокую активность), вориконазол действует на грибы рода Fusarium и Scedosporium, что кардинально отличает его от ранних азолов. В настоящее время есть данные о появлении перекрестной резистентности среди флуконазол-резистентных штаммов Candida spp. [5, 19].

Биодоступность пероральной формы вориконазола может превышать 90% при приеме натощак. Вариабельные сывороточные концентрации в связи с нелинейной ФК вориконазола, обусловленные пресистемным метаболизмом в печени, а также генетический полиморфизм CYP2C19 являются причиной появления НЛР, а также обусловливают необходимость проведения ТЛМ. Было показано, что менее 50% пациентов достигают целевых базальных концентраций вориконазола без проведения индивидуального ТЛМ [20]. Среди НЛР помимо характерных для других азолов (симптомы со стороны ЖКТ, гепатотоксичность) следует отметить нарушения со стороны органа зрения (блокада TRPM1 каналов биполярных ON-клеток сетчатки), кожные реакции, ментальные нарушения, случаи периостита, аллопеции, изменения ногтевых пластинок и др. [5, 21].

Для вориконазола характерна высокая внутри- и межиндивидуальная вариабельность ФК, при этом на клиренс препарата значимое влияние оказывает генотип CYP2C19. Осторожность следует соблюдать пациентам с почечной недостаточностью при применении вориконазола внутривенно в связи с входящим в состав внутривенной формы циклодекстрина. При клиренсе креатинина <50 мл/мин необходимо оценивать соотношение польза/риск для внутривенного применения вориконазола. Отдельное внимание следует уделить лекарственным взаимодействиям (CYP2С19, 2С9 и CYP3A4) с учетом метаболизма препарата в печени. Противопоказанные комбинации включают рифампин, длительно действующие барбитураты, карбамазепин, сиролимус, терфенадин и др. [5, 19].

Помимо аспергиллеза, о чем было сказано выше, вориконазол применяется при терапии инвазивного кандидоза, в т.ч. вызванного C. krusei. Может применяться при кандидозе пищевода. При фузариозе и сцедоспориозе вориконазол является пока единственным АМ с официальными показаниями. Разрешен к применению детьми старше 2 лет [13]. Появляется все больше данных о возможностях профилактической терапии вориконазолом пациентов групп высокого риска [22], однако официального показания касательно профилактики препарат в настоящий момент не имеет.

Позаконазол

Позаконазол первым среди всех АМ проявил значимую активность в отношении возбудителей мукормикозов (Mucorales). Активность в отношении грибов рода Candida, Aspergillus, Fusarium, Scedosporium сравнима с таковой вориконазола [23].

Долгое время позаконазол был доступен только в виде суспензии для приема внутрь, для которой характерна вариабельность ФК, что связано с изменяющейся абсорбцией препарата (8–50%) в зависимости от наличия пищи и рН в желудке. Причиной снижения абсорбции и как следствие – плазменной концентрации служат мукозит, прием препаратов подавляющих желудочную секрецию (ингибиторы протоновой помпы, Н2-блокаторы), а также тошнота, диарея и рвота.

В свою очередь повышение плазменной концентрации отмечается на фоне приема высококалорийной пищи. Регистрация Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) новых лекарственных форм позаконазола – таблеток и формы для внутривенного введения – открывают новые возможности терапии. Это связано со значимо лучшей ФК таблетированной формы (прием 1 раз в сутки, лучшая системная биодоступность, отсутствие зависимости абсорбции от приема пищи и рН в желудке), а парентеральная форма препарата позволит использовать позаконазол для ступенчатой терапии, однако необходимо отметить, что, как и у внутривенной формы вориконазола, в ее состав входит циклодекстрин, что может стать потенциальной причиной его аккумуляции при клиренсе креатинина < 50 мл/мин [5, 23, 24].

В целом ФК позаконазола одинакова для взрослых и детей старше 8 лет, в то время как для детей младше 8 лет ФК на настоящий момент изучена недостаточно полно. В отличие от итраконазола и вориконазола для позаконазола характерен меньший риск развития лекарственных взаимодействий, т.к. он метаболизируется при незначительном участии ферментов CYP450, однако возможны взаимодействия, обусловленные его ингибированием CYP3A4. В связи с высоким процентом связывания с белками (99%) препарат создает низкие концентрации в моче и СМЖ. Профиль переносимости позаконазола приближается к таковому флуконазола, и основные НЛР представлены симптомами со стороны ЖКТ. При терапии позаконазолом также рекомендовано проведение ТЛМ (отсутствие ответа, прорывные инфекции, нарушения функции ЖКТ, сопутствующая терапия) [5, 23, 24].

Учитывая его спектр активности и тот факт, что пока в РФ позаконазол доступен только в форме раствора для перорального применения, данный АМ используется для терапии тяжелых ИМ при неэффективности препаратов первой линии. Он может применяться как препарат выбора в качестве терапии орофарингеального кандидоза. Однако основной нишей позаконазола является профилактика ИМ у пациентов с высоким риском их развития, что было подтверждено результатами ряда клинических исследований, и в настоящее время в отношении данного показания он имеет наивысший уровень доказательности данных – АI. В отношении детей разрешен к применению с 13 лет [13, 25].

Эхинокандины

Эхинокандины – анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин – представляют собой исключительно важный с клинической точки зрения класс АМ. Во-первых, эхинокандины обладают уникальным механизмом действия, связанным с ингибированием ферментов 1,3- и 1,6-β-D-глюкансинтетазы, ответственных за синтез β-D-глюкана, представляющего собой полимер глюкозы, обеспечивающий структуру и целостность клеточной стенки грибковых патогенов [26]. Поскольку данный фермент отсутствует в клетках человека, у эхинокандинов хороший профиль переносимости, включая низкую нефро- и гепатотоксичность. Во-вторых, эхинокандины обладают высокой фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida, включая штаммы, резистентные к азоловым АМ, а также демонстрируют активность в отношении биопленок Candida spp. Они также действуют на грибы рода Aspergillus, Pneumocystis jiroveci и некоторые мицелиальные грибы (Acremonium, Curvularia, Bipolaris и др.). В отношении грибов рода Aspergillus эхинокандины оказывают фунгистатическое действие за счет лизиса апикальных отделов гиф мицелия, изменяя их морфологию и структуру. В-третьих, эхинокандины обладают достаточно предсказуемым и маловариабельным профилем ФК, что безусловно облегчает достижение клинического эффекта. Эхинокандины имеют выраженный концентрационно-зависимый эффект с длительным ПАФЭ, при этом однократные высокие дозы обеспечивают быстрое достижение целевых показателей, в связи с чем все эхинокандины вводятся один раз в сутки. Обладая высокой молекулярной массой, все эхинокандины имеют низкую абсорбцию при приеме внутрь, а в связи с высоким (до 99%) связыванием с белками плохо проникают и, соответственно, создают низкие концентрации в ЦНС и глазном яблоке [5, 27–29].

С 2007 г. при определении чувствительности Сandida spp. к эхинокандинам использовался один критерий, предложенный Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI), для всех препаратов этой группы применительно ко всем видам Candida – ≤2 мкг/мл. Однако появление за последние несколько лет случаев неэффективности терапии при выделении штаммов с относительно низкими значениями минимальной подавляющей концентрации (МПК), но при наличии у штаммов приобретенных мутаций генов FKS1 и FKS2, сделало необходимым пересмотр данного критерия, представленного CLSI в 2013 г., примерно в одно время с критериями интерпретации Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST). После внедрения в практику указанных критериев стали появляться данные о недостаточно четком их соответствии эффективности препаратов in vivo, когда при выделении штаммов со сниженной чувствительностью у пациентов, тем не менее, отмечалась клиническая эффективность терапии эхинокандинами. Наиболее часто это имело место при инфекциях C. glabrata-вида, который на сегодня является самым проблемным в плане чувствительности (рост числа устойчивых штаммов c 2–3% в 2001–2006 гг. до >13% в 2009–2010 гг.). Кроме того, было показано, что независимым предиктором клинической неэффективности терапии эхинокандинами инфекции C. glabrata является не МПК, а наличие у штамма мутаций генов FKS1 и FKS2. Вполне возможно, что в будущем это может потребовать определенного пересмотра критериев и стать основой разработки молекулярных методик определения чувствительности. Тем не менее в настоящее время проблем с устойчивостью грибов рода Candida к эхинокандинам в России нет, что, в частности, было показано в недавно проведенном исследовании КРИТ, где каспофунгин показал активность в отношении 100% штаммов с использованием критериев CLSI. В целом это говорит о том, что нам необходимы дальнейшие масштабные исследования оценки корреляции показателей активности эхинокандинов in vitro с имеющимися мутационными изменениями отдельных генов и, что наиболее важно, с клинической эффективностью препаратов, включая оценку режимов дозирования, продолжительности терапии, критериев ее отмены. Отдельным вопросом остаются высокие исходные показатели МПК эхинокандинов в отношении C. parapsilosis complex и C. guilliermondii. Указанная природная сниженная чувствительность не продемонстрировала связи с клинической эффективностью, т.к. случаи ИМ, обусловленных данными возбудителями, с успехом отвечают на терапию эхинокандинами [10, 30–33].

Показатели ФК, профиль лекарственных взаимодействий и показания к применению определяют основные различия между эхинокандинами, которые следует учитывать при их назначении.

Каспофунгин

Каспофунгин был первым зарегистрированным в 2003 г. АМ группы эхинокандинов и в настоящее время является наиболее изученным препаратом с большим опытом применения различными категориями пациентов. Каспофунгин разрешен к терапии инвазивного кандидоза и инфекций, вызванных грибами рода Candida (интраабдоминальные абсцессы, перитонит и инфекции плевры), кандидоза пищевода, и является единственным эхинокандином, показанным к эмпирической терапии нейтропенической лихорадки у пациентов группы высокого риска, а также для терапии инвазивного аспергиллеза при неэффективности препаратов первой линии [5, 13].

Каспофунгин обладает рядом клинически значимых лекарственных взаимодействий, включая рифампицин, эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон и карбамазепин. Каспофунгин, как и другие эхинокандины, не требует коррекции доз при почечной недостаточности, однако в отличие от других представителей этой группы требует снижения дозы на 50% для пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточностью. В отличие от микафунгина и анидулафунгина обладает нелинейной ФК. В отношении детей каспофунгин разрешен к применению с 3-месячного возраста [5].

Микафунгин

Микафунгин был зарегистрирован в 2005 г. и стал одним из немногих АМ, разрешенных к применению у детей с рождения. Имея аналогичные с каспофунгином показания касательно инвазивного кандидоза и кандидоза пищевода, микафунгин является единственным эхинокандином, показанным к профилактике ИМ, вызванных грибами рода Candida, пациентам с трансплантацией кроветворных стволовых клеток или у которых предполагается нейтропения (нейтрофилов <500 в мкл) в течение 10 и более дней [5, 13].

Микафунгин не требует коррекции доз при печеночной или почечной недостаточности. Из клинически значимых лекарственных взаимодействий следует отметить сиролимус и нифедипин. С учетом особенностей ФК микафунгина он не требует введения нагрузочной дозы в отличие от других эхинокандинов, однако для достижения равновесной концентрации ему требуется больший период времени (до 72 часов) [5, 13].

Микафунгин в инструкции по применению препарата в Европе имеет т.н. предупреждение в черной рамке (Black Box Warning). Это связано с результатами доклинических исследований длительного применении препарата у крыс в дозах, приводящих к созданию концентраций, близких к терапевтическим концентрациям у человека, которые показали возможность формирования локальных очагов измененных гепатоцитов и печеночно-клеточных опухолей у подопытных животных. Однако с момента получения этих данных и до настоящего времени ни одного случая подобных изменений у человека, в т.ч. и при использовании высоких доз микафунгина, отмечено не было. Кроме того, микафунгин не имеет различий с другими эхинокандинами по частоте появления изменений функциональных показателей печени на фоне терапии, а также не обнаружил изменений ФК у пациентов с фоновыми нарушениями функции печени [13, 34].

Анидулафунгин

Анидулафунгин был зарегистрирован последним из трех эхинокандинов и обладает рядом уникальных свойств. Прежде всего анидулафунгин характеризуется самым большим периодом полувыведения препарата, что потенциально может свидетельствовать о более продолжительном ПАФЭ, и объемом распределения, который говорит об активном накоплении препарата в органах с созданием высоких тканевых концентраций. Анидулафунгин подвергается спонтанной химической деградации, и в связи с отсутствием метаболизма препарата в печени у анидулафунгина нет известных лекарственных взаимодействий; в исследованиях совместное применение с циклоспорином приводило к некоторому увеличению концентраций анидулафунгина, но оно не было расценено как клинически значимое [5, 13, 35].

Анидулафунгин показан к терапии инвазивного кандидоза и кандидемии, а также кандидоза пищевода. Разрешен к применению с 18-летнего возраста [13].

Флюоропиримидины

Флуцитозин (5-фторцитозин)

К флюоропиримидинам относится один препарат – флуцитозин (5-фторцитозин, 5-ФЦ), синтезированный в 1957 г. в качестве, возможно, средства терапии злокачественных новообразований. В последующем на животных моделях была показана его активность при инфекциях, вызванных C. albicans и C. neoformans. Клиническое применение 5-ФЦ началось в 1968 г., в связи с чем это один из старейших из применяемых по сей день АМ. Механизм действия 5-ФЦ связан с подавлением синтеза рибонуклеиновых кислот за счет нарушения белкового синтеза и ингибирования тимидилатсинтетазы, участвующей в синтезе тимидина [4, 36].

5-ФЦ обладает высокой (80–90%) биодоступностью и создает высокие концентрации в СМЖ, костном мозге, синовиальной и в перитонеальной жидкостях, т.к. связывается с белками только на 2–4%. До 90% препарата выводится в неизменном виде через почки с периодом полувыведения от 2,5 до 6,0 часов. Обладает концентрационно-независимым эффектом в отношении Candida spp. с максимальной выраженностью при концентрации, близкой к МПК, с быстрым возобновлением роста при падении концентрации, в связи с чем рекомендовано частое введение небольших доз препарата. С максимальной концентрацией напрямую связана и токсичность, что требует дробного введения 5-ФЦ [4, 36].

Важными ограничивающими факторами применения являются плохая переносимость 5-ФЦ (НЛР со стороны ЖКТ, нефро-, гематотоксичность, неврологические нарушения) и высокий риск быстрого развития вторичной резистентности, в связи с чем препарат применяется только в комбинации с другими АМ [4, 36].

В настоящее время 5-ФЦ является препаратом выбора для комбинированной терапии криптококковой инфекции, в частности криптококкового менингита в сочетании с АмВ (или его липидными формами) или флуконазолом [13].

Аллиламины

Тербинафин

Тербинафин относится к классу аллиламинов и представляет собой препарат как для местного, так и для системного применения с преимущественно фунгицидным действием, связанным с нарушением синтеза эргостерола за счет подавления активности фермента скваленэпоксидазы. Спектр активности тербинафина включает грибы рода Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, что определяет основные показания к его применению. Активен в отношении Malassezia spp., Trichosporon spp., Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., возбудителей феогифомикозов (Hortae spp., Exophiala spp.), а также возбудителей эндемичных микозов, хотя это имеет ограниченное клиническое значение [4].

Кислотность и прием пищи не влияют на абсорбцию тербинафина. Он связывается с белками более чем на 90%, в связи с чем создает низкие концентрации в биологических жидкостях, но благодаря высокой липофильности активно накапливается в роговом слое кожи, волосяных фолликулах, волосах. Тербинафин метаболизируется в печени с периодом полувыведения примерно 17 часов [4, 13].

Основные НЛР связаны с симптомами со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, абдоминальный дискомфорт, реже – нарушения вкуса, еще реже – нарушения функции печени. На фоне применения тербинафина имели место случаи тяжелых поражений кожных покровов, в частности токсический эпидермальный некролиз [4].

Тербинафин применяется прежде всего для терапии микозов кожи и ее придатков, вызванных дерматомицетами. Помимо этого используется для терапии хромомикоза – инфекций кожи и подкожной клетчатки, вызванных грибами рода Fonsecaea, Phialophora и др., а также при тяжелых рефрактерных инфекциях, вызванных Fusarium spp. и Scedosporium spp., в т.ч. S. prolificans, в комбинации с вориконазолом [13, 37].

Заключение

В данном обзоре мы постарались кратко остановиться на ключевых клинико-фармакологических характеристиках АМ для системного применения. Была дана характеристика показателей активности препаратов in vitro, рассмотрены особенности всасывания метаболизма, выведения и лекарственных взаимодействий, а также профиля безопасности. Определено место в клинической практике каждого из обсуждаемых АМ. Безусловно, данный обзор ни в коей мере не может претендовать на определение «полный», т.к. каждый из препаратов имеет огромное число нюансов, а обсуждение клинического опыта применения любого из АМ потребует колоссальных объемов изложения. Тем не менее мы надеемся, что этот обзор сможет оказать помощь практикующим врачам в непростом выборе системных противогрибковых препаратов при лечении ИМ.

  1. Brown G., Denning D., Gow N., Levitz S., Netea M., White T. Hidden killers: human fungal infections. Sci. Transl. Med. 2012;4(165):165rv13.
  2. Odds F., Brown A., Gow N. Antifungal agents: mechanisms of action. Trends Microbiol. 2003;11(6):272–79.
  3. Cleveland A., Farley M., Harrison L., Stein B., Hollick R., Lockhart S. Changes in incidence and antifungal drug resistance in candidemia: results from population-based laboratory surveillance in Atlanta and Baltimore, 2008–2011. Clin. Infect. Dis. 2012;55(10):1352–61.
  4. Groll A., Gea-Banacloche J., Glasmacher A., Just-Nuebling G., Maschmeyer G., Walsh T. Clinical pharmacology of antifungal compounds. Infect. Dis. Clin. North. Am. 2003;17(1):159–91.
  5. Lepak A., Andes D. Antifungal Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Cold Spring Harb. Perspect Medю 2014;10(5):5.
  6. Hamill R. Amphotericin B Formulations: A Comparative Review of Efficacy and Toxicity. Drugs. 2013;73:919–34.
  7. Cornely O., Maertens J., Bresnik M., AmBiLoad Trial Study Group. Liposomal amphotericine B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin. Infect. Dis. 2007;44:1289–97.
  8. Sheehan D., Hitchcock C., Sibley C. Current and emerging azole antifungal agents. Clin. Microbiol. Rev. 1999;12(1):40–79.
  9. Веселов А.В., Климко Н.Н., Кречикова О.И., Клясова Г.А., Агапова Е.Д., Мултых И.Г., Розанова С.М., Крайнова Л.Е., Дмитриева Н.В., Козлов Р.С. In vitro активность флуконазола и вориконазола в отношении более 10000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего проспективного исследования ARTEMIS Disk в России. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2008;10(4):345–54.
  10. Klimko N., Vasilyeva N., Chernenkaya T., Kutsevalova O., Vetokhina A., Mukhacheva S., Basin E., Saturnov A., Bogomolova T., Shagdileeva E., Raush E. Invasive candidiasis in intensive care units: results of prospective multicentre study in Russia. Proceedings of 25th ECCMID, Copenhagen, Denmark, April 25–28, 2015. Poster #EV0945.
  11. Pfaller M., Castanheira M., Messer S., Moet G., Jones R. Variation in Candida spp. distribution and antifungal resistance rates among bloodstream infection isolates by patient age: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2008-2009). Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2010;68:278–83.
  12. Maertens J. History of the development of azole derivatives. Clin. Microbiol. Infect. 2004;10(Suppl 1):1–10.
  13. Государственный реестр лекарственных средств. Доступно по адресу http://grls.rosminzdrav.ru.
  14. Pappas P., Kauffman C., Andes D., Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2009;48(5):503–35.
  15. Cornely O., Bassetti M., Calandra T., for the ESCMID Fungal Infection Study Group (EFISG). ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin. Microbiol. Infect. 2012;18(Suppl 7):19–37.
  16. Dolton M., McLachlan A. Optimizing azole antifungal therapy in the prophylaxis and treatment of fungal infections. Curr. Opin. Infect. Dis. 2014;27(6):493–500.
  17. De Beule K., Van Gestel J. Pharmacology of Itraconazole. Drugs. 2001;61(Suppl 1):27–37.
  18. Ashbee R., Barnes R., Johnson E., Richardson M., Gorton R., Hope W. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelines from the British Society for Medical Mycology. J. Antimicrob. Chemother. 2014;69:1162–76.
  19. Kofla G., Ruhnke M. Voriconazole: review of a broad spectrum triazole antifungal agent. Expert Opin. Pharmacother. 2005;6(7):1215–19.
  20. Bartelink I., Wolfs T., Jonker M., de Waal M., Egberts T., Ververs T. Highly variable plasma concentrations of voriconazole in pediatric hematopoietic stem cell transplantation patients. Antimicrob. Agents Chemother. 2013;57(1):235–40.
  21. Bayhan G., Garipardic M., Karaman K., Akbayram S. Voriconazole-associated visual disturbances and hallucinations. Cutan. Ocul. Toxicol. 2015;Mar 23:1-3.
  22. Perfect J., Hachem R., Wingard J. Update on epidemiology of and preventive strategies for invasive fungal infections in cancer patients. Clin. Infect. Dis. 2014;59(Suppl 5):S352–55.
  23. Herbrecht R. Posaconazole: a potent, extended-spectrum triazole anti-fungal for the treatment of serious fungal infections. Int. J. Clin. Pract. 2004;58:612–14.
  24. Allen D., Wilson D., Drew R., Perfect J. Azole antifungals: 35 years of invasive fungal infection management. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2015;13(6):787–98.
  25. Ullmann A., Akova M., Herbrecht R., for the ESCMID Fungal Infection StudyGroup (EFISG). ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation (HCT). Clin. Microbiol. Infect. 2012;18(Suppl 7):53–67.
  26. Onishi J., Meinz M., Thompson J., Curotto J., Dreikorn S., Rosenbach M. Discovery of novel antifungal (1,3)-beta-D-glucan synthase inhibitors. Antimicrob. Agents Chemother. 2000;44(2):368–77.
  27. Pfaller M., Messer S., Boyken L., Rice C., Tendolkar S., Hollis R., Diekema D. Caspofungin activity against clinical isolates of fluconazole-resistant Candida. J. Clin. Microbiol. 2003;41(12):5729–31.
  28. Bowman J., Abruzzo G., Flattery A., Gill C., Hickey E., Hsu M. Efficacy of caspofungin against Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, and Aspergillus nidulans. Antimicrob. Agents Chemother. 2006;50(12):4202–205.
  29. Kofla G., Ruhnke M. Pharmacology and metabolism of anidulafungin, caspofungin and micafungin in the treatment of invasive candidosis: review of the literature. Eur. J. Med. Res. 2011;16(4):159–66.
  30. Lewis J., Wiederhold N., Wickes B., Patterson T., Jorgensen J. Rapid emergence of echinocandin resistance in Candida glabrata resulting in clinical and microbiologic failure. Antimicrob. Agents Chemother. 2013;57(9):4559–61.
  31. Alexander B., Johnson M., Pfeiffer C., Jimenez-Ortigosa C., Catania J., Booker R. Increasing echinocandin resistance in Candida glabrata: clinical failure correlates with presence of FKS mutations and elevated minimum inhibitory concentrations. Clin. Infect. Dis. 2013;56(12):1724–32.
  32. Spreghini E., Orlando F., Tavanti A., Senesi S., Giannini D., Manso E., Barchiesi F. In vitro and in vivo effects of echinocandins against Candida parapsilosis sensu stricto, Candida orthopsilosis and Candida metapsilosis. J. Antimicrob. Chemother. 2012;67(9):2195–202.
  33. Arendrup M.C., Cuenca-Estrella M., Lass-Florl C., Hope W. Breakpoints for antifungal agents: an update from EUCAST focussing on echinocandins against Candida spp. and triazoles against Aspergillus spp. Drug Resist. Updat. 2013;16(6):81–95.
  34. Dowell J., Stogniew M., Krause D., Henkel T., Weston I. Assessment of the safety and pharmacokinetics of anidulafungin when administered with cyclosporine. J. Clin. Pharmacol. 2005;45:227–33.
  35. EMEA. Mycamine. Summary of product characteristics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000734/WC500031075.pdf.
  36. Vermes A., Guchelaar H.-J., Dankert J. Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity, and drug interactions. J. Antimicrob. Chemother. 2000;46:171–79.
  37. Inano S., Kimura M., Iida J., Arima N. Combination therapy of voriconazole and terbinafine for disseminated fusariosis: case report and literature review. J. Infect. Chemother. 2013;19(6):1173–80.

А.В. Веселов – к.м.н.,зам. директора по общим вопросам НИИАХ ГБОУ ВПО СГМУ Минздрава РФ, Смоленск;e-mail: [email protected]

Два лекарства в одном: российские ученые создали уникальный противогрибковый препарат Научный микроблог — ГНЦ РФ ЦНИИ РТК

Ученые из России разработали противогрибковый препарат, который может бороться с патогенами в разы эффективнее уже существующих на рынке аналогов. Особенность нового лекарства в том, что в нем есть два вещества, которые по отдельности показали себя недостаточно хорошо, но в тандеме работают особенно эффективно.

 

Незаметная угроза

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, от грибковых инфекций страдает более миллиарда жителей планеты, большая часть которых живет в развивающихся странах, где медицина не всегда доступна. Каждый год ими заражается около 300 млн людей. Современные лекарства не особенно эффективны против грибков, и ситуация становится все более сложной, потому что эти организмы, как и бактерии к антибиотикам, вырабатывают устойчивость к противомикробным препаратам.

Поверхностные инфекции, которые вызывают кандидой или другими типами грибов, могут вызывать раздражающие, но относительно незначительные заболевания, такие как молочница полости рта и микоз. Но проблема больше, чем кажется. Инвазивные инфекции могут привести к трудноизлечимым и смертельным заболеваниям, таким как криптококковый менингит и некоторые внутрибольничные инфекции, например кандидоз, вызванный грибком Candida auris.

Все больше людей страдают из-за микоза — различных грибковых заболеваний — из-за все более широкого использования инвазивной хирургии, имплантированных катетеров и иммуносупрессивной терапии. При этих процедурах назначается большое количество противогрибковых препаратов в качестве профилактики, при этом иммунитет находится в уязвимом состоянии из-за нагрузки на организм. Некоторые пациенты, например, с тяжелой формой ВИЧ, особенно подвержены грибковым инфекциям из-за ослабленного иммунитета. Кроме того, лечение может быть токсичным и часто не работает. Отчасти это происходит из-за эволюции грибков, которые находят новые способы спастись от лекарств и приобретают устойчивость к препаратам.

Кроме того, согласно недавним исследованиям, около 25% пациентов, ослабленных из-за заражения коронавирусом нового типа, умирают в отделениях реанимации и интенсивной терапии как раз после поражения легких грибковой инфекцией.

«Грибы живут в организме человека с рождения и до смерти, — рассказал  ведущий научный сотрудник Института по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе (НИИНА), профессор Игорь Левшин в интервью “Известиям”. — Однако иммунитет здорового человека с ними успешно справляется, не давая им активно разрастаться. Проблема лечения грибковых инфекций заключается в том, что создать эффективный и нетоксичный препарат, действующий исключительно против них, довольно трудно. И, к сожалению, ко всем классам применяющихся препаратов грибы развивают устойчивость — это нормальный эволюционный процесс, подталкивающий исследователей к постоянному поиску новых молекул».

 

Как сейчас лечат грибковые инфекции

Для борьбы с грибковыми инфекциями медики прописывают несколько распространенных препаратов. Один из самых популярных — это флуконазол, ароматический фторсодержащий углеводород, а также похожие на него вещества. Противогрибковые лекарства блокируют работу важнейших ферментов грибков, именно тех, которые отвечают за сборку молекул, из которых состоят стенки их клеток. Проблема в том, что в последние годы многие подобные препараты стали работать менее эффективно — болезнетворные грибки стали все лучше привыкать к лекарствам.

Лучший выход — это поиск препаратов, который разрушает их уникальные клеточные стенки, которые состоят из хитина, глюканов, хитозана, маннана (у дрожжей). Особое внимание стоит обратить на хитин — природное соединение из группы азотсодержащих полисахаридов. В природе он выполняет защитную и опорную функции, обеспечивая прочность ракообразных, грибов и бактерий. “Пробить” его не так уж просто.

 

Сделать вещество эффективнее

Российские ученые – команда исследователей из Института по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе и Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН занялись проблемой растущей устойчивости грибков к лекарствам.

Они изучили особое вещество — тиазоло пиримидин, ведь оно может разрушать стенки грибов. Однако проблема в том, что оно не оказывает достаточно мощного противогрибкового действия для того, чтобы использоваться самостоятельно, без “поддержки” другого препарата. Чтобы решить проблему, российские ученые разработали уникальный препарат. И вот как им это удалось.

Для начала они ученые попробовали соединить два известных вещества, которые по отдельности хоть и работают против инфекции, но недостаточно эффективно —  аналог флуконазола (менее токсичный для человека триазол) и пиримидин. Особенность триазола в том, что он воздействует не на стенку гриба, а на его мембрану. Это второй защитный слой клетки, расположенный под стенкой. Несмотря на то, что он мягкий и тонкий, он плотно окружает протопласт — содержимое растительной или бактериальной клетки, за исключением внешней клеточной оболочки. Триазолы подавляют синтез важного фермента мембраны — эргостерола, из-за чего грибы тоже погибают.

Для этого биохимики использовали самые разные типы химических «мостиков». Они позволили контролировать активность противогрибковых средств и управлять некоторыми другими их свойствами. Эксперимент удался — когда ученые соединили две разных молекулы, они получили 16 новых вариаций лекарств. Как отмечают авторы исследования, часть из них оказалась гораздо эффективнее предшественников. Новые соединения активно подавляли жизнедеятельность штаммов грибов, которые оказались резистентны к современным коммерческим препаратам.

«Соединив два лекарственных компонента через различные так называемые химические мостики и немного изменяя боковые группировки, мы решили проверить, как такие отличия повлияют на свойства конечного продукта, — сообщил Игорь Левшин. — Нам было важно, чтобы, с одной стороны, высокоактивное вещество легко растворялось в жидкостях организма, и с другой — имело родство с липидами, то есть жирами».

Почему это имеет значение? Системные антимикотики, противогрибковые средства, которые всасываются через ЖКТ или кровь, чаще всего принимают в форме таблеток. Лекарство должно легко растворяться в пищеварительных соках, всасываться в кровь, чтобы активные компоненты препарата поступали к пораженному грибком очагу инфекции. Уже “на месте” лекарство должно связаться с компонентами клеточной мембраны грибка, большую часть которой составляют липиды. Именно поэтому критически важно, чтобы вещество легко растворялось в жирах.

 

Идеальное сочетание

Российские ученые сделали несколько растворов, которые имитировали биологическую среду в теле человека. Они использовали их, чтобы изучить, что происходит с молекулами-гибридами.

«Оказалось, что в водных растворах лучше растворяются препараты с химическими мостиками из углерода и водорода, а также с производными уксусной кислоты, — рассказал руководитель проекта, заведующий лабораторией “Физическая химия лекарственных соединений” Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН профессор Герман Перлович. — В то же время связка через органическое вещество “пиперазин” между двумя составляющими фрагментами молекулы улучшала ее умение растворяться в жирах. Добавление “группировок” с атомами фтора и хлора также помогло улучшить активность препарата».

 

Решение найдено

Оказалось, что такие молекулярные гибриды в разы эффективнее ликвидировали болезнетворные грибки, и все благодаря двойному действию препарата — одни молекулы уничтожали стенку гриба, а другие — проникали в клеточные мембраны грибов и действовали “изнутри”. Как рассказывают авторы исследования, такое двойное действие в разы повышает шансы человечества победить в борьбе с лекарственной устойчивостью грибков. Также авторы разработки собираются сделать средство более бюджетным, чем современные препараты на рынке.

Почему это важно? В качестве примера Игорь Левшин вспомнил ситуацию с “черным грибком” в Индии, когда заболело огромное количество людей, а препараты были доступны далеко не всем.

«Мы поставили перед собой цель сделать новое лекарство не только эффективным, но и экономически доступным. Отмечу, что сейчас нет ни одного российского системного антимикотика — все препараты приходится закупать за границей», — подчеркнул ученый. Исследователи надеются, что созданные ими гибридные препараты повысят эффективность лечения грибковых инфекций и дадут врачам новые инструменты для борьбы с ними, еще не подверженные действию растущей стойкости грибков к уже применяемым лекарствам.

Сейчас ученые завершают испытания «в пробирке» и переходят к опытам на животных. Найденная молекула является прорывной разработкой отечественной науки, отметили эксперты. Прежде в России противогрибковые лекарства не разрабатывали.

Пандемия может привести к вспышкам опасного грибкового заболевания в больницах. Новый препарат российских ученых может спасти миллионы жизней и не позволит усугубить ситуацию с COVID-19.

 

Автор: Анастасия Никифорова

Источник: https://gxpnews.net/2021/05/rossijskie-uchenye-sozdali-novye-lekarstva-dlya-borby-s-opasnymi-gribkami/

Фото: pixnio.com

 

Противогрибковые препараты для применения в дерматологии

Полное описание

1.1. Что являют собой антимикотические препараты для лечения дерматологических заболеваний?

Противогрибковые лекарственные средства применяются в местной и системной фунгицидной терапии для подавления жизнедеятельности патологических клеток грибка и устранения внешних симптомов микотических заболеваний.

Состав фунгицидных препаратов всегда содержит активный природный или синтетический компонент, противогрибковые свойства которого обуславливают успешный результат лечения грибковых заболеваний. Активным компонентом может быть флуконазол, итраконазол, бифоназол, клотримазол, кетоконазол или тербинафин.

Химические вещества в составе антимикотических средств часто могут вызывать стойкие побочные эффекты, например, эритему, покраснение кожного покрова, жжение, сонливость и тошноту, поэтому в случае их появления противогрибковый препарат необходимо заменить на лекарственное средство с другим активным составляющим.

1.2. Особенности воздействия противогрибковых препаратов для дерматомикозов

Причиной легкого инфицирования клетками патологических грибков является их устойчивость к неблагоприятным факторам внешней среды и воздействию множества лекарственных препаратов, вследствие чего болезнь переходит на более тяжелую стадию или рецидивирует. Лекарственные антимикотические препараты проникают внутрь грибковой клетки, разрушая ее мембрану, а также ослабляют ход метаболических, дыхательных и физиологических процессов, что угнетает развитие грибка.
Поскольку главным источником питания патологических грибков является специфический белок эпителиальной ткани – кератин, фунгицидные лекарства изменяют его биохимический состав на непригодный для питания грибка, что приводит к гибели грибкового микроорганизма. Антимикотические препараты также способствуют устранению гиперкератоза, сопутствующего появлению грибка, путем размягчения покровных тканей.

1.3. Для чего используют противогрибковые препараты в дерматологии?

Врачи назначают антимикотическую терапию в случае возникновения кандидозных инфекций кожного покрова, паховой дерматофитии, отрубевидного лишая, дерматомикозов кистей, ногтевых пластин и гладкой кожи, экземы, себорейного дерматита, микроспории, трихофитии кожи лица. В отдельных случаях противогрибковые средства применяются для устранения эпидермофитии стоп и голени, онихомикоза и грибкового заболевания наружного слухового прохода.

1.4. Как выбрать подходящий лекарственный препарат против грибка?

Фунгицидные средства выпускаются в форме таблеток, капсул, мазей, кремов, гелей, шампуней, растворов, капель, спреев, настоек, ампул и эфирных масел. Для легкой и средней тяжести дерматомикоза обычно достаточно препаратов для наружного применения, на более поздних стадиях, когда патологический микроорганизм циркулирует внутри организма, назначаются препараты для внутреннего воздействия под обязательным контролем лечащего врача.

Антимикотики в сыворотке ⎜ РЕЦЕПТ

Дополнительный набор ClinMass для антимикотиков (номер для заказа MS9600) содержит все специфичные для аналитов компоненты, необходимые для определения 8 лекарств и метаболитов.

Образец подготовки








Заказ информации

Заказать №


Описание


Количество


MS9000


Платформа ClinMass® TDM на 400 анализов


1 шт.


Компоненты комплекта (номер для заказа MS9000):


MS9005


Раствор для промывки автосамплера


1000 мл


MS9007


Подвижная фаза А


2 x MS9007 (2x 1000 мл)


9004

MS9008


Подвижная фаза B


1000 мл


MS9020


Флаконы для подготовки проб


4 x MS9020 (4 x 100 шт.)


MS9021


Осадитель P


2 x MS9021 (2 x 25 мл)


9004

Старт Аксессуары:


MS9030


Аналитическая колонка с тестовой хроматограммой


1 шт.


MS9032


Фильтр предварительной очистки


1 шт.


Аксессуары:


MS9022


Раствор для разбавления D


50 мл


MS9600


Дополнительный набор ClinMass® для антимикотиков в сыворотке/плазме на 200 анализов


1 шт.


Комплект компонентов (номер для заказаMS9600):


MS9612


Внутренний стандарт IS, лиофильный.


5 х 5 мл


MS9613


Набор калибраторов сыворотки, лиофильный. (Уровень 0–3)


4 x 1 x 1 мл


 


Руководство


 


Старт Аксессуары:


MS9614


Оптимизирующая смесь, лиофильная.


2 мл


ClinChek® Controls:


MS9682


Контрольная сыворотка, лиофильная, Уровень I, II


2 x 5 x 1 мл


6
6

Дополнительный набор ClinMass для противогрибковых препаратов (номер для заказа MS9650) содержит все специфичные для аналитов компоненты, необходимые для определения 8 лекарственных средств и метаболитов.Платформа ClinMass® TDM i (номер для заказа MS9050) содержит все компоненты, необходимые для онлайн-анализа ТФЭ ЖХ-МС/МС. Его можно использовать со всеми дополнительными наборами ClinMass® системы TDM i  Kit. Аналитическая колонка подходит для всей панели аналитов TDM.

Подготовка проб

Ручная подготовка проб не требуется!
Прямой ввод пробы и внутреннего стандарта IS
в соотношении 1:2 (автоматический пробоотборник).

Хроматография


Информация для заказа


Описание


Количество


MS9050


Платформа ClinMass® TDM, on-line для 400 анализов


1 шт.


Комплект компонентов (номер для заказа 9050):


MS9005


Раствор для промывки автосамплера


1 x 1000 мл


MS9007


Подвижная фаза А


2 x 1000 мл


MS9008


Подвижная фаза B


1 x 1000 мл


MS9059


Загрузка SPE-буфера L


2 x 2500 мл


MS9060


SPE-Buffer Wash W


2 x 2500 мл


MS9071


Раствор для восстановления R


1 x 5 мл


Стартовые принадлежности:


MS9035


Аналитическая колонка с тестовой хроматограммой


1 шт.


MS9031


ТФЭ-колонка


1 шт.


MS9032


Фильтр предварительной очистки


1 шт.


Принадлежности:


MS9022


Раствор для разбавления D


50 мл


FK7400


Встроенный фильтр (сетка из нержавеющей стали, без мертвого объема)


1 шт.


FK7340


Уплотнения и сита для заказа №. FK7400


4 шт. каждый


MS9650


Дополнительный набор ClinMass®, on-line, для антимикотиков в сыворотке/плазме на 400 анализов


1 шт.


Комплект компонентов (номер для заказаMS9650):


MS9662


Внутренний стандарт IS, лиофильный.


5 мл


MS9613


Набор калибраторов сыворотки, лиофильный. (Уровень 0–3)


4x1x1 мл


Руководство


1 шт.


Отдельно доступные компоненты:


MS9662


Внутренний стандарт IS, лиофильный.


5 мл


MS9613


Набор калибраторов сыворотки, лиофильный. (Уровень 0–3)


4 x 1 x 1 мл


Стартовые принадлежности:


MS9614


Оптимизирующая смесь, лиофильная.


2 мл


ClinChek® Controls:


MS9682


Контрольная сыворотка, лиофильная., Уровень I, II


2 x 5 x 1 мл



Антимикотики растительного происхождения: текущие тенденции и перспективы на будущее

Описание книги

Важный обзор современного состояния противогрибковых средств природного происхождения! Это всестороннее и инновационное исследование противогрибкового потенциала эфирных масел и экстрактов растений в отношении грибковых инфекций, поражающих людей, животных, растения и продукты питания.Противогрибковые средства растительного происхождения подчеркивают противогрибковую активность растений, произрастающих в Центральной Америке, Индии, Непале, Фиджи и Китае — районах, богатых фиторазнообразием и традиционными ботаническими/медицинскими знаниями. От редактора М.К. Рай: «С момента зарождения человеческой цивилизации люди использовали травы против различных микотических инфекций. В недавнем прошлом на рынок было выпущено несколько противогрибковых средств из-за их быстродействующих лечебных свойств. Тем не менее поиск новых противогрибковых средств фунгицидного, а не фунгистатического характера продолжается.Кроме того, резко увеличился новый спектр грибковых инфекций, известных как условно-патогенные грибковые патогены. Следовательно, антимикотики растительного происхождения приобретают все большее значение, будучи натуральными, дешевыми, безопасными, экологически чистыми и доступными для обычного человека».

  • противогрибковые соединения, укрепляющие защитные системы растений
  • традиционные травы, обнаружившие свои противогрибковые свойства
  • новые, более быстрые методы скрининга и оценки противогрибковых препаратов
  • природные антимикотики, полученные из растений в Хорватии, Южной Америке, Южной Африке, Китае, Индии и Фиджи
  • механизм противогрибкового действия трав
  • разнообразие противогрибковой эффективности сложноцветных и мелиевых растений
  • новые биоактивные противогрибковые молекулы
  • противогрибковые препараты растительного происхождения являются важным справочником для фармакологов, микробиологов, клинических микологов, онкологов, иммунологов производители лекарств, ботаники и этноботаники, фитохимики, травники и все, кто ищет естественное лекарство от нового спектра оппортунистических грибковых инфекций, вызванных иммунодефицитными проблемами, с которыми сталкиваются больные СПИДом и раком.Цветные иллюстрации, фотографии, диаграммы, таблицы и графики облегчают усвоение и понимание информации.

    Противогрибковые препараты — NHS

    Противогрибковые препараты используются для лечения грибковых инфекций, которые чаще всего поражают кожу, волосы и ногти.

    Некоторые противогрибковые препараты можно приобрести в аптеке без рецепта врача общей практики.

    Инфекции, которые можно лечить противогрибковыми препаратами

    Грибковые инфекции, которые обычно лечат противогрибковыми препаратами, включают:

    Некоторые грибковые инфекции могут развиваться внутри организма и требуют лечения в больнице.

    Примеры:

    Вы более подвержены риску заражения одной из этих более серьезных грибковых инфекций, если у вас ослаблена иммунная система, например, если вы принимаете лекарства для подавления иммунной системы.

    Типы противогрибковых препаратов

    Вы можете получить противогрибковые препараты в виде:

    • крема, геля, мази или спрея
    • капсулы, таблетки или жидкости
    • инъекции
    • пессария: маленькой и мягкой таблетки, которую вы кладете внутрь VAGINA

    Общие названия для противогрибковых лекарств включают в себя:

    Как антифунгированные лекарства работают

    Противоуглавляемые лекарства работают либо:

    • Убийство гриба
    • , предотвращая рост грибка

    , когда посмотреть фармацевт или GP

    .

    Обратитесь к фармацевту или терапевту, если вы подозреваете, что у вас грибковая инфекция.Они могут посоветовать вам, какое противогрибковое лекарство лучше всего подходит для вас.

    Если вы приняли слишком много противогрибкового препарата, позвоните по номеру 111 или поговорите с фармацевтом или врачом общей практики.

    Если вам порекомендовали лечь в больницу, возьмите с собой упаковку лекарства, чтобы лечащие вас медицинские работники знали, что вы приняли.

    На что обратить внимание при использовании противогрибковых препаратов

    Прежде чем принимать противогрибковые препараты, поговорите с фармацевтом или врачом общей практики о:

    • любых существующих заболеваниях или аллергии, которые могут повлиять на ваше лечение грибковой инфекции
    • о возможных побочных эффектах противогрибковых препаратов
    • может ли противогрибковый препарат взаимодействовать с другими препаратами, которые вы уже принимаете
    • подходит ли ваш противогрибковый препарат для приема во время беременности или кормления грудью – многие из них не подходят

    медицины для получения дополнительной информации.

    Побочные эффекты противогрибковых препаратов

    Противогрибковые препараты могут вызывать побочные эффекты. Обычно они легкие и длятся недолго.

    Они могут включать:

    • зуд или жжение
    • покраснение
    • Чувство больных
    • Tummy (брюшной) боль
    • Диарея
    • Диарея
    • a Rash
      • аллергическая реакция – ваше лицо, шея или язык могут опухнуть, и вам может быть трудно дышать
      • тяжелая кожная реакция – например, шелушение или образование волдырей на коже
      • поражение печени (очень редко) – у вас может быть потеря аппетита, рвота, тошнота, желтуха, темная или бледная моча, усталость или слабость

      Прекратите принимать лекарство, если у вас есть эти серьезные побочные эффекты, и обратитесь к врачу общей практики или фармацевту, чтобы найти альтернативу.

      Если у вас проблемы с дыханием, обратитесь в отделение неотложной помощи или позвоните по номеру 999.

      Сообщение о побочных эффектах

      Если вы считаете, что лекарство вызвало у вас недомогание, вы можете сообщить об этом побочном эффекте с помощью схемы желтой карточки.

      Противогрибковые препараты для детей

      Некоторые противогрибковые препараты можно использовать для лечения детей и младенцев, например, оральный гель миконазол можно использовать при молочнице полости рта у младенцев.

      Но для детей разного возраста обычно требуются разные дозы.Поговорите с фармацевтом или врачом общей практики для получения дополнительной консультации.

      Последняя проверка страницы: 27 июля 2020 г.
      Дата следующей проверки: 27 июля 2023 г.

      Устойчивость к противогрибковым препаратам | Грибковые заболевания

      Медицинская иллюстрация Candida spp., представленная в CDC Угрозы устойчивости к антибиотикам в США, 2019 .

      Проблема

      Противогрибковые препараты лечат грибковые инфекции, убивая или останавливая рост опасных грибков в организме.Грибы, как и бактерии, могут развивать устойчивость к антибиотикам , , когда такие микробы, как бактерии и грибы, приобретают способность побеждать лекарства, предназначенные для их уничтожения. Противогрибковая резистентность возникает, когда грибы больше не реагируют на противогрибковые препараты.

      В настоящее время существует только три типа противогрибковых препаратов, поэтому резистентность к противогрибковым препаратам может серьезно ограничить возможности лечения. Некоторые виды грибков, такие как Candida auris , могут стать устойчивыми ко всем трем типам препаратов. 1  Резистентность особенно беспокоит пациентов с инвазивными грибковыми инфекциями — тяжелыми инфекциями, поражающими кровь, сердце, мозг, глаза или другие части тела, — поскольку это серьезные инфекции, которые могут быть труднее лечить, если они устойчивы. и если противогрибковое лечение ограничено.Например, инфицирование кровотока грибком Candida (дрожжевой грибок), устойчивым к лечению, может вызвать серьезные проблемы со здоровьем, включая инвалидность и смерть.

      Что вызывает устойчивость к противогрибковым препаратам?

      Некоторые виды грибов естественным образом устойчивы к лечению некоторыми типами противогрибковых препаратов. Например, препарат флуконазол не действует против инфекций, вызванных грибком Aspergillus , типом плесени. Резистентность также может развиваться со временем, когда грибы подвергаются воздействию противогрибковых препаратов.Эта резистентность может возникать при неправильном применении противогрибковых препаратов для лечения больных людей (например, при слишком низких дозировках или при недостаточно продолжительных курсах лечения) или даже при правильном применении противогрибковых препаратов. 2,3 Использование фунгицидов в сельском хозяйстве для профилактики и лечения грибковых заболеваний сельскохозяйственных культур также может способствовать развитию резистентности у людей, подвергшихся воздействию этих фунгицидов.

      Некоторые исследования показали, что антибиотики, в том числе противогрибковые препараты, также могут способствовать резистентности к противогрибковым препаратам Candida .Это сопротивление может проявляться по-разному. Например, антибиотики могут уменьшать количество хороших и плохих микробов в кишечнике, что создает благоприятные условия для роста Candida  . 4  Неизвестно, может ли сокращение использования всех или некоторых антибиотиков уменьшить  инфекции Candida , но надлежащее использование антибиотиков и противогрибковых препаратов является одним из наиболее важных факторов в борьбе с лекарственной устойчивостью.

      Типы устойчивых грибов

      Грибы, которые показали устойчивость к противогрибковым препаратам, включают Aspergillus и некоторые виды Candida . Candida auris — это новый вид, который особенно устойчив к противогрибковым препаратам и может распространяться в медицинских учреждениях. Узнать больше:

      Что они лечат, как они работают и побочные эффекты

      Что такое противогрибковые препараты?

      Противогрибковые препараты — это лекарства, которые убивают или останавливают рост грибков (множественное число от грибка), вызывающих инфекции. Их еще называют противогрибковыми средствами.

      Грибковые инфекции могут поражать:

      Что такое грибок?

      Грибы растут в виде дрожжей, плесени или их комбинации.Они размножаются очень мелкими спорами. Эти споры могут существовать в почве или переноситься по воздуху.

      В вашем организме также могут быть естественные грибки, такие как дрожжи Candida . Грибы живут на вашей коже, внутри вашей пищеварительной системы и во влагалище (часть женской репродуктивной системы).

      Кто подвержен риску грибковых инфекций?

      Любой может заразиться грибковой инфекцией. Большинство грибков не вызывают проблем или инфекции легко поддаются лечению.

      Люди с ослабленной иммунной системой более склонны к развитию серьезных грибковых инфекций.Эти инфекции называются оппортунистическими инфекциями. Они могут быть опасны для жизни людей, у которых есть:

      Что лечат противогрибковые препараты?

      Противогрибковые препараты лечат следующие типы грибковых инфекций кожи:

      Противогрибковые препараты также лечат более опасные грибковые инфекции, такие как:

      Как действуют противогрибковые препараты?

      Противогрибковые препараты могут убить грибок. Или они могут остановить его размножение или рост. Существует несколько классов противогрибковых препаратов и различные типы лекарств.Ваш лечащий врач выберет лучшее рецептурное лекарство. Или они могут порекомендовать вам эффективное безрецептурное (OTC) лечение. Варианты включают:

      • Азолы (флуконазол или дифлюкан®), синтетические (искусственные) противогрибковые препараты, препятствующие росту грибков.
      • Эхинокандины (микафунгин или Mycamine®), новые полусинтетические противогрибковые препараты, которые атакуют и повреждают стенки грибка.
      • Полиены (нистатин или биостатин®), органические (встречающиеся в природе) противогрибковые препараты, разрушающие клетки грибка.

      Как вы принимаете противогрибковые препараты?

      Существуют безрецептурные и отпускаемые по рецепту противогрибковые препараты. Поговорите со своим лечащим врачом о том, какое лечение использовать.

      Противогрибковые препараты выпускаются в различных формах, в том числе:

      • Инъекции (уколы) или внутривенно.
      • Таблетки или жидкости для приема внутрь.
      • Кремы, мази, гели и спреи для местного применения (на кожу).
      • Суппозитории вагинальные.

      Как долго вам нужно принимать противогрибковые препараты?

      Продолжительность лечения зависит от грибковой инфекции.Некоторые грибковые инфекции кожи, такие как стригущий лишай, проходят через несколько недель. Но могут потребоваться месяцы или годы, чтобы избавиться от некоторых грибковых инфекций ногтей, крови и легких.

      Каковы потенциальные побочные эффекты противогрибковых препаратов?

      Побочные эффекты противогрибковых препаратов различаются. Результаты зависят от типа препарата, дозировки (силы) и грибка. Вы можете испытать:

      В редких случаях противогрибковый препарат может вызвать серьезные проблемы, такие как:

      Кому противогрибковые препараты противопоказаны?

      Безопасность лекарств зависит от противогрибкового препарата.Младенцы на грудном вскармливании, у которых развивается молочница (оральная дрожжевая инфекция), могут получать противогрибковые капли для рта. Их мамам также требуется лечение, как правило, противогрибковым кремом для кожи. Ваш лечащий врач может определить, можно ли вам или вашему ребенку принимать противогрибковые препараты.

      Что такое противогрибковая устойчивость?

      Устойчивость к противогрибковым препаратам означает, что грибок больше не поддается лечению. Эта реакция затрудняет лечение грибковой инфекции.

      Некоторые грибы естественным образом устойчивы к некоторым противогрибковым препаратам.Грибки также могут развить резистентность, если вы принимаете противогрибковые препараты в течение длительного времени. Пропуск доз, слишком раннее прекращение лечения или прием слишком низкой дозы также могут привести к резистентности к противогрибковым препаратам.

      Записка из клиники Кливленда

      Противогрибковые препараты лечат грибковые инфекции, поражающие кожу, ногти, легкие и другие органы. Некоторые грибковые инфекции проходят через несколько недель. Другим могут потребоваться месяцы лечения. Прием противогрибковых препаратов в течение длительного периода или невыполнение предписанного лечения может привести к резистентности к противогрибковым препаратам.

      %PDF-1.7 % 2288 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 2288 160 0000000016 00000 н 0000004598 00000 н 0000004835 00000 н 0000004880 00000 н 0000004918 00000 н 0000005266 00000 н 0000005382 00000 н 0000005498 00000 н 0000005614 00000 н 0000005729 00000 н 0000005845 00000 н 0000005961 00000 н 0000006079 00000 н 0000006186 00000 н 0000006292 00000 н 0000006400 00000 н 0000006485 00000 н 0000006570 00000 н 0000006655 00000 н 0000006739 00000 н 0000006823 00000 н 0000006907 00000 н 0000006991 00000 н 0000007075 00000 н 0000007159 00000 н 0000007243 00000 н 0000007326 00000 н 0000007409 00000 н 0000007492 00000 н 0000007575 00000 н 0000007658 00000 н 0000007741 00000 н 0000007825 00000 н 0000007908 00000 н 0000007991 00000 н 0000008074 00000 н 0000008157 00000 н 0000008240 00000 н 0000008323 00000 н 0000008406 00000 н 0000008489 00000 н 0000008572 00000 н 0000008656 00000 н 0000008739 00000 н 0000008823 00000 н 0000008907 00000 н 0000008989 00000 н 0000009072 00000 н 0000009154 00000 н 0000009236 00000 н 0000009317 00000 н 0000009402 00000 н 0000009487 00000 н 0000009572 00000 н 0000009684 00000 н 0000009720 00000 н 0000009864 00000 н 0000009939 00000 н 0000009975 00000 н 0000010349 00000 н 0000010838 00000 н 0000011091 00000 н 0000011449 00000 н 0000011900 00000 н 0000012425 00000 н 0000012504 00000 н 0000013298 00000 н 0000013541 00000 н 0000013875 00000 н 0000014367 00000 н 0000014908 00000 н 0000015833 00000 н 0000016094 00000 н 0000016462 00000 н 0000016879 00000 н 0000017081 00000 н 0000017149 00000 н 0000017314 00000 н 0000018117 00000 н 0000018496 00000 н 0000018776 00000 н 0000019602 00000 н 0000019751 00000 н 0000019946 00000 н 0000020108 00000 н 0000020406 00000 н 0000020599 00000 н 0000020656 00000 н 0000021412 00000 н 0000022153 00000 н 0000022754 00000 н 0000023169 00000 н 0000024452 00000 н 0000027798 00000 н 0000028823 00000 н 0000032357 00000 н 0000034132 00000 н 0000036190 00000 н 0000036572 00000 н 0000039364 00000 н 0000039662 00000 н 0000039753 00000 н 0000039864 00000 н 0000040397 00000 н 0000040514 00000 н 0000046777 00000 н 0000046818 00000 н 0000047356 00000 н 0000047474 00000 н 0000055361 00000 н 0000055402 00000 н 0000055465 00000 н 0000055543 00000 н 0000055602 00000 н 0000055663 00000 н 0000055809 00000 н 0000055913 00000 н 0000056017 00000 н 0000056178 00000 н 0000056334 00000 н 0000056464 00000 н 0000056612 00000 н 0000056805 00000 н 0000056968 00000 н 0000057125 00000 н 0000057279 00000 н 0000057409 00000 н 0000057560 00000 н 0000057714 00000 н 0000057842 00000 н 0000057996 00000 н 0000058202 00000 н 0000058320 00000 н 0000058458 00000 н 0000058580 00000 н 0000058698 00000 н 0000058836 00000 н 0000058958 00000 н 0000059066 00000 н 0000059196 00000 н 0000059357 00000 н 0000059465 00000 н 0000059577 00000 н 0000059701 00000 н 0000059825 00000 н 0000059949 00000 н 0000060069 00000 н 0000060195 00000 н 0000060319 00000 н 0000060443 00000 н 0000060567 00000 н 0000060675 00000 н 0000060781 00000 н 0000060907 00000 н 0000061031 00000 н 0000061155 00000 н 0000061279 00000 н 0000061399 00000 н 0000061539 00000 н 0000003496 00000 н трейлер ]>> startxref 0 %%EOF 2447 0 объект >поток xڬ[lEϮwc;ŎCBScK%HZNDWQFKPU K64^Tqy»BQKE$HY}493

      Резистентность к противогрибковым препаратам: механизмы и клиническое воздействие | Клинические инфекционные заболевания

      Аннотация

      Несмотря на успехи в профилактических, диагностических и терапевтических вмешательствах, инвазивные грибковые инфекции вызывают значительную заболеваемость и смертность у пациентов с ослабленным иммунитетом.Бремя резистентности к противогрибковым препаратам у таких пациентов с высоким риском становится серьезной проблемой. Лучшее понимание механизмов и клинического воздействия резистентности к противогрибковым препаратам необходимо для быстрого и эффективного лечения пациентов с инвазивными микозами и улучшения результатов таких инфекций. Хотя в недавних руководствах была предпринята попытка стандартизировать тестирование чувствительности к противогрибковым препаратам, ограничения все еще существуют в результате неполной корреляции между чувствительностью in vitro и клиническим ответом на лечение.Было идентифицировано четыре основных механизма устойчивости к азолам, каждый из которых основан на измененной экспрессии генов. Механизмы, ответственные за устойчивость к полиенам и эхинокандинам, менее изучены. В дополнение к обсуждению молекулярных механизмов противогрибковой резистентности в этой статье подробно рассматривается концепция клинической резистентности, которая имеет решающее значение для понимания неэффективности лечения у пациентов с инвазивными грибковыми инфекциями.

      Инвазивные микозы составляют значительное бремя у пациентов с ослабленным иммунитетом [1, 2].Растет спектр грибковых патогенов, вызывающих инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом [3]. Однако доступные терапевтические возможности ограничены, особенно для патогенов, устойчивых к ⩾1 классу противогрибковых препаратов (таблица 1) [4–24].

      Таблица 1

      Чувствительность к противогрибковым препаратам отдельных устойчивых к лекарствам грибов.

      Таблица 1

      Чувствительность к противогрибковым препаратам отдельных устойчивых к лекарствам грибов.

      Мы рассматриваем молекулярные механизмы, лежащие в основе устойчивости дрожжей и плесени in vitro к различным классам противогрибковых препаратов.Мы также обсуждаем причины и последствия клинической резистентности к противогрибковым препаратам и предлагаем рекомендации относительно оптимального подхода к неэффективности лечения грибковых инфекций.

      Определения

      Микробиологическая резистентность относится к нечувствительности грибка к противогрибковому агенту при тестировании чувствительности in vitro, при котором МИК лекарственного средства превышает пороговое значение чувствительности для этого организма. Микробиологическая резистентность может быть первичной (внутренней) или вторичной (приобретенной).Первичная резистентность естественным образом обнаруживается среди некоторых грибов без предварительного воздействия препарата, что подчеркивает важность идентификации видов грибов из клинических образцов. Примеры включают устойчивость Candida krusei к флуконазолу и Cryptococcus neoformans к эхинокандинам. Вторичная резистентность развивается среди ранее восприимчивых штаммов после воздействия противогрибкового агента и обычно зависит от измененной экспрессии генов. Развитие резистентности к флуконазолу среди Candida albicans и C.neoformans иллюстрирует этот тип устойчивости [25, 26].

      Клиническая резистентность определяется как неспособность уничтожить грибковую инфекцию, несмотря на введение противогрибкового агента с активностью in vitro в отношении организма. Такие неудачи могут быть связаны с комбинацией факторов, связанных с хозяином, противогрибковым средством или патогеном. Хотя клиническую резистентность не всегда можно предсказать, это подчеркивает важность индивидуализации стратегий лечения на основе клинической ситуации.

      Анализ чувствительности к противогрибковым препаратам

      До недавнего времени методы определения чувствительности к противогрибковым препаратам не были стандартизированы. Институт клинических и лабораторных стандартов опубликовал эталонные методы тестирования чувствительности дрожжей [27] и мицелиальных грибов [28]. Эти рекомендации создали стандарт для сравнения клинических данных. Европейский комитет по тестированию на чувствительность к антибиотикам также опубликовал рекомендации по тестированию изолятов Candida и Aspergillus [29–31].Тем не менее, клиницисты по-прежнему сталкиваются с проблемой интерпретации результатов тестирования чувствительности к противогрибковым препаратам in vitro. Значения МПК не всегда напрямую связаны с ответом на противогрибковую терапию [32]. Хотя резистентность in vitro предсказывает неэффективность лечения у пациентов с ВИЧ-инфекцией и кандидозом ротоглотки или пищевода [33], такая корреляция не была воспроизведена в других условиях [34]. Несоответствие между данными in vivo и in vitro иллюстрируется «правилом 90–60», согласно которому инфекции, вызванные чувствительными штаммами, реагируют на соответствующую терапию примерно в 90% случаев, тогда как инфекции, вызванные резистентными штаммами, отвечают примерно в 60% случаев. случаев [32].

      Другим ограничением определения МИК является то, что уровни МИК не всегда являются наиболее оптимальным показателем резистентности. В некоторых сообщениях предполагается, что минимальная эффективная концентрация, определяемая как концентрация препарата, при которой обнаруживаются морфологические изменения клеток гиф, может быть более подходящей конечной точкой, чем МИК, для тестирования чувствительности мицелиальных грибов к эхинокандинам [35]. Кроме того, при плесневых инфекциях противогрибковое воздействие выявляет активность против конидий, а не активность против более клинически значимых структур гиф.

      Устойчивость к соединениям азола

      Механизм действия азолов

      Азолы проявляют свое действие, ингибируя C14α-деметилирование ланостерола в грибах, что препятствует синтезу эргостерола в клеточной мембране грибов. Азолы различаются по своему сродству к своей мишени, что может объяснять различия в их спектре активности (то есть в профилях первичной устойчивости различных грибов) [36]. Кроме того, считается, что вариации в структуре азолов ответственны за модели перекрестной устойчивости среди видов Candida [37–41].Например, хотя полная перекрестная резистентность между триазолами наблюдалась с Candida glabrata , такой закономерности не существует с C. krusei [42].

      Эпидемиология устойчивости к азолу

      До введения антиретровирусной терапии отмечалось увеличение распространенности резистентных к флуконазолу C. albicans среди ВИЧ-инфицированных пациентов с орофарингеальным или пищеводным кандидозом. Считается, что широкое использование итраконазола и флуконазола было основным фактором устойчивости к азолам [43].В одном исследовании до одной трети пациентов с прогрессирующим СПИДом содержали в ротовой полости устойчивые к флуконазолу штаммы C. albicans [44]. Азол-резистентный C. albicans реже встречается у пациенток с другими заболеваниями, такими как вагинальный кандидоз [45] и кандидемия [46]. В целом, показатели резистентности к азолам среди наиболее часто встречающихся инвазивных видов Candida остаются низкими: 1,0–2,1% у C. albicans , 0,4–4,2% у Candida parapsilosis и 1 .4–6,6 % у Candida tropicalis [47, 48]. Явным исключением является C. glabrata , который уступает C. albicans по частоте возникновения системных грибковых инфекций в США [47]. По данным Глобальной противогрибковой программы надзора ARTEMIS, частота резистентности к флуконазолу у C. glabrata увеличилась с 7% в 2001 г. до 12% в 2004 г. [49]. В дополнение к меняющимся тенденциям в отношении чувствительности к противогрибковым препаратам, в последнее время наблюдается сдвиг в сторону большего количества инфекций у хозяина с ослабленным иммунитетом, вызываемых видами Candida , отличными от C.albicans [50, 51]. В нескольких исследованиях изначально указывалось на давление окружающей среды, вызванное воздействием флуконазола [52, 53]. Однако такая временная связь не была последовательно продемонстрирована [54, 55]. Другие факторы, такие как воздействие антибактериальных агентов, иммунодепрессивная терапия и основное заболевание хозяина, могут оказаться лучшими предикторами распространения видов Candida , чем использование флуконазола [56, 57].

      Механизмы устойчивости к азолу

      Четыре основных механизма устойчивости к азолам были описаны у видов Candida .В любом данном штамме грибов может функционировать более 1 механизма с аддитивными эффектами.

      Снижение концентрации препарата. Развитие активных насосов оттока приводит к снижению концентрации лекарственного средства в месте действия. Эффлюксные помпы кодируются у видов Candida двумя семействами генов транспортеров: генов CDR суперсемейства АТФ-связывающих кассет и генов MDR класса главных фасилитаторов [58, 59].Повышающая регуляция CDR1 , CDR2 и MDR1 была продемонстрирована у азолрезистентных C. albicans [60, 61]. [Другие транспортные гены были обнаружены у других видов Candida , таких как CgCDR1 и PDh2 у C. glabrata и CdCDR1 и CdMDR1

      iensis у Candida]. В то время как активация гена CDR придает устойчивость почти ко всем азолам, MDR , кодируемые помпы оттока, имеют более узкий спектр, специфичный для флуконазола.

      Изменение целевого сайта. Было показано, что мутации в гене ERG11 , кодирующем целевой фермент ланостерол С14α-деметилазу, предотвращают связывание азолов с ферментативным сайтом [63]. Кроме того, внутренняя резистентность к флуконазолу у изолятов C. krusei объясняется снижением сродства ERG11p к препарату [64]. Было обнаружено более 80 аминокислотных замен в ERG11p [65]. Различные мутации могут сосуществовать в одном и том же гене с аддитивными эффектами.

      Повышающая регуляция целевого фермента. Некоторые изоляты Candida со сниженной чувствительностью к азолам имеют более высокие внутриклеточные концентрации ERG11p, чем штаммы, чувствительные к азолам [66]. Таким образом, противогрибковый агент перегружен, и обычные терапевтические концентрации больше не могут эффективно ингибировать синтез эргостерола. Активация целевого фермента может быть достигнута за счет амплификации гена, увеличения скорости транскрипции или снижения деградации продукта гена.Однако считается, что этот механизм мало способствует общему бремени резистентности у видов Candida , поскольку было описано лишь незначительное повышение уровней ферментов.

      Разработка обходных путей. Воздействие азольных соединений приводит к истощению эргостерола в грибковой мембране и накоплению токсического продукта 14α-метил-3,6-диола, что приводит к остановке роста. Мутация гена ERG3 препятствует образованию 14α-метил-3,6-диола из 14α-метилфекостерола [67].Замена эргостерола последним продуктом приводит к функционированию мембран и сводит на нет действие азолов на пути биосинтеза эргостерола. Штаммы Candida с мутацией ERG3 также устойчивы к полиенам, поскольку их клеточные мембраны лишены эргостерола.

      Несмотря на редкость (за исключением флуконазола), хорошо известна устойчивость к азольным соединениям среди видов Aspergillus . Первый описанный механизм резистентности заключается в снижении внутриклеточной концентрации итраконазола, вызванном экспрессией эффлюксных насосов [68].Второй и более распространенный механизм основан на модификации фермента 14α-стеролдеметилазы, который кодируется генами cyp51A и cyp51B [69, 70]. В частности, аминокислотные замены в положении М220 связаны с фенотипом устойчивости с повышенными значениями МПК ко всем азолам, тогда как замены в положении G54 приводят к перекрестной устойчивости к итраконазолу и позаконазолу. Недавно был описан новый механизм устойчивости к азолам у Aspergillus fumigatus , при котором мутации в промоторной области cyp51A приводят к сверхэкспрессии белкового продукта [71].Необходимо постоянное наблюдение за резистентностью к азолам и величиной перекрестной резистентности между азолами среди видов Aspergillus , особенно с ростом использования азолов нового поколения для профилактики и лечения инвазивного аспергиллеза.

      Следует дополнительно отметить, что активность азолов в отношении появляющихся грибковых патогенов, таких как зигомицеты и виды Fusarium и Scedosporium , варьирует. Хотя флуконазолу постоянно не хватает активности против этих микроорганизмов, азолы нового поколения обладают переменной активностью, что подчеркивает важность использования тестов на чувствительность для направления направленной противогрибковой терапии.

      Устойчивость к полиенам

      Механизм действия полиенов. Полиены (дезоксихолат амфотерицина В и его препараты, связанные с липидами) действуют путем внедрения в грибковую мембрану в тесной связи с эргостеролом. Последующее образование пориновых каналов приводит к потере трансмембранного потенциала и нарушению клеточной функции.

      Эпидемиология резистентности к полиенам. Хотя резистентность к амфотерицину B среди штаммов Candida остается редкой [72], недавно были сообщения об увеличении МИК к амфотерицину B среди C.krusei и изолятов C. glabrata [73]. Кроме того, внутренняя резистентность к полиенам часто отмечается у Candida lusitaniae [74] и Trichosporon begelii [75]. Однако идентификацию устойчивых к полиену изолятов было трудно воспроизвести [76, 77]. Мицелиальные грибы с большей вероятностью, чем дрожжи, обладают пониженной чувствительностью к полиенам. Среди видов Aspergillus видов Aspergillus terreus обычно устойчивы к амфотерицину В [78].Резистентность к полиенам все чаще встречается у других видов Aspergillus , таких как Aspergillus flavus и даже A. fumigatus , которые традиционно проявляют наибольшую чувствительность к амфотерицину В [78, 79]. Согласно программе SENTRY, распространенность резистентности к полиенам среди 90 928 видов Aspergillus заметно увеличилась, при этом только 11,5% из 90 928 изолятов A. fumigatus ингибируются при концентрации ⩽1 мкг/мл [79]. Однако крупных лонгитюдных исследований не хватает.Кроме того, сообщалось, что редкие виды Aspergillus , такие как Aspergillus ustus или Aspergillus lentulus , которые относительно устойчивы к большинству противогрибковых средств, вызывают инвазивное заболевание [17, 80]. Другие виды плесени, такие как Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans и Fusarium , обычно устойчивы к амфотерицину В [78].

      Механизмы устойчивости к полиенам. Предельные значения устойчивости для полиенов не определены.Большинство клиницистов используют МИК ⩾1,0 мкг/мл для обозначения устойчивости к амфотерицину В. Дефекты в гене ERG3 , участвующем в биосинтезе эрогстерола, приводят к накоплению других стеролов в грибковой оболочке. Следовательно, устойчивые к полиену изоляты Candida и Cryptococcus имеют относительно низкое содержание эргостерола по сравнению с чувствительными к полиену изолятами [81]. Устойчивость к амфотерицину В также может быть опосредована повышенной активностью каталазы со снижением восприимчивости к окислительному повреждению [82].

      Устойчивость к эхинокандинам

      Эхинокандины ингибируют синтез β-1,3-d глюкана, который является неотъемлемой частью структуры и функции клеточной стенки грибов. Образование дефектной клеточной стенки приводит к разрыву клеток у дрожжей и аберрантному росту гиф у плесеней. Эхинокандины высокоэффективны в отношении видов Candida и Aspergillus , но не обладают активностью в отношении зигомицетов, а также в отношении видов Cryptococcus, Trichosporon, Scedosporium и Fusarium [12].Среди видов Candida , изолятов C. parapsilosis и Candida guilliermondii имеют более высокие значения МИК, чем изолятов C. albicans , хотя клиническое значение этого снижения чувствительности in vitro обсуждается [83]. Тем не менее, прорывные инфекции C. parapsilosis были зарегистрированы у пациентов, получавших эхинокандины по другим показаниям [84]. Следует отметить, что оптимальное определение резистентности к эхинокандину требует отклонений от методологии Института клинических и лабораторных стандартов [85].

      Механизмы устойчивости к эхинокандину все еще изучаются. У видов Candida вторичная резистентность связана с точечными мутациями в гене Fks1 комплекса β-1,3-d-глюкансиназы [86]. Внутри Fks1 находится высококонсервативная область, в которой идентифицировано несколько мутаций, в основном в положении Ser645. С другой стороны, механизм резистентности C. neoformans до конца не ясен. Возможности включают резистентную к эхинокандину мишень β-1,3-d-глюкансинтазы, насосы оттока и пути деградации [87].

      Было замечено, что чувствительные к эхинокандину изоляты Candida и Aspergillus обладают способностью расти in vitro при концентрациях, превышающих МИК каспофунгина [88]. Это парадоксальное явление, называемое «эффектом орла», зависит от штамма и связано с усилением синтеза хитина в клеточной стенке грибов [89]. Однако его последствия in vivo полностью не определены, и самые высокие лечебные дозы эхинокандинов еще не показали этого явления у людей [90].

      Бремя резистентности к эхинокандину до сих пор плохо оценивается. Недавно были сообщения об устойчивости к эхинокандину у пациентов с инфекциями Candida (из-за C. albicans, C. glabrata, C. krusei и C. parapsilosis ) [91-94]. Инфекции варьировались от кандидоза пищевода до эндокардита искусственных клапанов. Во всех описанных случаях резистентность к эхинокандинам развивалась на фоне терапии и была связана с неэффективностью лечения. В некоторых случаях были задействованы механизмы резистентности, отличные от мутаций Fks1 [94].

      Устойчивость к флуцитозину

      Флуцитозин представляет собой аналог основания пиримидина, который ингибирует синтез клеточной ДНК и РНК. Некоторые штаммы дрожжей по своей природе устойчивы к флуцитозину из-за нарушения клеточного поглощения вследствие мутации цитозиновой пермеазы. С другой стороны, приобретенная резистентность является результатом дефектов метаболизма флуцитозина из-за мутаций цитозиндезаминазы или урацилфосфорибозилтрансферазы. Распространенность первичной резистентности к флуцитозину остается низкой (1-2% среди изолятов Candida [53] и <2% среди изолятов C.neoformans изолятов [95]). Однако скорость, с которой эти дрожжи могут развивать резистентность к флуцитозину, побудила клиницистов использовать флуцитозин только в сочетании с другими противогрибковыми агентами, главным образом с амфотерицином В [96].

      Клиническая устойчивость

      Недавние терапевтические испытания при инвазивных микозах показали, что общие (эмпирические и направленные) показатели успеха лечения колеблются от 32% до 74% [83, 97, 98], что указывает на то, что одного тестирования чувствительности in vitro недостаточно для прогнозирования клинического успеха.У большинства пациентов с инвазивными микозами лечение оказывается неэффективным из-за клинической резистентности, что имеет решающее значение для исхода грибковой инфекции. Клиническая резистентность может возникать при нескольких обстоятельствах (таблица 2).

      Таблица 2

      Основные факторы, определяющие клиническую резистентность к противогрибковым препаратам.

      Таблица 2

      Основные факторы, определяющие клиническую резистентность к противогрибковым препаратам.

      Во-первых, неправильный диагноз можно разделить на 2 категории: (1) при использовании эмпирических и превентивных стратегий неэффективность лечения может быть связана с другим диагнозом или несколькими возбудителями; (2) у пациентов, получающих цитостатическую терапию, моноклональные антитела, антиретровирусную терапию и другую иммуномодулирующую терапию, воспалительный синдром восстановления иммунитета может доминировать в клиническом ответе на противогрибковую терапию.Поскольку он связан с выраженными признаками и симптомами воспаления, воспалительный синдром восстановления иммунитета можно спутать с неспособностью контролировать рост грибов [99].

      Во-вторых, итоговое состояние иммуносупрессии часто бывает настолько негативным, что противогрибковые препараты не могут преодолеть тяжелые иммунодефициты [100]. Например, недостаточность костного мозга и длительную нейтропению трудно преодолеть при лечении инвазивного аспергиллеза, и не было убедительных доказательств того, что специфические иммуномодуляторы улучшают иммунитет хозяина [101, 102].

      В-третьих, недавние данные подтверждают, что раннее лечение грибковой инфекции с меньшим количеством микроорганизмов снижает количество неудач лечения [103–105]. У некоторых пациентов бремя грибка слишком велико, чтобы противогрибковые препараты могли помочь выздоровлению.

      В-четвертых, было обнаружено, что некоторые штаммы грибов обладают более вирулентными характеристиками, чем другие штаммы, и заражение такими штаммами может привести к худшему прогнозу. Например, вспышка инфекции Cryptococcus gattii в Ванкувере, Канада, была связана с созданием более вирулентного криптококкового штамма в результате рекомбинации в природе [106].Большинство пациентов были иммунокомпетентными людьми, которые проживали или недавно ездили в Ванкувер [107]. Напротив, инфекции, вызванные относительно менее вирулентным C. parapsilosis , часто можно успешно лечить эхинокандинами, несмотря на пониженную восприимчивость in vitro [108].

      В-пятых, при использовании полипрагмазического подхода к лечению токсичность полиенов (нефротоксичность) и азолов (гепатит) может быть причиной неэффективности лечения [83, 97]. Кроме того, лекарственные взаимодействия могут способствовать заболеваемости и смертности [109, 110].Высокие уровни флуцитозина всегда были причиной для беспокойства относительно токсичности. Что касается соединений азола, все более широкое использование сывороточных уровней лекарств стало подчеркивать корреляцию между прямым воздействием лекарств и исходом [111–114]. Например, резистентная к лекарствам инфекция может быть результатом плохого всасывания лекарств или генетических различий в метаболизме противогрибковых препаратов. Поэтому важно осознавать важность адекватного дозирования, особенно в малоизученной детской популяции.

      В-шестых, место заражения может иметь большое влияние на лекарственную устойчивость. Например, хорошее проникновение флуконазола в ЦСЖ (>70% концентрации в сыворотке [115]) делает его лучшим выбором для лечения менингита, чем итраконазол (частота рецидивов у пациентов с криптококковым менингитом после первоначального ответа на итраконазол составляет 20%). [116]). Вориконазол с его противогрибковой активностью и проникновением в ЦНС стал препаратом выбора первой линии при некоторых плесневых инфекциях ЦНС [117].Когда очаг инфекции некротизирован с плохим кровоснабжением, операция по удалению опухоли необходима для преодоления резистентности к противогрибковому лечению [118]. Наконец, способность грибов образовывать биопленки на инородных телах является основной причиной клинической неудачи. Эхинокандины и липидные составы амфотерицина В могут влиять на рост грибов в биопленках лучше, чем амфотерицин В и азолы [119]. Однако многочисленные исследования с участием кандидемии показали, что неэффективность лечения и смертность высоки среди пациентов с инфекциями, связанными с катетером, без удаления катетера [120–122].

      В-седьмых, субоптимальная продолжительность лечения часто предсказывает неудачу. Для большинства микозов отсутствует тщательно изученная соответствующая продолжительность терапии. Более того, соблюдение режима лечения является потенциальной проблемой для достижения успеха при длительных курсах терапии.

      Наконец, самым большим препятствием на пути к успеху является основное заболевание, которое является барометром, измеряющим клинический успех и неудачу. Необходимо либо предотвратить грибковые инфекции у пациентов с высоким риском, либо успешно контролировать основное заболевание при возникновении микозов.

      Выводы

      Устойчивость к противогрибковым препаратам является характерным признаком лечения инвазивных микозов, и ее эпидемиологические характеристики продолжают развиваться. К счастью, в отличие от бактерий, не существует описанных плазмид или транспозонов лекарственной устойчивости, усиливающих противогрибковую устойчивость. Основным фактором у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями является клиническая резистентность. Этот термин охватывает менее механистическое понимание, но может привести к неблагоприятному исходу, и клиницисты должны обращаться к пациентам, у которых лечение неэффективно, с учетом 8 факторов клинической резистентности.

      благодарности

      Возможные конфликты интересов. Дж.Р.П. получал исследовательские гранты и гонорары от Merck, Enzon, Astellas, Schering-Plough и Pfizer и консультировал их. Z.A.K.: конфликтов нет.

      ссылки

      1,  ,  , и др.

      Эпидемиология грибковых инфекций у больных гемобластозами: исследование SEIFEM-2004

      91

       (стр. 

      1068

      75

      )2,  ,  ,  .

      Эпидемиология инвазивных грибковых инфекций, вызванных Aspergillus spp. и Zygomycetes

      ,

      Clin Microbiol Infect

      ,

      2006

      , vol.

      12

       

      Дополнение 7

      (стр.

      2

      6

      )3.

      Меняющаяся эпидемиология инвазивных грибковых инфекций: новые угрозы

      27

       

      Приложение 1

      (стр.

      3

      6

      )4,  ,  .

      Восприимчивость штаммов патогенных микроорганизмов из окружающей среды по сравнению с клиническими

      29

       (стр. 

      108

      11

      )5,  ,  ,  .

      Молекулярные исследования выявили частую неправильную идентификацию Aspergillus fumigatus путем морфотипирования

      ,

      Eukaryot Cell

      ,

      2006

      , vol.

      5

       (стр. 

      1705

      12

      )6,  ,  ,  ,  .

      Летальный исход Blastoschizomyces capitatus сепсис у пациента с нейтропенией и острым миелоидным лейкозом: первый задокументированный случай из Греции

      48

       (стр. 

      216

      20

      )7,  ,  ,  ,  .

      In vitro чувствительность зигомицетов к обычным и новым противогрибковым препаратам

      ,

      J Antimicrob Chemother

      ,

      2003

      , vol.

      51

       (стр. 

      45

      52

      )8,  ,  .

      Противогрибковая активность пневмокандина L-743,872 in vitro в отношении различных клинически значимых плесневых грибов

      41

       (стр. 

      1835

      6

      )9,  ,  ,  ,  ,  .

      Формирование биопленки новым грибковым патогеном Trichosporon asahii : развитие, структура и устойчивость к противогрибковым препаратам

      50

       (стр. 

      3269

      76

      )10.

      Сравнение активности in vitro нового триазола SCH56592 и эхинокандинов MK-0991 (L-743,872) и LY303366 против условно-патогенных мицелиальных и диморфных грибов и дрожжей

      36

       (стр. 

      2950

      6

      )11,  ,  ,  .

      Оптимальные условия испытаний для определения МИК и минимальных фунгицидных концентраций новых и известных противогрибковых средств для борьбы с необычными плесневыми грибками: совместное исследование NCCLS

      ,

      J Clin Microbiol

      ,

      2002

      , vol.

      40

       (стр. 

      3776

      81

      )12.

      Противогрибковая активность in vitro анидулафунгина и микафунгина, лицензированных агентов и исследуемого триазола позаконазола, определенная методами NCCLS для 12 052 грибковых изолятов: обзор литературы

      20

       (стр. 

      121

      36

      )13,  ,  ,  ,  .

      Тестирование чувствительности in vitro Geotrichum capitatum : сравнение Е-теста, дисковой диффузии и колориметрических методов с эталонным методом NCCLS M27-A2 микроразведений в бульоне

      Antimicrob Agents Chemother

      47

       (стр. 

      3985

      8

      )14,  ,  ,  ,  ,  .

      Активность in vitro трех лицензированных противогрибковых агентов в отношении испанских клинических изолятов Aspergillus spp.

      47

       (стр. 

      3085

      8

      )15,  ,  .

      Активность вориконазола, итраконазола и амфотерицина В in-vitro в отношении мицелиальных грибов

      42

       (стр. 

      741

      5

      )16,  ,  ,  ,  ,  .

      Активность новых и традиционных противогрибковых агентов in vitro в отношении клинических изолятов Scedosporium

      ,

      Противомикробные агенты Chemother

      ,

      2002

      , vol.

      46

       (стр. 

      62

      8

      )17,  ,  ,  .

      Инфекции Aspergillus ustus среди реципиентов трансплантатов

      ,

      Emerg Infect Dis

      ,

      2006

      , vol.

      12

       (стр. 

      403

      8

      )18,  ,  ,  .

      Активность in vitro двух производных эхинокандина, LY303366 и MK-0991 (L-743,792), в отношении клинических изолятов Aspergillus, Fusarium, Rhizopus и других мицелиальных грибов .

      30

       (стр. 

      251

      5

      )19,  ,  ,  .

      Противогрибковая активность позаконазола, равуконазола и вориконазола по сравнению с активностью итраконазола и амфотерицина В в отношении 239 клинических изолятов Aspergillus spp. и другие мицелиальные грибы: отчет SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 2000

      ,

      Antimicrob Agents Chemother

      ,

      2002

      , vol.

      46

       (стр. 

      1032

      7

      )20,  ,  , и др.

      Модели чувствительности и молекулярная идентификация Trichosporon видов

      ,

      Противомикробные агенты Chemother

      ,

      2005

      , vol.

      49

       (стр. 

      4026

      34

      )21.

      Прогрессирующий кожный гиалогифомикоз, вызванный Paecilomyces lilacinus: быстрый ответ на лечение каспофунгином и итраконазолом

      ,

      Clin Infect Dis

      ,

      2002

      , vol.

      34

       (стр. 

      1415

      7

      )22,  ,  .

      Чувствительность in vitro 15 штаммов зигомицетов к девяти противогрибковым препаратам, определенная методом микроразведений NCCLS M38-A

      48

       (стр. 

      246

      50

      )23,  ,  , и др.

      Грибковый эндофтальмит, вызванный Aspergillus ustus , у пациента после операции по удалению катаракты

      ,

      Med Mycol

      ,

      2006

      , vol.

      44

       (стр. 

      665

      9

      )24,  ,  ,  .

      Чувствительность Pseudallescheria boydii и Scedosporium apiospermum к новым противогрибковым агентам

      45

       (стр. 

      101

      4

      )25,  ,  ,  .

      Развитие вторичной устойчивости к флуконазолу у Cryptococcus neoformans , выделенного от больного СПИДом

      ,

      Rev Inst Med Trop Sao Paulo

      ,

      1997

      , vol.

      39

       (стр.

      359

      61

      )26,  ,  , и др.

      Вклад мутаций цитохрома Р450 14альфа-деметилазы (Erg11p, Cyp51p) в устойчивость к азолам у Candida albicans

      ,

      Микробиология

      ,

      1999

      , vol.

      145

       

      Pt 10

      (стр.

      2701

      13

      )27

      NCCLS

      .

      Эталонный метод тестирования дрожжей на чувствительность к противогрибковым разбавлениям в бульоне: утвержденный стандарт

      ,

      NCCLS, документ M27-A2

      ,

      2002

      Wayne, PA

      NCCLS

      28

      NCCLS 9.

      Эталонный метод определения противогрибковой чувствительности конидиальных мицелиальных грибов в разбавлении бульона: утвержденный стандарт

      ,

      NCCLS M38-A

      ,

      2002

      Wayne, PA

      NCCLS

      0 90 90 0 29 NCCLS

      29

      Эталонный метод тестирования чувствительности дрожжей к противогрибковой дисковой диффузии: утвержденное руководство

      ,

      NCCLS, документ M44-A

      ,

      2004

      Wayne, PA

      NCCLS

      30, .

      Сравнение метода разведения в бульоне EUCAST-AFST с эталонным методом разведения в бульоне CLSI (M38-A) для определения чувствительности позаконазола и вориконазола к Aspergillus spp

      ,

      Clin Microbiol Infect

      ,

      2006 9000

      12

       (стр. 

      901

      4

      )31,  ,  , и др.

      Международное и многоцентровое сравнение методов микроразведения бульона EUCAST и CLSI M27-A2 для тестирования чувствительности Candida spp. к флуконазолу, итраконазолу, позаконазолу и вориконазолу

      ,

      J Clin Microbiol

      ,

      2005

      , том.

      43

       (стр. 

      3884

      9

      )32,  .

      Тестирование на чувствительность к противогрибковым препаратам достигло совершеннолетия?

      ,

      Clin Infect Dis

      ,

      2002

      , vol.

      35

       (стр. 

      982

      9

      )33,  ,  , и др.

      Корреляция между противогрибковой активностью in vitro и in vivo при экспериментальном флуконазол-резистентном орофарингеальном и пищеводном кандидозе

      38

       (стр. 

      2369

      73

      )34,  ,  ,  .

      Тестирование чувствительности к Aspergillus у пациентов с раком и инвазивным аспергиллезом: трудности в установлении корреляции между данными о чувствительности in vitro и исходом начальной терапии амфотерицином В

      25

       (стр. 

      1174

      80

      )35,  ,  ,  ,  ,  .

      Морфологические эффекты липопептидов в отношении Aspergillus fumigatus коррелируют с активностью в отношении (1,3)-бета-d-глюкансинтазы

      ,

      Противомикробные агенты Chemother

      ,

      1994

      , vol.

      38

       (стр. 

      1480

      9

      )36,  ,  ,  ,  ,  .

      Трехмерные модели дикого типа и мутантных форм 14-альфа-стеролдеметилазы цитохрома P450 из Aspergillus fumigatus и Candida albicans дают представление о связывании позаконазола

      ,

      Antimicrob Agents Chemother

      ,

      22

      48

       (стр. 

      568

      74

      )37,  ,  ,  ,  ,  .

      Непосредственное сравнение активности доступных в настоящее время противогрибковых средств с 3378 испанскими клиническими изолятами дрожжевых и мицелиальных грибов

      50

       (стр. 

      917

      21

      )38,  .

      Вориконазол против чувствительных и устойчивых к флуконазолу Изоляты Candida : эффективность in vitro по сравнению с эффективностью итраконазола и кетоконазола

      42

       (стр. 

      253

      6

      )39,  ,  , и др.

      Активность вориконазола, позаконазола и флуконазола in vitro в отношении 4169 клинических изолятов Candida spp. и Cryptococcus neoformans , собранные в 2001 и 2002 годах в рамках глобальной противогрибковой программы надзора ARTEMIS

      ,

      Diagn Microbiol Infect Dis

      ,

      2004

      , vol.

      48

       (стр. 

      201

      5

      )40,  ,  , и др.

      Перекрестная устойчивость между флуконазолом и равуконазолом и использование флуконазола в качестве суррогатного маркера для прогнозирования чувствительности и устойчивости к равуконазолу среди 12 796 клинических изолятов Candida spp.

      42

       (стр. 

      3137

      41

      )41,  ,  , и др.

      Использование флуконазола в качестве суррогатного маркера для прогнозирования чувствительности и резистентности к вориконазолу среди 13 338 клинических изолятов Candida spp. проверено методами микроразведения бульона, рекомендованными Институтом клинических и лабораторных стандартов

      ,

      J Clin Microbiol

      ,

      2007

      , vol.

      45

       (стр. 

      70

      5

      )42,  .

      Перекрестная устойчивость к азоловым противогрибковым препаратам: механизмы устойчивости, эпидемиология и клиническое значение

      ,

      J Invasive Fun Infect

      , vol.

      1

       (стр. 

      74

      92

      )43,  ,  , и др.

      Приводит ли длительная профилактика итраконазолом к ​​резистентности к азолам in vitro в слизистых оболочках Candida albicans , изолятах от лиц с прогрессирующей инфекцией вируса иммунодефицита человека?. Исследовательская группа по микозам Национального института аллергии и инфекционных заболеваний

      ,

      Противомикробные агенты Chemother

      ,

      2000

      , vol.

      44

       (стр. 

      1585

      7

      )44,  ,  ,  ,  ,  .

      Высокая распространенность устойчивости к противогрибковым препаратам у Candida spp. от больных СПИДом

      ,

      J Antimicrob Chemother

      ,

      1994

      , vol.

      34

       (стр. 

      659

      68

      )45,  ,  ,  ,  .

      Фенотипическая и генотипическая оценка резистентности к флуконазолу во влагалище. Штаммы Candida , выделенные от ВИЧ-инфицированных женщин из Бразилии

      43

       (стр. 

      647

      50

      )46,  .

      Устойчивость видов Candida к противогрибковым препаратам: молекулярные механизмы и клинические последствия

      2

       (стр. 

      73

      85

      )47,  .

      Двенадцать лет флуконазола в клинической практике: глобальные тенденции в распределении видов и чувствительности к флуконазолу изолятов кровотока Candida

      ,

      Clin Microbiol Infect

      ,

      2004

      , vol.

      10

       

      Приложение 1

      (стр.

      11

      23

      )48,  ,  , и др.

      Результаты глобального противогрибкового эпиднадзорного исследования ARTEMIS DISK: 6,5-летний анализ чувствительности Candida и других видов дрожжей к флуконазолу и вориконазолу с помощью стандартизированного дисково-диффузионного тестирования

      43

       (стр. 

      5848

      59

      )49,  ,  .

      Интерпретационные пограничные значения для флуконазола и Candida : план будущего тестирования чувствительности к противогрибковым препаратам

      19

       (стр. 

      435

      47

      )50,  ,  , и др.

      Частота инфекций кровотока, вызванных видами Candida , и чувствительность изолятов in vitro, собранных с 1998 по 2000 год в рамках программы активного эпиднадзора за населением

      42

       (стр. 

      1519

      27

      )51,  .

      Эпидемиология инвазивного кандидоза: постоянная проблема общественного здравоохранения

      20

       (стр. 

      133

      63

      )52,  ,  ,  ,  ,  .

      Эпидемиология гематогенного кандидоза, вызванного различными Candida видами

      ,

      Clin Infect Dis

      ,

      1997

      , vol.

      24

       (стр. 

      1122

      8

      )53,  ,  .

      Чувствительность к флуконазолу видов Candida и распределение видов, выделенных из культур крови, за 5-летний период

      38

       (стр. 

      1422

      4

      )54,  ,  .

      Кандидемия до и во время эры флуконазола: распространенность, типы видов и подход к лечению в больнице третичного уровня

      ,

      Scand J Infect Dis

      ,

      2001

      , vol.

      33

       (стр. 

      137

      9

      )55,  ,  , и др.

      Влияние потребления флуконазола на долгосрочные тенденции в экологии кандидоза

      58

       (стр. 

      474

      7

      )56,  ,  , и др.

      Предшествующая антимикробная терапия и риск внутрибольничной фунгемии Candida glabrata и Candida krusei : исследование случай-контроль

      49

       (стр. 

      4555

      60

      )57,  ,  ,  ,  ,  .

      Candida glabrata фунгемия: опыт работы в центре третичной медицинской помощи

      41

       (стр. 

      975

      81

      )58,  ,  ,  .

      Множественные механизмы оттока вовлечены в устойчивость Candida albicans к флуконазолу

      Противомикробные агенты Chemother

      1996

      , vol.

      40

       (стр. 

      2835

      41

      )59,  ,  ,  .

      Клонирование генов Candida albicans , придающих устойчивость к азольным противогрибковым агентам: характеристика CDR2, нового гена ABC-переносчика нескольких лекарств

      ,

      Микробиология

      ,

      1997

      , vol.

      143

       

      Pt 2

      (стр. 

      405

      16

      )60,  ,  ,  ,  ,  .

      Механизмы резистентности к азольным противогрибковым препаратам у Candida albicans , выделенных от больных СПИДом, включают специфические переносчики многих лекарств

      ,

      Противомикробные агенты Chemother

      ,

      1995

      , vol.

      39

       (стр. 

      2378

      86

      )61.

      Повышенные уровни мРНК ERG16, CDR и MDR1 коррелируют с повышением устойчивости к азолам в изолятах Candida albicans от пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека

      41

       (стр. 

      1482

      7

      )62,  . .

      Текущее понимание механизмов действия и механизмов резистентности к обычным и новым противогрибковым средствам для лечения инфекций Candida

      ,

      Candida и кандидоза

      ,

      2002

      Washington, DC

      2

      349

      83

      )63,  ,  ,  ,  ,  .

      Молекулярный анализ cyp51 из штаммов, устойчивых к флуконазолу Candida albicans

      ,

      FEMS Microbiol Lett

      ,

      1997

      , vol.

      151

       (стр. 

      263

      8

      )64,  ,  , и др.

      Механизм устойчивости к флуконазолу у Candida krusei

      ,

      Противомикробные агенты Chemother

      ,

      1998

      , vol.

      42

       (стр. 

      2645

      9

      )65,  ,  ,  .

      Аминокислотные замены в ланостерол-14альфа-деметилазе цитохрома Р-450 (CYP51A1) из азол-резистентных Candida albicans клинических изолятов способствуют устойчивости к азольным противогрибковым средствам

      42

       (стр. 

      241

      53

      )66,  ,  , и др.

      Различные модели генной экспрессии, связанные с развитием устойчивости к флуконазолу в серийных изолятах Candida albicans от инфицированных вирусом иммунодефицита человека пациентов с ротоглоточным кандидозом

      42

       (стр. 

      2932

      7

      )67,  ,  , и др.

      Резистентность к флуконазолу и перекрестная резистентность к амфотерицину В у Candida albicans от больных СПИДом, вызванная дефектной стерол-дельта-5,6-десатурацией

      ,

      FEBS Lett

      ,

      1997

      , vol.

      400

       (стр. 

      80

      2

      )68,  ,  , и др.

      Повышенная экспрессия нового гена транспортера ABC Aspergillus fumigatus , atrF, в присутствии итраконазола в устойчивом к итраконазолу клиническом изоляте

      36

       (стр. 

      199

      206

      )69,  ,  , и др.

      Мутации в Aspergillus fumigatus , приводящие к снижению чувствительности к позаконазолу, по-видимому, ограничены одной аминокислотой в 14-альфа-деметилазе цитохрома P450

      47

       (стр. 

      577

      81

      )70,  ,  ,  ,  .

      Замены на метионин 220 в 14альфа-стеролдеметилазе (Cyp51A) Aspergillus fumigatus ответственны за устойчивость in vitro к азольным противогрибковым препаратам

      ,

      Antimicrob Agents Chemother

      ,

      2004

      , vol.

      48

       (стр. 

      2747

      50

      )71,  ,  , и др.

      Новый механизм устойчивости Aspergillus fumigatus , обеспечивающий перекрестную устойчивость in vitro к азольным противогрибковым препаратам, включает комбинацию изменений cyp51A

      51

       (стр. 

      1897

      904

      )72,  ,  ,  .

      Исследование кандидемии, проведенное Европейской конфедерацией медицинской микологии (ECMM) в Италии: чувствительность in vitro 375 изолятов Candida albicans и производство биопленки

      56

       (стр. 

      777

      9

      )73,  ,  ,  ,  ,  .

      Географическая изменчивость чувствительности инвазивных изолятов Candida glabrata к семи системно активным противогрибковым агентам: глобальная оценка программы ARTEMIS Antifungal Surveillance Program, проведенная в 2001 и 2002 гг.

      42

       (стр. 

      3142

      6

      )74,  ,  .

      Определение штаммов и противогрибковая чувствительность эпидемиологически родственных и неродственных изолятов Candida lusitaniae

      ,

      Diagn Microbiol Infect Dis

      ,

      1994

      , vol.

      20

       (стр. 

      127

      33

      )75,  ,  , и др.

      Trichosporon begelii , новый патоген, устойчивый к амфотерицину B

      ,

      J Clin Microbiol

      ,

      1990

      , vol.

      28

       (стр. 

      1616

      22

      )76,  ,  ,  ,  .

      Обнаружение устойчивых к амфотерицину В изолятов Candida в системе на основе бульона

      39

       (стр. 

      906

      9

      )77,  ,  ,  .

      Сравнение Etest и Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам метода макроразведений в бульоне для тестирования чувствительности к противогрибковым препаратам: повышенная способность обнаруживать устойчивые к амфотерицину B изоляты Candida

      ,

      Antimicrob Agents Chemother

      ,

      1995

      , vol.

      39

       (стр. 

      2520

      2

      )78,  ,  , и др.

      Активность in vitro позаконазола, флуконазола, итраконазола, вориконазола и амфотерицина В в отношении большого набора клинически важных плесеней и дрожжей

      50

       (стр. 

      2009

      15

      )79,  ,  .

      Международный надзор за Candida spp. и Aspergillus spp.: отчет SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003)

      ,

      J Clin Microbiol

      ,

      2006

      , vol.

      44

       (стр. 

      1782

      7

      )80,  ,  ,  ,  .

      Aspergillus lentulus sp. nov., новый родственный вид A. fumigatus

      ,

      Eukaryot Cell

      ,

      2005

      , vol.

      4

       (стр. 

      625

      32

      )81,  ,  .

      Заболеваемость устойчивыми к полиену дрожжами, выделенными из клинических образцов

      18

       (стр. 

      158

      63

      )82,  ,  .

      Окислительное повреждение и уничтожение Candida albicans

      ,

      J Infect Dis

      ,

      1986

      , vol.

      154

       (стр. 

      76

      83

      )83,  ,  , и др.

      Сравнение каспофунгина и амфотерицина В при инвазивном кандидозе

      347

       (стр. 

      2020

      9

      )84,  ,  ,  .

      Развитие кандидемии на фоне терапии каспофунгином: история болезни

      ,

      Инфекция

      ,

      2006

      , том.

      34

       (стр. 

      345

      8

      )85,  ,  , и др.

      Межлабораторное сравнение результатов определения чувствительности каспофунгина к Candida и Aspergillus видов

      ,

      J Clin Microbiol

      ,

      2004

      , vol.

      42

       (стр. 

      3475

      82

      )86,  ,  .

      Оценка устойчивости к эхинокандиновому противогрибковому препарату каспофунгину у Candida albicans путем профилирования мутаций в FKS1

      ,

      Противомикробные агенты Chemother

      ,

      2006

      , vol.

      50

       (стр. 

      2058

      63

      )87,  ,  ,  .

      Влияние аналога эхинокандина каспофунгина на синтез глюкана клеточной стенки Cryptococcus neoformans

      ,

      J Infect Dis

      ,

      2000

      , vol.

      182

       (стр. 

      1791

      5

      )88,  ,  .

      Парадоксальный эффект каспофунгина: снижение активности в отношении Candida albicans при высоких концентрациях препарата

      48

       (стр. 

      3407

      11

      )89,  ,  ,  .

      Ускользание Candida от ингибирования каспофунгином при концентрациях выше MIC (парадоксальный эффект), достигаемое за счет повышения содержания хитина в клеточной стенке; доказательства ингибирования синтеза бета-1,6-глюкана каспофунгином

      ,

      Противомикробные агенты Chemother

      ,

      2006

      , vol.

      50

       (стр. 

      3160

      1

      )90,  ,  ,  .

      Оценка парадоксального эффекта каспофунгина в терапии кандидоза

      50

       (стр. 

      1293

      7

      )91,  ,  .

      Появление изолята Candida krusei со сниженной чувствительностью к каспофунгину во время терапии

      50

       (стр. 

      2522

      4

      )92,  ,  ,  ,  ,  .

      Резистентность к каспофунгину у Candida albicans: сопоставление клинического результата с лабораторным тестированием чувствительности трех изогенных изолятов, серийно полученных от пациента с прогрессирующим кандидозным эзофагитом

      48

       (стр. 

      1382

      3

      )93,  ,  ,  ,  ,  .

      Прогрессирующая потеря активности эхинокандина после длительного применения для лечения Candida albicans эзофагита

      ,

      J Antimicrob Chemother

      ,

      2006

      , vol.

      57

       (стр. 

      705

      8

      )94,  ,  ,  .

      Мультиэхинокандин- и мультиазол-резистентные Candida parapsilosis Изоляты, серийно полученные во время терапии эндокардита протезированного клапана

      49

       (стр. 

      767

      9

      )95,  ,  , и др.

      Тенденции в отношении чувствительности к противогрибковым препаратам изолятов Cryptococcus neoformans в США: с 1992 по 1994 и с 1996 по 1998 годы

      45

       (стр. 

      3065

      9

      )96,  .

      Монотерапия флуцитозином при криптококкозе

      ,

      Clin Infect Dis

      ,

      1998

      , vol.

      27

       (стр. 

      260

      4

      )97,  ,  , и др.

      Вориконазол по сравнению с амфотерицином В для первичной терапии инвазивного аспергиллеза

      347

       (стр. 

      408

      15

      )98,  ,  , и др.

      Лечение криптококкового менингита, связанного с синдромом приобретенного иммунодефицита. Группа по изучению микозов Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и Группа клинических испытаний по СПИДу

      ,

      N Engl J Med

      ,

      1997

      , vol.

      337

       (стр.

      15

      21

      )99,  .

      Синдром восстановления иммунитета, связанный с оппортунистическими микозами: факторы риска, патофизиологическая основа и подход к лечению

      7

       (стр. 

      395

      401

      )100,  .

      Инфекция у реципиента трансплантата: обзор

      ,

      Infect Dis Clin North Am

      ,

      1995

      , vol.

      9

       (стр. 

      811

      22

      )101,  ,  , и др.

      Долгосрочное наблюдение за пациентами с инвазивным грибковым заболеванием, которым проводилась дополнительная терапия рекомбинантным колониестимулирующим фактором макрофагов человека

      ,

      Кровь

      ,

      1993

      , том.

      82

       (стр. 

      1422

      7

      )102,  ,  , и др.

      Рекомбинантный интерферон-гамма 1b в качестве дополнительной терапии острого криптококкового менингита, связанного со СПИДом

      189

       (стр. 

      2185

      91

      )103,  ,  , и др.

      Время до начала терапии флуконазолом влияет на смертность у пациентов с кандидемией: многоцентровое исследование

      ,

      Clin Infect Dis

      ,

      2006

      , том.

      43

       (стр. 

      25

      31

      )104,  ,  .

      Отсрочка эмпирического лечения кандидозной инфекции кровотока до получения положительных результатов посева крови: потенциальный фактор риска госпитальной летальности

      49

       (стр.

      3640

      5

      )105,  ,  ,  ,  .

      Инвазивный аспергиллез после трансплантации гемопоэтических клеток: исходы и прогностические факторы, связанные со смертностью

      44

       (стр. 

      531

      40

      )106,  ,  , и др.

      Однополые спаривания и происхождение острова Ванкувер Cryptococcus gattii Вспышка

      ,

      Природа

      ,

      2005

      , vol.

      437

       (стр.

      1360

      4

      )107,  ,  ,  ,  .

      Инфекции Cryptococcus neoformans в Ванкуверской больнице и Центре медицинских наук (1997–2002 гг.): эпидемиология, микробиология и гистопатология

      ,

      J Med Microbiol

      ,

      2004

      , vol.

      53

       (стр. 

      935

      40

      )108,  ,  , и др.

      Международное открытое несравнительное клиническое исследование микафунгина отдельно и в комбинации для лечения вновь диагностированной и рефрактерной кандидемии

      24

       (стр. 

      654

      61

      )109.

      Фармакокинетика и фармакодинамика противогрибковых препаратов

      ,

      Infect Dis Clin North Am

      ,

      2006

      , vol.

      20

       (стр. 

      679

      97

      )110,  .

      Лекарственные взаимодействия во время терапии тремя основными группами противомикробных препаратов

      7

       (стр. 

      639

      51

      )111,  ,  , и др.

      Эффективность и безопасность вориконазола при лечении острого инвазивного аспергиллеза

      34

       (стр. 

      563

      71

      )112,  ,  , и др.

      Мониторинг терапевтического препарата вориконазола

      ,

      Противомикробные агенты Chemother

      ,

      2006

      , vol.

      50

       (стр. 

      1570

      2

      )113,  ,  , и др.

      Мониторинг уровней вориконазола в плазме может быть необходим, чтобы избежать субтерапевтических уровней у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток

      109

       (стр. 

      1532

      5

      )114,  ,  , и др.

      Лечение инвазивного аспергиллеза позаконазолом у пациентов с рефрактерностью или непереносимостью традиционной терапии: внешне контролируемое исследование

      ,

      Clin Infect Dis

      ,

      2007

      , vol.

      44

       (стр. 

      2

      12

      )115,  ,  , и др.

      Сравнение фармакокинетики флуконазола в сыворотке, водянистой влаге, стекловидном теле и спинномозговой жидкости после однократного приема и в равновесном состоянии

      14

       (стр. 

      459

      71

      )116,  ,  ,  ,  .

      Терапия итраконазолом при криптококковом менингите и криптококкозе

      ,

      Arch Intern Med

      ,

      1989

      , vol.

      149

       (стр. 

      2301

      8

      )117,  ,  .

      Концентрации вориконазола в спинномозговой жидкости и ткани головного мозга морских свинок и пациентов с ослабленным иммунитетом

      37

       (стр. 

      728

      32

      )118,  ,  , и др.

      Улучшение лечения инвазивного аспергиллеза легких у пациентов с нейтропенией с использованием ранней компьютерной томографии грудной клетки и хирургического вмешательства

      15

       (стр. 

      139

      47

      )119,  ,  ,  ,  .

      Противогрибковая чувствительность биопленок Candida : уникальная эффективность липидных составов амфотерицина В и эхинокандинов

      ,

      Противомикробные агенты Chemother

      ,

      2002

      , vol.

      46

       (стр.

      1773

      80

      )120,  ,  , и др.

      Эпидемиология и предикторы смертности в случаях инфекции кровотока, вызванной Candida : результаты эпиднадзора за населением, Барселона, Испания, с 2002 по 2003 год

      43

       (стр. 

      1829

      35

      )121,  ,  , и др.